新生兒高膽紅素血癥診斷和治療的專(zhuān)家共識(shí)2014

新生兒高膽紅素血癥診斷和治療的專(zhuān)家共識(shí)（2014版）亞菲亞婦產(chǎn)醫(yī)院兒科2021/10/101主要內(nèi)容新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)概念

一高膽紅素血癥的監(jiān)測(cè)方法二高膽紅素血癥的干預(yù)三新生兒重度高膽紅素血癥的預(yù)防四2021/10/102黃疸是由于血清中膽紅素升高致使皮膚、黏膜和鞏膜發(fā)黃的表現(xiàn)。成人血清總膽紅素含量<1mg/dl，當(dāng)>2mg/dl時(shí)，臨床上出現(xiàn)黃疸。2021/10/103新生兒血中膽紅素>5～7mg/dl可出現(xiàn)肉眼可見(jiàn)的黃疸；50%～60%的足月兒和80%的早產(chǎn)兒出現(xiàn)生理性黃疸；部分高未結(jié)合膽紅素血癥可引起膽紅素腦病。2021/10/104正常膽紅素代謝特點(diǎn)膽紅素的來(lái)源；膽紅素在血循環(huán)中的運(yùn)輸；肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄；膽紅素的腸肝循環(huán)。膽紅素正常代謝示意圖白蛋白白蛋白2021/10/105膽紅素的來(lái)源（成人vs新生兒）成人每日生成膽紅素3.8mg/kg新生兒每日生成膽紅素8.8mg/kg原因胎兒血氧分壓↓→紅細(xì)胞數(shù)量↑;出生后血氧分壓↑→過(guò)多紅細(xì)胞破壞紅細(xì)胞壽命↓血紅蛋白分解速度↑旁路膽紅素生成↑膽綠素還原酶膽紅素

衰老紅細(xì)胞血紅蛋白（80%）

骨髓中紅細(xì)胞前體肝臟和其他組織中的含血紅素蛋白血紅素血紅素加氧酶膽綠素網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞肝、脾、骨髓2021/10/106聯(lián)結(jié)的膽紅素（UCB-白蛋白）不溶于水，不能透過(guò)細(xì)胞膜及血腦屏障，不能從腎小球?yàn)V過(guò)新生兒聯(lián)結(jié)的膽紅素量少原因早產(chǎn)兒胎齡越小→白蛋白含量越低→聯(lián)結(jié)膽紅素的量越少剛出生新生兒常有酸中毒，可減少膽紅素與白蛋白聯(lián)結(jié)膽紅素的運(yùn)輸（成人vs新生兒）膽紅素-白蛋白復(fù)合物（UCB-白蛋白）或稱(chēng)聯(lián)結(jié)膽紅素血循環(huán)中+白蛋白游離膽紅素或稱(chēng)

未結(jié)合膽紅素（UCB）肝血竇2021/10/107新生兒肝細(xì)胞處理膽紅素能力差原因出生時(shí)肝細(xì)胞內(nèi)Y蛋白含量極微UDPGT含量↓,活性↓出生時(shí)肝細(xì)胞將CB排泄到腸道的能力暫時(shí)↓，早產(chǎn)兒更明顯膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄（成人vs新生兒）CB水溶性、不能透過(guò)半透膜，可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膽紅素-白蛋白復(fù)合物（UCB）Disse間隙-白蛋白肝血竇肝細(xì)胞攝取膽紅素-載體蛋白Y/Z肝細(xì)胞+Y、Z蛋白光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)UDPGT膽汁腸道膽紅素葡萄糖醛酸酯結(jié)合膽紅素（CB）2021/10/108腸道內(nèi)CB被還原成尿膽原80%～90%糞便排出10%～20%結(jié)腸吸收→腸肝循環(huán)→腎臟排泄新生兒腸肝循環(huán)特點(diǎn)出生時(shí)腸腔內(nèi)具有β-葡萄糖醛酸苷酶，將CB轉(zhuǎn)變成UCB腸道內(nèi)缺乏細(xì)菌→UCB產(chǎn)生和吸收↑如胎糞排泄延遲，膽紅素吸收↑膽紅素的腸肝循環(huán)（成人vs新生兒）門(mén)靜脈腸肝循環(huán)CB肝細(xì)菌還原膽汁腎尿膽原糞便排出腸道2021/10/109膽紅素生成過(guò)多;聯(lián)結(jié)的膽紅素量少;肝細(xì)胞處理膽紅素能力差;新生兒腸肝循環(huán)特點(diǎn)導(dǎo)致未結(jié)合膽紅素的產(chǎn)生和吸收增加;※

饑餓、缺氧、脫水、酸中毒、頭顱血腫或顱內(nèi)出血時(shí)，更易出現(xiàn)黃疸或使原有黃疸加重;

新生兒膽紅素代謝特點(diǎn)2021/10/1010新生兒黃疸分類(lèi)（快）2021/10/1011一、新生兒高膽紅素血癥的相關(guān)概念中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)新生兒學(xué)組在2001年曾經(jīng)起草制定“新生兒黃疸干預(yù)推薦方案”，2009年又在此基礎(chǔ)上進(jìn)行修訂，提出了“新生兒黃疽診療原則的專(zhuān)家共識(shí)”。針對(duì)近年來(lái)新生兒在產(chǎn)科住院時(shí)間的普遍縮短及常規(guī)膽紅素隨訪監(jiān)測(cè)普及不夠，新生兒膽紅素腦病及核黃疸仍時(shí)有發(fā)生等情況，有必要對(duì)2009年“專(zhuān)家共識(shí)”進(jìn)行補(bǔ)充和修訂。此次修訂，既參考美國(guó)兒科學(xué)會(huì)(AAP)2004年發(fā)表的“胎齡≥35周新生兒高膽紅素血癥處理指南”，又更適合我國(guó)實(shí)際情況。

2021/10/10121．新生兒高膽紅素血癥新生兒出生后的膽紅素水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，因此在診斷高膽紅素血癥時(shí)需考慮其胎齡．日齡和是否存在高危因素。對(duì)于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國(guó)Bhutani等所制作的新生兒小時(shí)膽紅素列線圖或AAP推薦的光療參考曲線作為診斷或干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)參考（圖1）。當(dāng)膽紅素水平超過(guò)95百分位時(shí)定義為高膽紅素血癥，應(yīng)予以干預(yù)。根據(jù)不同的膽紅素水平升高程度，胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥還可以分為：重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過(guò)342μmol/L(20mg/dl)；極重度高膽紅素血癥：TSB峰值超過(guò)427μmol/L(25mg/dl)；危險(xiǎn)性高膽紅素血癥：TSB峰值超過(guò)510μmol/L(30mg/dl)。

2021/10/1013新生兒小時(shí)膽紅素列線圖2021/10/10142.急性膽紅素腦病急性膽紅素腦病是基于臨床的診斷，主要見(jiàn)于TSB>342μmol/L(20mg/dl)和（或）上升速度>8.5μmol/L(0.5mg/dl)、>35周的新生兒。膽紅素神經(jīng)毒性所致的急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，早期表現(xiàn)為肌張力減低、嗜睡、尖聲哭、吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高，角弓反張，激惹，發(fā)熱，驚厥，嚴(yán)重者可致死亡。低出生體重兒發(fā)生膽紅素腦病時(shí)通常缺乏典型癥狀，而表現(xiàn)為呼吸暫停、循環(huán)呼吸功能急劇惡化等，不易診斷。通常足月兒發(fā)生膽紅素腦病的TSB峰值在427μmol/L(25mg/dl)以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發(fā)生，低出生體重兒甚至在171-239μmol/L(10-14mg/dl)即可發(fā)生。2021/10/1015發(fā)生膽紅素腦病的高危因素除了高膽紅素血癥以外還包括合并同族免疫性溶血、葡萄糖一6一磷酸脫氫酶(G6PD)缺乏、窒息、敗血癥、代謝性酸中毒和低白蛋白血癥等。膽紅素腦病的診斷主要依據(jù)患兒高膽紅素血癥及典型的神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)；頭顱磁共振成像(MRI)和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位可以輔助診斷，頭顱MRI表現(xiàn)為急性期基底神經(jīng)節(jié)蒼白球T1WI高信號(hào)，數(shù)周后可轉(zhuǎn)變?yōu)門(mén)2WI高信號(hào)；腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)可見(jiàn)各波潛伏期延長(zhǎng)，甚至聽(tīng)力喪失；BAEP早期改變常呈可逆性。

2021/10/1016臨床分期多于生后4～7天出現(xiàn)癥狀2021/10/10173．核黃疸指出生數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的慢性、永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和牙釉質(zhì)發(fā)育異常。2021/10/1018二、高膽紅素血癥的監(jiān)測(cè)方法AddYourTitleAddYourTitle1．TSB的測(cè)定：目前在新生兒黃疸的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及處理中均按照TSB作為計(jì)算值。TSB是診斷高膽紅素血癥的金標(biāo)準(zhǔn)。

2．經(jīng)皮膽紅素水平(TcB)的測(cè)定：系無(wú)創(chuàng)性檢查，可動(dòng)態(tài)觀察膽紅素水平的變化，以減少有創(chuàng)穿刺的次數(shù)。理論上，TcB與TSB值應(yīng)該一致，但是受新生兒接受光療及皮膚色素等影響時(shí)，其結(jié)果不一定與TSB水平完全一致。另外值得注意的是在膽紅素水平較高時(shí)測(cè)得的TcB值可能低于實(shí)際TSB水平，因此在TcB值超過(guò)小時(shí)膽紅素列線圖的第75百分位時(shí)建議測(cè)定TSB。在臨床使用中應(yīng)定期對(duì)儀器進(jìn)行質(zhì)控。2021/10/10193．呼出氣一氧化碳(ETCOc)含量的測(cè)定：血紅素在形成膽紅素的過(guò)程中會(huì)釋放出CO。測(cè)定呼出氣中CO的含量可以反映膽紅素生成的速度，因此在溶血癥患兒中可用以預(yù)測(cè)發(fā)生重度高膽紅素血癥的可能。若沒(méi)有條件測(cè)定ETCOc，檢測(cè)血液中碳氧血紅蛋白(COHb)水平也可作為膽紅素生成情況的參考。2021/10/1020三、高膽紅素血癥的干預(yù)

目的是降低血清膽紅素水平，預(yù)防重度高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生。光療是最常用的有效又安全的方法。換血療法可以換出血液中的膽紅素、抗體及致敏紅細(xì)胞，一般用于光療失敗、溶血癥或已出現(xiàn)早期膽紅腦病臨床表現(xiàn)者。另外還有一些藥物可以起到輔助治療作用。鑒于血清游離膽紅素在膽紅素的神經(jīng)毒性中起決定作用，且國(guó)內(nèi)尚無(wú)條件普及血清游離膽紅素的定量檢測(cè)，因此當(dāng)新生兒存在游離膽紅素增高的因素，如低血清白蛋白、應(yīng)用與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)白蛋白結(jié)合位點(diǎn)的藥物、感染時(shí)，建議適當(dāng)放寬干預(yù)指征。TSB與白蛋白(Alb)比值(B/A)可作為高膽紅素血癥干預(yù)決策的參考。2021/10/1021（一）光療

1．光療指征：光療標(biāo)準(zhǔn)很難用單一的數(shù)值來(lái)界定，不同胎齡、不同日齡的新生兒都應(yīng)該有不同的光療指征，另外還需考慮是否存在膽紅素腦病的高危因素。出生胎齡35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦的光療參考標(biāo)準(zhǔn)（圖2），或?qū)SB超過(guò)Bhutani曲線（圖1）95百分位數(shù)作為光療干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)。在尚未具備密切監(jiān)測(cè)膽紅素水平的醫(yī)療機(jī)構(gòu)可適當(dāng)放寬光療標(biāo)準(zhǔn)。出生體重<2500g的早產(chǎn)兒光療標(biāo)準(zhǔn)亦應(yīng)放寬，可以參考表1[9]。在極低出生體重兒或皮膚擠壓后存在淤斑、血腫的新生兒，可以給予預(yù)防性光療，但對(duì)于<1000g早產(chǎn)兒，應(yīng)注意過(guò)度光療的潛在危害。在結(jié)合膽紅素增高的患兒，光療可以引起“青銅癥”，但無(wú)嚴(yán)重不良后果。

2021/10/10222021/10/10232021/10/10242021/10/10252．光療設(shè)備與方法：光源可選擇藍(lán)光(波長(zhǎng)425-475nm)、綠光（波長(zhǎng)510-530nm）或白光（波長(zhǎng)550-600nm)。光療設(shè)備可采用光療箱、熒光燈、LED燈和光纖毯。光療方法有單面光療和雙面光療。光療的效果與暴露的面積、光照的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間有關(guān)。光照強(qiáng)度以光照對(duì)象表面所受到的輻照度計(jì)算，標(biāo)準(zhǔn)光療光照強(qiáng)度為8-10μW/(cm2·nm)，強(qiáng)光療為30μW/(cm2·nm)。膽紅素水平接近換血標(biāo)準(zhǔn)時(shí)建議采用持續(xù)強(qiáng)光療。2021/10/10263．光療中應(yīng)注意的問(wèn)題：光療時(shí)采用的光波波長(zhǎng)最易對(duì)視網(wǎng)膜黃斑造成傷害，且長(zhǎng)時(shí)間光療可能增加男嬰外生殖器鱗癌的風(fēng)險(xiǎn)，因此光療時(shí)應(yīng)用遮光眼罩遮住雙眼，對(duì)于男嬰，用尿布遮蓋會(huì)陰部，盡量暴露其他部位的皮膚。光療過(guò)程中不顯性失水增加，應(yīng)注意補(bǔ)充液體，保證足夠的尿量排出。監(jiān)測(cè)患兒體溫，避免體溫過(guò)高。光療時(shí)可出現(xiàn)腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)，依據(jù)其程度決定是否暫停光療。輕者暫停光療后可自行緩解。光療過(guò)程中密切監(jiān)測(cè)膽紅素水平的變化，一般6-12h監(jiān)測(cè)一次。對(duì)于溶血癥或TSB接近換血水平的患兒需在光療開(kāi)始后4-6h內(nèi)監(jiān)測(cè)。當(dāng)光療結(jié)束后12-18h應(yīng)監(jiān)測(cè)TSB水平，以防反跳。

2021/10/10274．停止光療指征：對(duì)于>35周新生兒，一般當(dāng)TSB<222-239μmol/L(13-14mg/dl)可停光療。具體方法可參照：(1)應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)光療時(shí)，當(dāng)TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時(shí)，停止光療；(2)應(yīng)用強(qiáng)光療時(shí)，當(dāng)TSB降至低于換血閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時(shí)，改標(biāo)準(zhǔn)光療，然后在TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時(shí)，停止光療；(3)應(yīng)用強(qiáng)光療時(shí)，當(dāng)TSB降至低于光療閾值膽紅素50μmol/L(3mg/dl)以下時(shí)，停止光療。2021/10/1028（二）換血療法

1．換血指征：(l)出生胎齡≥35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦的換血參考標(biāo)準(zhǔn)（圖4），出生體重<2500g的早產(chǎn)兒換血標(biāo)準(zhǔn)可參考表1。在準(zhǔn)備換血的同時(shí)先給予患兒強(qiáng)光療4-6h，若TSB水平未下降甚至持續(xù)上升，或?qū)τ诿庖咝匀苎純涸诠獐熀骉SB下降幅度未達(dá)到34-50μmol/L(2-3mg/dl)立即給予換血。(2)嚴(yán)重溶血，出生時(shí)臍血膽紅素>76μmol/L(4.5mg/dl)，血紅蛋白<110g/L，伴有水腫、肝脾大和心力衰竭。(3)已有急性膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)者無(wú)論膽紅素水平是否達(dá)到換血標(biāo)準(zhǔn)，或TSB在準(zhǔn)備換血期間已明顯下降，都應(yīng)換血。在上述標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，還可以B/A作為換血決策的參考，如胎齡≥38周新生兒B/A值達(dá)8.0，胎齡≥38周伴溶血或胎齡35-37周新生兒B/A值達(dá)7.2，胎齡35-38周伴溶血新生兒B/A值達(dá)6.8。2021/10/1029有報(bào)道:HDN均伴有程度不一的高未結(jié)合膽紅素血癥和貧血;膽紅素腦病為HDN最嚴(yán)重的并發(fā)癥;新生兒溶血病(HemolyticdiseaseofnewbornHDN）,系指母、子血型不合引起的同族免疫性溶血;已發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)26個(gè)血型系統(tǒng)中，以ABO血型不合最常見(jiàn)，Rh血型不合較少見(jiàn);2021/10/1030

胎兒從父親遺傳而來(lái)的紅細(xì)胞抗原恰為母親所缺少,胎兒紅細(xì)胞通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入母體血循環(huán)中刺激母體產(chǎn)生相應(yīng)的血型抗體（IgG）。此抗體又可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒血循環(huán)中導(dǎo)致胎兒、新生兒體內(nèi)特異性抗原抗體反應(yīng)，使紅細(xì)胞致敏單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)內(nèi)破壞而溶血。2021/10/1031ABO溶血病的病因和發(fā)病機(jī)制ABO血型的遺傳有A基因者稱(chēng)A型，有B基因者稱(chēng)B型，同時(shí)有A、B二個(gè)基因者稱(chēng)AB型，有H基因而無(wú)A、B基因?yàn)镺型假如母“O”型，父“A”型（純合子或雜合子）母基因型OOAOA父基因型AA子基因型子血型AOOO母基因型OO父基因型AOAO或或2021/10/1032ABO血型抗體正常情況下，紅細(xì)胞上缺乏A或B抗原時(shí)，血漿中存在相應(yīng)的抗體即抗A抗體或抗B抗體為天然抗體，以IgM為主，實(shí)質(zhì)是由于機(jī)體與廣泛存在的類(lèi)ABO物質(zhì)接觸產(chǎn)生。如果由于輸血、懷孕或類(lèi)ABO物質(zhì)的刺激使抗體濃度增加，這種免疫抗A或抗B抗體多半為IgG，特別是O型母親。2021/10/1033ABO血型與抗體2021/10/1034ABO溶血病可發(fā)生在懷孕第一胎自然界存在A或B血型物質(zhì)如某些植物、寄生蟲(chóng)、傷寒疫苗、破傷風(fēng)及白喉類(lèi)毒素等。

O型母親在第一次妊娠前，已接受過(guò)A或B血型物質(zhì)的刺激，血中抗A或抗B(IgG)效價(jià)較高。懷孕第一胎時(shí)抗體即可進(jìn)入胎兒血循環(huán)引起溶血。ABO血型不合中約1/5發(fā)病血漿及組織中存在的A和B血型物質(zhì)，部分中和來(lái)自母體的抗體。胎兒紅細(xì)胞A或B抗原位點(diǎn)少，抗原性弱，反應(yīng)能力差。2021/10/1035Rh溶血病紅細(xì)胞缺乏D抗原稱(chēng)為Rh陰性，具有D抗原稱(chēng)為Rh陽(yáng)性，中國(guó)人絕大多數(shù)為Rh陽(yáng)性。母親Rh陰性(無(wú)D抗原)，若胎兒Rh陽(yáng)性可發(fā)生Rh溶血病。母親Rh陽(yáng)性(有D抗原)，但缺乏Rh系統(tǒng)其他抗原如E等，若胎兒有該抗原也可發(fā)生Rh溶血病。RhD溶血病最常見(jiàn)其抗原性強(qiáng)弱依次為D＞E＞C＞c＞e。RhD溶血病最常見(jiàn)，其次為RhE，Rhe溶血病罕見(jiàn)。2021/10/1036Rh溶血病一般不發(fā)生在第一胎由于自然界無(wú)Rh血型物質(zhì)

初發(fā)免疫反應(yīng)次發(fā)免疫反應(yīng)第一胎不溶血第二胎溶血胎盤(pán)2021/10/1037Rh溶血病發(fā)生在第一胎的情況Rh陰性母親既往輸過(guò)Rh陽(yáng)性血。Rh陰性母親既往有流產(chǎn)或人工流產(chǎn)史。極少數(shù)可能是由于Rh陰性孕婦的母親為Rh陽(yáng)性，其母懷孕時(shí)已使孕婦致敏，故第一胎發(fā)?。ㄍ庾婺笇W(xué)說(shuō)）。RhD血型不合者約1/20發(fā)病母親對(duì)胎兒紅細(xì)胞Rh抗原的敏感性不同。2021/10/1038實(shí)驗(yàn)室檢查

2021/10/10392．換血方法：(1)血源的選擇：Rh溶血病換血選擇Rh血型同母親，ABO血型同患兒，緊急情況下也可選擇0型血。ABO溶血病如母親0型血，子為A型或B型，首選0型紅細(xì)胞和AB型血漿的混合血。緊急情況下也可選擇0型血或同型血。建議紅細(xì)胞與血漿比例為2-3:1。(2)換血量：為新生兒血容量的2倍（150-160ml/kg）。(3)換血途徑：可選用臍靜脈或其他較粗的外周靜脈，也可選用臍動(dòng)脈或外周動(dòng)脈、外周靜脈同步換血。2021/10/10403．換血中應(yīng)注意的問(wèn)題：(1)換血過(guò)程中應(yīng)注意監(jiān)測(cè)生命體征（體溫、心率、血壓和氧飽和度），并做好記錄。注意嚴(yán)格無(wú)菌操作。(2)注意監(jiān)測(cè)血?dú)?、血糖、電解質(zhì)、血鈣、血常規(guī)。(3)換血時(shí)需等容量勻速地抽出和輸入血液。一般控制全程在90-120min內(nèi)。(4)換血后可發(fā)生TSB反彈，應(yīng)繼續(xù)光療，并每4小時(shí)監(jiān)測(cè)TSB。如果