量效關系藥物效應動力學

量效關系藥物效應動力學第一頁，共51頁。

藥物作用與方式

藥物作用雙重性

藥物作用機制4

量效關系藥物效應動力學第二頁，共51頁。一、藥物基本作用藥物作用是指藥物與機體細胞間的初始作用，是分子反應機制。（drugaction）是指繼發(fā)于藥物作用之后所引起機體器官原有功能的變化。（drugeffect）興奮抑制藥物效應第三頁，共51頁。一、藥物基本作用與方式第四頁，共51頁。藥物作用藥物作用方式

局部作用與吸收作用藥物吸收入血以前，在用藥局部產生的作用稱為局部作用。藥物從給藥部位吸收入血后，分布到機體各組織器官而產生的作用稱為吸收作用或全身作用。藥物作用的選擇性機體不同組織器官對藥物的敏感性是不一樣的，大多數(shù)藥物在治療劑量時只對某組織器官有明顯作用，而對其他組織器官無作用或無明顯作用，這種特性稱為藥物作用的選擇性。第五頁，共51頁。二、藥物作用雙重性指不符合用藥目的或給病人帶來痛苦與危害的反應。（adversereaction）指藥物作用的結果符合用藥目的，有利于防病、治病的作用。（therapeuticaction）治療作用不良反應第六頁，共51頁。用藥目的在于消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病稱為對因治療，或稱治本。如抗生素對病原體的抑制和\或殺滅作用。（etiologicaltreatment）對因治療用藥目的在于改善癥狀，減輕病人痛苦稱為對癥治療，或稱治標。如高熱時，應用解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林解除發(fā)熱給病人帶來的痛苦。（symptomatictreatment）對癥治療二、藥物作用雙重性第七頁，共51頁。指在劑量過大或蓄積過多時發(fā)生的危害性反應。（toxinreaction）毒性反應指機體受藥物刺激后發(fā)生的異常免疫反應，亦稱為過敏反應(hypersensitivereaction)。（allergicreaction）變態(tài)反應是藥物在治療劑量時出現(xiàn)的與用藥目的無關的作用，也稱為副作用。（sidereaction）副反應二、藥物作用雙重性第八頁，共51頁。二、藥物作用雙重性松馳平滑肌擴瞳

阿托品(atropine)緩解胃腸絞痛便秘視力模糊檢查眼底治療作用副作用第九頁，共51頁。指停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應。后遺效應長短不一。（residualeffect）后遺效應指藥物治療作用所引起的不良后果，又稱治療矛盾。（secondaryreaction）繼發(fā)反應指少數(shù)病人因遺傳缺陷，對某些藥物產生的特殊反應，反應性質也可能與常人不同，但與藥物固有的藥理作用基本一致，反應的嚴重程度與劑量成正比。（idiosyncrasy）特異質反應二、藥物作用雙重性第十頁，共51頁。藥物作用結果因此，對有停藥反應的藥物，如長期應用不可突然停藥，應逐漸減量，以避免發(fā)生嚴重的停藥反應。

指患者長期服用某種藥物，一旦突然停藥后發(fā)生病情惡化。包括反跳現(xiàn)象和停藥癥狀。（withdrawalreaction）停藥反應指突然停藥后使原有病癥加重。（reboundphenomenon）反跳現(xiàn)象巴比妥類、糖皮質激素等除了反跳現(xiàn)象以外，還可出現(xiàn)原有疾病所沒有的癥狀。（withdrawalsymptoms）停藥癥狀第十一頁，共51頁。藥物作用結果又稱藥物誘發(fā)性疾病，是醫(yī)源性疾?。╥atrogenicdisease）的最主要組成部分，指以藥物作為致病因子，引起人體功能或組織結構損害，并具有相應臨床經過的疾病。一般不包括藥物過量導致的急性中毒。事實上，藥源性疾病就是藥物不良反應的一定條件下產生的后果。藥源性疾病按病因學分為三型：甲型藥源性疾病、乙型藥源性疾病、丙型藥源性疾病。（drug-induceddisease）藥源性疾病第十二頁，共51頁。藥物作用結果本型疾病主要是由藥物本身或由其代謝產物引起，是藥物固有藥理作用的增強和延伸。其特點是具有劑量依賴性和可預見性。這類疾病發(fā)生率高，死亡率低?？梢酝ㄟ^調整劑量來預防。甲型藥源性疾病本型疾病是與藥物固有藥理作用無關的異常反應，主要與藥物變態(tài)反應或病人高敏體質有關。其特點是與藥物劑量無關，難于預測。其發(fā)生率低，死亡率高。乙型藥源性疾病

本型疾病是指藥物引起的癌癥、畸胎、染色體突變等。丙型藥源性疾病第十三頁，共51頁。20世紀50年代，默利爾公司上市美國使用三苯乙醇（triparanol）降脂，引起皮膚干燥、脫皮、脫發(fā)、乳房增大、陽痿和白內障（發(fā)生率1%）1000余例；20世紀60年代初期，德國、加拿大、日本、英國、澳大利亞等17個國家發(fā)生了震驚世界的“反應停事件”。12000名孕婦因用沙立度胺（thalidomide，反應停）治療妊娠嘔吐導致“海豹肢畸形”；20世紀60年代末70年代初，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴病和腸炎，使7865人發(fā)生了亞急性脊髓視神經?。⊿MON），嚴重者失明；20世紀70年代，美國使用己烯雌酚治療先兆流產，導致所生下的女兒在少女期發(fā)生陰道腺癌300余例知識鏈接——震驚世界的藥害事件第十四頁，共51頁。1．自愿呈報系統(tǒng)這是一種自愿而有組織的報告系統(tǒng)，是由國家或地區(qū)設立的專門的藥物不良反應監(jiān)測中心，通過監(jiān)測報告把大量分散的不良反應病例收集起來，再經加工、整理、因果關系評定后儲存，并將不良反應信息及時反饋給監(jiān)測報告單位以保障用藥安全。目前，世界衛(wèi)生組織國際藥物監(jiān)測合作中心的成員國大多采用這種方法2．集中監(jiān)測系統(tǒng)集中監(jiān)測系統(tǒng)是指在一定時間、一定范圍內根據(jù)研究目的分為病源性監(jiān)測和藥源性監(jiān)測。病源性監(jiān)測是以病人為線索，了解病人用藥及不良反應情況。藥源性監(jiān)測是以藥物為線索，對某一種或某幾種藥物的不良反應進行監(jiān)測。我國集中監(jiān)測系統(tǒng)采用重點醫(yī)院監(jiān)測和重點藥物監(jiān)測相結合的監(jiān)測系統(tǒng)。知識鏈接——藥物不良反應監(jiān)測方法第十五頁，共51頁。三、量效關系藥物作用“量”的概念包括兩個方面：一是作用強度的大小，二是作用時間的長短。

要使藥物作用的量恰好符合治病的需要，就必須熟悉藥物作用量的規(guī)律。藥源性疾病第十六頁，共51頁。隨藥物劑量增加，效應強度相應增大，直至出現(xiàn)最大效應的劑量，又稱最大治療量。極量引起機體產生中毒反應的最小劑量。最小中毒量三、量效關系是指能引起藥理效應的最小用藥劑量。最小有效量（minimaleffectivedose）（maximaldose）（minimaltoxicdose）第十七頁，共51頁。或稱治療量（therapeuticdose）比最小有效劑量大，比極量小，并對機體產生明顯效應而不引起毒性反應的劑量。有效量三、量效關系是指藥物的最小有效量和極量之間的距離，它表示藥物的安全性，其距離愈大愈安全。安全范圍（marginofsafety）（effectivedose）極量雖然比治療量大，但比最小中毒量要小。因此極量對于大多數(shù)人并不引起毒性反應，但由于個體差異或對藥物的敏感性不同，個別病人也有引起毒性反應的可能。第十八頁，共51頁。三、量效關系作用強度最小有效量最大治療量最小中毒量致死量常用量無效量劑量安全范圍

治療量中毒量極量最小致死量第十九頁，共51頁。是反映藥物安全性的另一個參數(shù)，指治療濃度的范圍，即介于最小有效濃度和最小中毒濃度之間的血藥濃度。是根據(jù)藥物的藥效及毒性的量效曲線提出的量化安全指標。治療窗的大小即治療濃度的范圍，該范圍的高低限比值超過5則表明其安全性較高。知識鏈接——治療窗（therapeuticwindow）第二十頁，共51頁。三、量效關系以藥物劑量(或對數(shù)劑量)為橫坐標，以藥物效應(實際數(shù)值或百分率)為縱坐標作圖。量效曲線（dose-effectcurve）從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性，藥物的藥理效應隨著劑量或濃度的變化而變化，二者之間規(guī)律性變化叫量效關系。量效關系（dose-effectrelationship）第二十一頁，共51頁。三、量效關系指能引起等效反應（一般采用50%效應量）的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強度越大。藥物的最大效應和效價強度并不平行。效價強度（potency）亦稱為效能（efficacy）。它反映藥物本身的內在活性。當效應增強到最大程度之后，即使劑量再增加，藥效也不再增強。最大效應（maximaleffect）第二十二頁，共51頁。三、量效關系第二十三頁，共51頁。各種利尿藥的效價強度和最大效應比較環(huán)戊噻嗪氫氯噻嗪呋噻米氯噻嗪第二十四頁，共51頁。LogC最小有效濃度（minimaleffectiveconcentration）

效能(efficacy)最大效應(maximaleffect,Emax)

半最大效應濃度(concentrationfor50%ofmaximaleffect,EC50)斜率較陡：藥效較劇烈較平坦：藥效較溫和E曲線分析(analysisofthecurve)：幾個特定位點第二十五頁，共51頁。三、量效關系效價強度反映藥物與受體的親和力。藥物的最大效應和效價強度并不平行。因此，比較同效應的兩種或兩種以上藥物時，應從效能和效價強度兩項指標綜合考慮。效價強度效能反映藥物本身的內在活性。當效應增強到最大程度之后，即使劑量再增加，藥效也不再增強。效能第二十六頁，共51頁。

某藥A其藥品說明書上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說明書中表明在同類藥物中效價最高，它們分別表明的意義是什麼？對臨床選藥有何指導意義？課堂討論——理解效能和效價的臨床意義第二十七頁，共51頁。

A藥在同類藥中能夠達到的效應最大，B藥達到一定效應時在同類藥中所用劑量最小。在臨床上如果需要達到最大藥效就選擇A藥，如果達到一定效應即可，而希望用藥劑量較小就選擇B藥。課堂討論第二十八頁，共51頁。反應數(shù)%死亡數(shù)%對數(shù)劑量對數(shù)劑量半數(shù)有效量（medianeffectivedose,ED50)半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50)三、量效關系第二十九頁，共51頁。三、量效關系ED50isthedoseofadrugatwhich50%ofthepopulationoccurpositivereaction.ThelowertheED50,themorepotentthedrug.引起50%的實驗動物出現(xiàn)陽性反應的藥物劑量。半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）第三十頁，共51頁。三、量效關系

LD50isthedoseofadrugtocause50%oftheexperimentalanimalstodie.

ThelowertheLD50,themoretoxicthedrug.引起50%實驗動物死亡的藥物劑量。半數(shù)致死量（medianlethaldose,LD50

）

LD50istheindextomeasurethetoxicityofdrug,butitisnotaexactlyone,thetherapeuticindexshouldbeconsidered.第三十一頁，共51頁。三、量效關系

TherapeuticindexistheratioofLD50toED50.藥物的半數(shù)致死量與半數(shù)有效量的比值。治療指數(shù)（therapeuticindex,TI）TI＝LD50ED50﹥3第三十二頁，共51頁。四、藥物作用機制1理化性質的改變2參與或干擾細胞代謝過程3改變體內活性物質的釋放4

影響酶的活性5影響細胞膜離子通道6影響免疫功能7藥物與受體作用一、藥物作用的非受體途徑第三十三頁，共51頁。四、藥物作用機制是存在于細胞膜上、細胞漿或細胞核中的大分子物質，能識別并特異性與神經遞質、激素、自身活性物質及藥物發(fā)生結合，產生特定的生物效應。受體二、藥物作用的受體途徑第三十四頁，共51頁。四、藥物作用機制與受體特異性結合的物質稱為配體。受體均有其相應的內源性配體，藥物為外源性配體。配體第三十五頁，共51頁。四、藥物作用機制敏感性

受體分子只占細胞的極微小部分，而D-R復合物能夠激活一系列生物放大系統(tǒng)，應用微量的藥物即能引起高度生理活性。特異性

藥物能準確識別并與其相應的受體結合，產生特定的生理效應。飽和性

受體數(shù)目有限，配體與受體結合表現(xiàn)出最大效應和競爭性抑制現(xiàn)象，具有飽和性。可逆性

配體與受體的結合是可逆的，配體可從配體-受體結合物中解離出來，也可被其他特異性配體置換。變異性

同一受體可分布在不同組織器官，且興奮時產生不同的效應。受體的特性第三十六頁，共51頁。類型效應特點受體舉例G蛋白偶聯(lián)受體通過改變細胞內第二信使的濃度，賦予反應系統(tǒng)敏感性、靈活性及多樣化α、β、多巴胺、阿片受體等含離子通道受體受體變構引起離子通道開放或關閉改變離子跨膜轉運導致膜電位的變化，傳遞信息GABA、甘氨酸受體、5-HT受體等酶活性受體發(fā)動胞內蛋白磷酸化反應，調節(jié)細胞內信號轉導和基因轉錄胰島素、神經營養(yǎng)因子細胞內受體調節(jié)核內信號轉導和基因轉錄過程，但細胞效應很慢，需若干小時糖皮質激素、性激素知識鏈接——受體類型及主要特點第三十七頁，共51頁。四、藥物作用機制

藥物與受體結合后，產生相互作用而啟動一連串生理、生化反應，引起藥理效應，必須具備兩個條件：一是藥物與受體相結合的能力，即親和力（affinity）；二是藥物與受體結合后激活受體，產生效應的能力，即內在活性（intrinsicactivity）。第三十八頁，共51頁。四、藥物作用機制藥物與受體的親合力和內在活性的大小是影響藥物效應強弱的兩個重要因素。當藥物與受體親合力相等時，藥物的最大效應取決于它們內在活性的強弱；當藥物的內在活性相等時，藥物的效價強度取決于它們和受體親合力的大小第三十九頁，共51頁。四、藥物作用機制第四十頁，共51頁。親和力（pD2）不同，內在活性相等四、藥物作用機制第四十一頁，共51頁。指既與受體有較強的親和力，又有較強內在活性的藥物。四、藥物作用機制激動劑（agonist）藥物的分類第四十二頁，共51頁。四、藥物作用機制指雖與受體有較

強的親和力，但無內在活性的藥物。拮抗劑（antagonist）第四十三頁，共51頁。非競爭性拮抗劑[C]不與激動劑[A]競爭受體，但它與受體結合后，可使激動劑[A]親和力和內在活性降低，即不僅使激動劑[A]的量-效曲線右移（b）競爭性拮抗劑[B]與激動劑[A]競爭與受體的結合，降低親和力，而不降低內在活性，可使激動劑[A]的量效曲線右移（a），但最大效應不變第四十四頁，共51頁。四、藥物作用機制指與受體有一定親和力，但內在活性較弱的藥物。單獨應用時，其與受體結合后只能產生較弱的效應，即使?jié)舛仍黾樱膊荒苓_到完全激動藥那樣的最大效應。相反，當與激動藥合用時，卻因占據(jù)受體而能拮抗激動藥的部分效應。部分激動藥如噴他佐辛可引起較弱