鹽酸決奈達(dá)隆片處方的優(yōu)選及其溶出度評(píng)估,藥學(xué)論文

鹽酸決奈達(dá)隆片處方的優(yōu)選及其溶出度評(píng)估,藥學(xué)論文決奈達(dá)隆是賽諾菲安萬特用了近20年時(shí)間研發(fā)成功的治療房顫的新藥，其化學(xué)構(gòu)造與治療房顫的標(biāo)準(zhǔn)藥物胺碘酮類似，作用機(jī)制一樣，均為鉀離子通道阻滯劑。決奈達(dá)隆不含碘，親脂性比胺碘酮弱，口服后磷脂不會(huì)沉積于肺部，所以心血管系統(tǒng)外不良反響要比胺碘酮少。決奈達(dá)隆對(duì)甲狀腺素受體幾乎沒有作用，未見明顯心臟毒性，亦沒有尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生，臨床耐受性良好，但其極難溶于水，生物利用度較低，因而解決其口服制劑的溶出度問題成為開發(fā)其新制劑的關(guān)鍵。本實(shí)驗(yàn)采用正交試驗(yàn)進(jìn)行鹽酸決奈達(dá)隆片處方的優(yōu)選，以期改善制劑溶出速率，提高其口服生物利用度。1儀器與材料Agilent1100高效液相色譜儀〔美國安捷倫科技有限公司〕，SartoriusBP211D電子天平〔德國賽多利斯公司〕，UV2401紫外分光光度計(jì)〔日本島津公司〕，THP4花籃式壓片機(jī)〔上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司〕，YD20智能片劑硬度〔天津大學(xué)無線電廠〕。乳糖〔常州市朗生生物工程有限公司，批號(hào)20180211〕，淀粉〔曲阜市天利藥用輔料有限公司，批號(hào)101226〕，泊洛沙姆188〔南京威爾化工有限公司，批號(hào)20181201〕，羥丙甲纖維素〔安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)100508〕，交聯(lián)聚維酮〔安徽山河藥用輔料股份有限公司，批號(hào)20181103〕，硬脂酸鎂〔湖南爾康制藥有限公司，批號(hào)20181101〕，薄膜包衣粉〔天津愛勒易醫(yī)藥材料有限公司，批號(hào)101101A1060〕。鹽酸決奈達(dá)隆〔自制，批號(hào)101201〕，鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品〔自制，批號(hào)101201-1，質(zhì)量分?jǐn)?shù)99.7%〕，鹽酸決奈達(dá)隆片〔商品名邁達(dá)龍，賽諾菲安萬特公司，規(guī)格0.4g/片，批號(hào)58〕。2方式方法與結(jié)果2.1鹽酸決奈達(dá)隆片的制備將鹽酸決奈達(dá)隆過100目篩，輔料過80目篩備用。按處方量稱取主藥、輔料，將主藥與稀釋劑混合均勻，加黏合劑制軟材，20目篩制粒，60℃枯燥至含水量約為2%～3%；整粒，參加硬脂酸鎂，與顆?；靹颍瑝浩?，即得。2.2溶出度的測定2.2.1主藥溶解性的考察稱取鹽酸決奈達(dá)隆原料細(xì)粉，分別以水、0.1mol/L鹽酸溶液、醋酸醋酸鈉緩沖液〔pH4.5〕、磷酸鹽緩沖液〔pH6.8〕、磷酸鹽緩沖液〔pH7.4〕為溶劑，置于〔252〕℃恒溫水浴，每隔5min強(qiáng)力振搖30s，考察30min，計(jì)算鹽酸決奈達(dá)隆在上述溶劑中的溶解度，結(jié)果見表2。結(jié)果表示清楚，鹽酸決奈達(dá)隆在醋酸醋酸鈉緩沖液〔pH4.5〕中的溶解度較大，故選擇醋酸醋酸鈉緩沖液〔pH4.5〕為處方挑選時(shí)的溶出介質(zhì)。2.2.2測定波長的選擇精致細(xì)密稱取鹽酸決奈隆對(duì)照品約16mg，用溶出介質(zhì)溶解，制備16g/mL對(duì)照品溶液。按處方比例稱取輔料適量〔約相當(dāng)于鹽酸決奈達(dá)隆16mg〕，用溶出介質(zhì)配制空白輔料溶液。將上述樣品分別在200～400nm波長進(jìn)行掃描，結(jié)果鹽酸決奈達(dá)隆在214、290nm波長處有最大吸收，空白輔料在290nm波長處無吸收，見圖1?？紤]到214nm為末端吸收，故選擇290nm作為檢測波長。2.2.3線性關(guān)系考察精致細(xì)密稱取鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品適量，用溶出介質(zhì)溶解，并稀釋配制成含鹽酸決奈達(dá)隆33.6g/mL對(duì)照品儲(chǔ)備液。精致細(xì)密量取一定量對(duì)照品儲(chǔ)備液，加溶出介質(zhì)稀釋成10.08、13.44、16.80、20.16、23.52g/mL對(duì)照品溶液。在290nm波長處測定吸光度〔A〕值。以A值對(duì)質(zhì)量濃度進(jìn)行線性回歸，得回歸方程A＝0.0297C＋0.005〔r＝0.9999〕。結(jié)果表示清楚鹽酸決奈達(dá)隆以醋酸醋酸鈉緩沖液〔pH4.5〕為溶劑，在10.08～23.52g/mL線性關(guān)系良好。2.2.4精致細(xì)密度試驗(yàn)取16.80g/mL鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品溶液，連續(xù)測定6次，計(jì)算得A值的RSD值為0.4%。2.2.5回收率試驗(yàn)分別按標(biāo)示量的50%、80%、100%精致細(xì)密稱取鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品各3份，各參加一樣處方量的輔料，置同一1000mL量瓶中，加醋酸醋酸鈉緩沖液〔pH4.5〕溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過。精致細(xì)密量取續(xù)濾液1mL，置25mL量瓶中，加溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。照紫外可見分光光度法在290nm波長測定A值，計(jì)算回收率，結(jié)果平均回收率為98.9%，RSD值為0.6%。2.2.6測定方式方法以醋酸醋酸鈉緩沖溶液〔pH4.5〕1000mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75r/min，照溶出度測定法〔(中國藥典〕2018年版二部附錄XC第二法〕依法操作，經(jīng)45min時(shí)，取溶液適量，濾過，取續(xù)濾液稀釋25倍，作為供試品溶液；另取鹽酸決奈達(dá)隆對(duì)照品適量，精致細(xì)密稱定，用溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成16g/mL對(duì)照品溶液。照紫外可見分光光度法在290nm波長處測定A值，計(jì)算溶出度。2.3因素水平考察參考賽諾菲安萬特公司鹽酸決奈達(dá)隆的講明書，根據(jù)初步試驗(yàn)結(jié)果，選用L9(34)正交試驗(yàn)表，以直接影響鹽酸決奈達(dá)隆片溶出行為的主要指標(biāo)填充劑乳糖淀粉比例〔A〕、黏合劑聚維酮K30的乙醇體積分?jǐn)?shù)〔B〕、增溶劑波洛沙姆188用量〔C〕、崩解劑交聯(lián)聚維酮用量〔D〕為因素，每個(gè)因素取3個(gè)水平。因素水平見表1。2.4正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)正交試驗(yàn)布置和結(jié)果見表2、3。由表3可知，各因素對(duì)溶出速率影響大小順序?yàn)镃＞B＞D＞A，方差分析結(jié)果表示清楚C因素影響差異顯著，A、B、D因素影響差異不顯著，因而最佳處方為C3B2D3A1。影響鹽酸決奈達(dá)隆片溶出度最主要的因素是泊洛沙姆188，用量為2%、3%無明顯差異，考慮到降低毒副作用，用量選為2%；其次為黏合劑種類，選用5%PVPK3040%乙醇溶液為黏合劑；再次為崩解劑用量，交聯(lián)聚維酮用量為3%、5%對(duì)溶出度無明顯影響，考慮顆粒的流動(dòng)性〔休止角30〕選用3%，填充劑的比例對(duì)溶出度無顯著影響，考慮到顆粒的流動(dòng)性、片面的光潔度和成本選用填充劑比例2∶1。故確定本品的最佳處方組成為鹽酸決奈達(dá)隆426g，乳糖140g，淀粉70g，波洛沙姆13g，交聯(lián)聚維酮20g，硬脂酸鎂3.5g，共制成1000片。2.5自制制劑與參比制劑在不同溶出介質(zhì)中的溶出曲線比擬溶出介質(zhì)體積為1000mL，照溶出度測定法〔(中國藥典〕2018年版二部附錄XC第二法〕，比擬自制制劑〔批號(hào)110401〕與參比制劑邁達(dá)龍〔賽諾菲安萬特公司，批號(hào)58〕在水、0.1mol/L鹽酸溶液、醋酸醋酸鈉緩沖液〔pH4.5〕、磷酸鹽緩沖液〔pH6.8〕4種溶出介質(zhì)中的溶出曲線。取樣時(shí)間分別為5、10、15、20、30、45min，轉(zhuǎn)速為75r/min，測定結(jié)果見圖2?？梢娮灾浦苿┡c參比制劑以醋酸醋酸鈉緩沖液〔pH4.5〕和水作為介質(zhì)溶出較好，以0.1mol/L鹽酸溶液和醋酸鹽緩沖液〔pH6.8〕作為介質(zhì)溶出不到10%。2.6自制制劑與參比制劑溶出曲線的評(píng)價(jià)采用美國FDA有關(guān)口服固體藥物利用度和生物等效性研究指南中推薦使用的f2類似因子法評(píng)價(jià)自研制劑與參比制劑的溶出度差異。f2因子法是用來考察兩種制劑之間溶出度的差異，F(xiàn)DA規(guī)定，如兩種制劑溶出曲線間的f2值不小于50，則以為兩者類似。Rt與Tt分別代表參比和受試制劑第t時(shí)間點(diǎn)的平均累積溶出度，n為測試點(diǎn)數(shù)。若50＜f2＜100，則表示自研制劑與參比制劑溶出行為類似。在4種溶出介質(zhì)水、0.1mol/L鹽酸溶液、醋酸醋酸鈉緩沖液〔pH4.5〕和磷酸鹽緩沖液〔pH6.8〕中，自制制劑與參比制劑溶出曲線f2類似因子分別為78、100、80、100。通過溶出曲線類似性f2因子法評(píng)價(jià)，自制制劑與參比制劑邁達(dá)龍的體外溶出曲線均類似。3討論本實(shí)驗(yàn)以制劑溶出度為指標(biāo)，對(duì)處方制劑工藝進(jìn)行優(yōu)選。鹽酸決奈達(dá)隆的水溶性較差，為提高溶解度，先將原料過100篩，使粒度到達(dá)150m；處方中使用增溶劑泊洛沙姆188，有助于提高藥物溶出度。通過對(duì)原料的溶解性的考察，選用溶解度最佳的溶劑進(jìn)行溶出度方式方法學(xué)考察，并確定溶出介質(zhì)，為處方挑選提供評(píng)價(jià)根據(jù)。自制制劑和參比制劑在不同pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線f2類似因子均大于50，自制制劑與參比制劑的體外溶出行為具有類似性，但自制制劑和參比制劑的體內(nèi)生物利用度能否等效還需進(jìn)一步考察。以下為參考文獻(xiàn)[1]EuropeanMedicinesAgency.AssessmentreportforMultaqInternationalNon-proprietaryName:dronedarone[R].ProcedureNo.EMEA/H/C/001043,2018.[2]張杰,張楠,葛海濤.心房顫抖治療藥物決奈達(dá)隆[J].世界臨床藥物,2018,