第三章治療藥物監(jiān)測與給藥方

第三章治療藥物監(jiān)測與給藥方案提要治療藥物監(jiān)測是以藥代動力學(xué)原理為指導(dǎo)，分析測定藥物在血液中或其他體液中的濃度，用以評價(jià)或確定給藥方案，使給藥方案個(gè)體化。治療藥物監(jiān)測具有臨床指征，合理應(yīng)用這一技術(shù)及正確解釋血藥濃度值，有助于制定及調(diào)整臨床用藥方案，提高藥物治療水平，達(dá)到臨床安全、有效、合理用藥。第一頁，共三十三頁。第一節(jié)治療藥物監(jiān)測一、概述治療藥物監(jiān)測，是近三十年來形成的臨床醫(yī)學(xué)分支，是臨床藥理研究的重要內(nèi)容。其目的是在藥代動力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用靈敏迅速的分析技術(shù)，測定血液中或其他體液中藥物濃度，研究藥物濃度與療效及毒性間的關(guān)系，進(jìn)而設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案。近年來國外又將其稱為臨床藥代動力學(xué)監(jiān)測。第二頁，共三十三頁。不同的患者對劑量的需求是不同的。這一差異源于多種因素：1.個(gè)體差異，如年齡、性別、體重、藥物代謝類型以及其他遺傳因素；2.藥物劑型、給藥途徑及生物利用度；3.疾病狀況，影響藥物處置的重要臟器，針對每個(gè)病人的具體情況制定出給藥方案（個(gè)體化給藥方案），才能使藥物的治療實(shí)現(xiàn)安全有效。第三頁，共三十三頁。三、TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或在所有的情況下都需要進(jìn)行TDM，血藥濃度只是藥效時(shí)間的間接指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。當(dāng)血藥濃度不能預(yù)測藥理作用的強(qiáng)度時(shí)，測定血藥濃度編毫無意義。第四頁，共三十三頁。（一）TDM的臨床指征在下述情況下貨使用下列藥物時(shí)，通常需要進(jìn)行TDM。1.藥物的有效血藥濃度范圍狹窄。2.有些藥物同一劑量可能出現(xiàn)較大的個(gè)體間血藥濃度差異，并可引起患者間有較大的藥代動力學(xué)差異，如三環(huán)類抗抑郁藥。3.具有非線性藥代動力學(xué)特性，尤其是非線性發(fā)生在有效濃度范圍內(nèi)或小于最低有效血藥濃度時(shí)，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等。第五頁，共三十三頁。二、血藥濃度與藥理效應(yīng)劑量血藥濃度藥理作用（1）個(gè)體間的差異（1）個(gè)體內(nèi)的差異（2）藥物制劑的差異（生（2）疾病狀況物利用度、劑型等）及給（3）合并用藥（藥物藥途徑相互作用）（3）疾病狀況（4）合并用藥（藥物相互作用）（5）病人的依從性

圖3-1影響血藥濃度與藥理作用的因素第六頁，共三十三頁。三、TDM的臨床指征在臨床上，并不是所有的藥物或所有的情況下都需要進(jìn)行TDM，血藥濃度只是藥效的簡介指標(biāo)。當(dāng)藥物本身具有客觀而簡便的效應(yīng)指標(biāo)時(shí)，就不必進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測。一個(gè)良好的臨床指標(biāo)總是優(yōu)于血藥濃度監(jiān)測。當(dāng)血藥濃度不能監(jiān)測藥理作用的強(qiáng)度時(shí)，測定血藥濃度毫無意義。第七頁，共三十三頁。（一）TDM的臨床指征在下述情況下或使用下列藥物時(shí)，通常需要進(jìn)行TDM1.藥物的有效血藥濃度范圍狹窄。2.有些藥物同一劑量可能出現(xiàn)較大的個(gè)體間血藥濃度差異，并可引起患者間有較大的藥代動力學(xué)差異，如三環(huán)類抗抑郁藥。3.具有非線性藥代動力學(xué)特性，尤其是非線性發(fā)生在有效血藥濃度范圍內(nèi)或小于最低有效血藥濃度時(shí)，如苯妥英鈉、茶堿、水楊酸等。第八頁，共三十三頁。4.肝腎功能不全或衰竭的患者使用主要經(jīng)肝代謝消除（利多卡因、茶堿等）或腎排泄（氨基糖苷類抗生素等）的藥物時(shí)，以及胃腸道功能不良的患者口服某些藥物時(shí)。5.發(fā)現(xiàn)長期用藥的患者的依從性；或者某些藥物長期使用后產(chǎn)生耐藥性；誘導(dǎo)（或抑制）肝藥酶的活性而引起藥效降低（或升高），以及原因不明的藥效變化。6.懷疑患者藥物中毒，尤其在藥物的中毒癥狀與劑量不足的癥狀類似，而臨床又不能明確辨別。如普魯卡因胺治療心律失常時(shí)，過量也會引起心律失常，苯妥英鈉中毒引起的抽搐與癲癇發(fā)作不易區(qū)別。7.合并用藥產(chǎn)生相互作用而可能影響療效時(shí)。第九頁，共三十三頁。

表3-1目前臨床常需進(jìn)行TDM的藥物作用類別藥物強(qiáng)心苷類洋地黃毒苷，地高辛抗心律失常藥普魯卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸鈉，乙琥胺，卡馬西平三環(huán)類抗抑郁癥藥阿米替林，去甲替林，丙米嗪，去甲丙米嗪抗狂躁藥鋰鹽抗哮喘藥茶堿氨基糖苷類慶大霉素，妥布霉素，卡那霉素其他抗生素氯霉素、萬古霉素抗腫瘤藥甲氨蝶呤免疫抑制劑環(huán)孢素抗風(fēng)濕藥水楊酸第十頁，共三十三頁。（二）決定是否進(jìn)行TDM的原則1.病人是否使用了適合其病癥的最佳藥物？例如，當(dāng)其他抗生素更為有效時(shí)，卻使用氨基糖苷類并輔以TDM并不合理。。2.藥效是否不易于判斷？若有明確的藥效指標(biāo)就不需要TDM。3.血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？當(dāng)用氨基糖苷類治療下泌尿道感染時(shí)，血藥濃度與藥效并不相關(guān)，而尿藥濃度與藥效相關(guān)。第十一頁，共三十三頁。4.藥動學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其他干擾因素而不可預(yù)測？例如，截癱病人使用由腎消除的藥物時(shí)，其腎清除率并不代表腎功能，因?yàn)橛糜谇蟮媚I清除率的血清肌酐值差異較大。5.療程的長短是否能使病人在治療期間受益于TDM？例如，臨床常見產(chǎn)后病人使用氨基糖苷類并測血藥濃度，其實(shí)，此類病人通常在72h內(nèi)停用該藥，并不能受益于TDM。6.血藥濃度測定的結(jié)果是否會顯著改變臨床決策并提供更多信息？如果上述問題都得到了肯定的回答，則TDM將是否合理和有意義的。第十二頁，共三十三頁。四、TDM的實(shí)施方法（一）TDM流程1.申請2.取樣3.測定4.數(shù)據(jù)處理5.結(jié)果的解釋（二）取樣的時(shí)間取樣時(shí)間是TDM工作中必須重視的問題。1.單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。2.多劑量給藥時(shí)，通常在血藥濃度道道穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度的符合程度。3.如果懷疑病人出現(xiàn)中毒反應(yīng)或者在急救時(shí)，可以根據(jù)需要隨時(shí)采血。第十三頁，共三十三頁。（三）測定什么1.原形藥物濃度2.游離藥物的監(jiān)測3.活性代謝物4.對映體的監(jiān)測（四）血藥濃度測定方法1.光譜法2.色譜法3.免疫法第十四頁，共三十三頁。五、TDM結(jié)果的解釋（一）TDM結(jié)果解釋的內(nèi)容1.了解患者病情和詳細(xì)用藥情況。2.根據(jù)患者當(dāng)前血藥濃度提供的信息。3.治療方案調(diào)整的內(nèi)容包括需要對患者進(jìn)行其他方面檢查的項(xiàng)目，如肝腎功能等。（二）掌握必要的資料1.年齡；2.體重、身高；3.合并用藥;4.劑量、服用時(shí)間、采血時(shí)間；5.病史、用藥史、診斷、肝腎功能、血漿蛋白含量等；6.病人的依從性；7其他疾病的影響。第十五頁，共三十三頁。第二節(jié)給藥方案設(shè)計(jì)及調(diào)整給藥方案設(shè)計(jì)是指選定最佳藥物之后，確定藥物的劑型、給藥途徑、劑量、給藥間隔及給藥時(shí)間、療效等。(一）負(fù)荷劑量和維持劑量（二）給藥方案1.半衰期短（t1/2＜6h)的藥物。2.半衰期中等（t1/2在6-24h之間）的藥物。3.半衰期長（t1/2＞24h）的藥物。第十六頁，共三十三頁。二、利用血藥濃度調(diào)整給藥方案（一）穩(wěn)態(tài)一點(diǎn)法（二）重復(fù)一點(diǎn)法（三）Bayesian反饋法第十七頁，共三十三頁。第五章新藥的臨床研究設(shè)計(jì)要求新藥的臨床研究包括新藥的I、II、III、IV期臨床試驗(yàn)和新藥生物等效性試驗(yàn)，是新藥研究過程中最重要的環(huán)節(jié)之一。新藥臨床試驗(yàn)的主要目的是確定新藥的安全有效性，為國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)新藥生產(chǎn)提供科學(xué)依據(jù)。新藥的臨床試驗(yàn)必須遵守藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范的合法性、科學(xué)性、可靠性。新藥的生物等效性試驗(yàn)包括生物利用度試第十八頁，共三十三頁。驗(yàn)和隨機(jī)雙盲對照的臨床試驗(yàn)。血漿藥物濃度-時(shí)間曲線下面積（AUC）、最高血藥濃度（峰濃度，Cmax)和最高血藥濃度時(shí)間（峰時(shí)間，tmax)三個(gè)動力學(xué)參數(shù)構(gòu)成了生物利用度、生物等效性評價(jià)最重要的指標(biāo)。本章將對新藥臨床研究的設(shè)計(jì)原則和質(zhì)量控制要求等方面加以敘述。第十九頁，共三十三頁。第一節(jié)新藥臨床研究的概念和實(shí)

施GCP的意義新藥臨床研究是新藥在人體進(jìn)行的安全性與療效的評價(jià)，是指在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行的新藥系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用新藥的作用及不良反應(yīng)等，目的是確定試驗(yàn)用新藥的療效與安全性。新藥臨床研究應(yīng)遵循藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范。GCP是臨床試驗(yàn)全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計(jì)、組織實(shí)施、監(jiān)察、稽查、記錄、分析總結(jié)和報(bào)告。制定GCP的目的在于保證臨床試驗(yàn)工程中的規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全，因此新藥臨床試驗(yàn)應(yīng)第二十頁，共三十三頁。遵循GCP的原則，這是新藥臨床試驗(yàn)過程規(guī)范的重要保證。GCP總則規(guī)定：凡進(jìn)行各期臨床試驗(yàn)、人體生物利用度或生物等效性試驗(yàn)，均須按GCP規(guī)范執(zhí)行；所有以人為對象的研究必須符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》，即公正、尊重人格、力求使受試者最大程度受益和盡可能避免傷害。因此，應(yīng)充分認(rèn)識到實(shí)施GCP的重要性和必要性。第二十一頁，共三十三頁。第二節(jié)新藥的臨床試驗(yàn)與設(shè)計(jì)一、臨床試驗(yàn)前準(zhǔn)備的要點(diǎn)二、保障受益者的權(quán)益三、試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)四、病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)五、臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制第二十二頁，共三十三頁。第三節(jié)新藥臨床試驗(yàn)分期一、I期臨床試驗(yàn)I期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價(jià)試驗(yàn)。換茬人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)：I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容為藥物耐受性試驗(yàn)與藥代動力學(xué)研究。第二十三頁，共三十三頁。二、II期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)室隨機(jī)雙盲對照臨床試驗(yàn)，對新藥有效性及安全性作出初步評價(jià)，推薦臨床給藥劑量，（一）II期臨床試驗(yàn)的主要目的（二）II期臨床試驗(yàn)前的準(zhǔn)備工作（三）臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)單位應(yīng)具備的條件（四）參加臨床試驗(yàn)單位應(yīng)具備的條件（五）質(zhì)量控制（六）II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)符合“四性”原則：即代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性和合理性。（七）II期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)第二十四頁，共三十三頁。三、III期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)是擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評價(jià)新藥的有效性和安全性。III期臨床試驗(yàn)是治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充分的依據(jù)。四、IV期臨床試驗(yàn)即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)察，是新藥上市后由申辦者自主進(jìn)行的應(yīng)用研究階段。第二十五頁，共三十三頁。上市后新藥不良反應(yīng)監(jiān)察有以下幾種1.一般性監(jiān)察2.重點(diǎn)監(jiān)察3.個(gè)例監(jiān)督研究4.群體流行病學(xué)調(diào)查研究第二十六頁，共三十三頁。第七章藥品審批、管理與評價(jià)第一節(jié)新藥的概念與分類一、新藥的概念《藥品管理法》關(guān)于藥品的定義是：“指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理功能并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的物質(zhì)”。第二十七頁，共三十三頁。二、藥品的注冊分類根據(jù)我國醫(yī)藥臨床實(shí)踐中中藥和化學(xué)藥品并存的特點(diǎn)，我國《藥品注冊管理辦法》分別按中藥天然藥物、化學(xué)藥品和生物制劑進(jìn)行注冊分類。其中，中藥、天然藥物和化學(xué)藥品分別依據(jù)其不同的藥物性質(zhì)、在國內(nèi)外上市銷售的情況及是否已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)作進(jìn)一步分類：（一）中藥、天然藥物的注冊分類（1）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑。（2）未在國內(nèi)上市銷售的來源于植物、動物、礦物等要用物質(zhì)制成的制劑。第二十八頁，共三十三頁。（3）中藥材的代用品（4）未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。（5）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。（6）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物制成的復(fù)方制劑。（7）未在國內(nèi)上市銷售的中藥、天然藥物制成的注射劑。（8）改變國內(nèi)已上升迅速藥品給藥途徑的制劑。（9）改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。（10）改變國內(nèi)已上市銷售藥品工藝的制劑。（11）已有國家標(biāo)準(zhǔn)的中成藥和天然藥物制劑。第二十九頁，共三十三頁。（二）化學(xué)藥品1.未在國內(nèi)外上市銷售的藥品（1）通過合成或半合成的方法制得的原料藥及其制劑。（2）天然物質(zhì)中提取或通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑。（3）用拆分或合成等方法制得的已知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及其制劑。（4）有已上市銷售的多組分藥物制備為較少組分的藥物。（5）新的復(fù)方制劑。2.改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。第三十頁，共三十三頁。3.已在國外上市銷售單尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑。