鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥專家講座

第二章鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥及抗精神失常藥（中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品）年3月5日鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第1頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，對中樞神經(jīng)活動起到抑制或興奮作用，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第2頁中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品鎮(zhèn)靜催眠藥抗抑郁藥抗癲癇藥抗精神病藥

中樞興奮藥鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第3頁第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第4頁作用：鎮(zhèn)靜、催眠、抗癲癇、抗焦慮鎮(zhèn)靜藥:使服用者處于平靜或思睡狀態(tài)藥品。催眠藥:引發(fā)類似正常睡眠狀態(tài)藥品。1998年有2160萬美國人患有失眠，在歐洲和日本為3070萬當前，我國失眠人數(shù)已達120~140萬，發(fā)病率為10%~20%。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第5頁催眠鎮(zhèn)靜與劑量關系：小劑量鎮(zhèn)靜中等劑量催眠大劑量麻醉、抗癲癇過量死亡案例：苯巴比妥鎮(zhèn)靜催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服術前0.5-1小時

特征：不一樣劑量產(chǎn)生不一樣作用鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第6頁分類：鎮(zhèn)靜-催眠巴比妥類：異戊巴比妥其它

醛類：水合氯醛氨基甲酸酯類：甲丙氨酯喹唑酮類：甲喹酮吡咯酮類：佐匹克隆咪唑并吡唑類：唑吡坦

苯二氮卓類：地西泮（安定）按化學結構分為三類鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第7頁重點藥品學習內(nèi)容5.作用和代謝4.理化性質3.合成2.發(fā)覺6.同類藥品7.構效關系1.結構與命名鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第8頁慣用巴比妥類藥品基本結構鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第9頁本章主要學習內(nèi)容異戊巴比妥地西泮（巴比妥類）（苯并二氮卓類）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第10頁異戊巴比妥5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第11頁添加氫(addedhydrogen)嘧啶環(huán)在環(huán)系上為了提供結構特征而添加兩個氫中一個（不是結構位置上那一個）三個酮由定位號和H，加上圓括號，緊接在結構特征定位號后面1535-乙基-5-（3-甲基丁基）-2、4、6-（1H,3H,5H）嘧啶三酮鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第12頁結構特點環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）衍生物5位被乙基和異戊基雙取代這個位置上氫活性很強因為酮基作用鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第13頁巴比妥類藥品合成通法丙二酸二乙酯合成方法鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第14頁巴比妥類藥品理化通性1.酸性2.水解性3.判別反應—與金屬離子反應鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第15頁理化性質—弱酸性Pka為7.9（異戊巴比妥）溶于NaOH溶液酮基有烯醇式互變異構酰胺有亞胺互變異構空氣（有CO2）中不穩(wěn)定，易于析出。因空氣中，假如酸性比H2CO3(pka=3.9)強藥品不會被析出，假如是酸性比H2CO3弱藥品會被析出所以，酸性比碳酸弱藥品在儲存時要防潮，密閉。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第16頁理化性質內(nèi)酰胺內(nèi)酰亞胺醇鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第17頁含有內(nèi)酰胺-內(nèi)酰亞胺互變異構內(nèi)酰胺內(nèi)酰亞胺烯醇式亞胺酮基酰胺當條件向右時，右邊結構量較多，羥基上H+帶酸性。如有酸性，可與堿成鹽。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第18頁巴比妥酸巴比妥類藥品巴比妥類藥品結構特征：

含有5，5-二取代基環(huán)丙二酰脲鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第19頁5,5-雙取代呈弱酸性巴比妥類酸性取決于分子中取代基數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強酸性。5,5-雙取代呈弱酸性，能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽，但不溶于碳酸氫鈉溶液。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第20頁理化性質—水解性酰脲結構易水解（如同酰胺）開環(huán)，開環(huán)速度及產(chǎn)物取決于PH及溫度。隨PH及溫度升高，水解速度加緊。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第21頁理化性質—判別反應（藥品分析）與金屬離子反應（銅、汞、銀）a.與銅鹽作用產(chǎn)生紫色絡合物鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第22頁理化性質—判別反應（藥品分析）硝酸汞試液作用

白色膠狀沉淀，溶于過量試劑和氨試液中鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第23頁理化性質—判別反應（藥品分析）c.硝酸銀試液作用（銀鹽沉淀）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第24頁臨床應用長時間催眠藥治療癲癇大發(fā)作鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第25頁按作用時間分類長時間（4-12小時）苯巴比妥中時間（2-8小時）異戊巴比妥、環(huán)己巴比妥短時間（1-4小時）司可巴比妥、戊巴比妥超短時間（1小時左右）海索巴比妥、硫噴妥鈉

巴比妥類藥品依據(jù)取代基不一樣，它起效快慢和作用時間也不一樣。巴比妥類藥品分類鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第26頁C5上雙取代，才產(chǎn)生作用；碳總數(shù)必須在4-9之間，使脂水分配系數(shù)保持一定比值，才有良好鎮(zhèn)靜催眠作用。2.有分枝或雙鍵，取代基長則作用加強；3.以苯環(huán)取代有較強抗驚厥作用；O上修飾：C2上-O被S取代，顯效快、短。N上修飾：5,5取代巴比妥類氮原子上引入甲基，不但降低了解離度而且增加了脂溶性。巴比妥酸【巴比妥類藥品構效關系]鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第27頁結構修飾及構效關系

1）C5位上修飾單取代時，該類藥品無鎮(zhèn)靜催眠作用。雙取代有鎮(zhèn)靜催眠作用；雙取代基總C數(shù)達4個時馬上產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。巴比妥酸巴比妥類藥品鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第28頁C5位取代總碳數(shù)以4-8為最好使脂水分配系數(shù)保持一定比值含有良好鎮(zhèn)靜催眠作用碳數(shù)超出8，可造成化合物含有驚厥作用異戊巴比妥（中時效）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第29頁C5位上有芳基取代時，則有抗癲癇作用。苯巴比妥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第30頁C5取代基為烯烴、環(huán)烯烴，可能在體內(nèi)易被氧化破壞，維持作用時間短。環(huán)己烯巴比妥（中時效）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第31頁C5取代基為難氧化烷烴或芳烴，維持作用時間長。苯巴比妥（長時效）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第32頁N上修飾只能是單取代，N上引入甲基，起效快，作用時間短，易代謝。海索巴比妥（超短時效）海索巴比妥pKa為8.4，在生理pH值時，大約有90.91%未解離，所以起效快；若在2個氮原子上都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第33頁O上修飾將分子中C2上O用S取代，則為硫代巴比妥類，起效快，脂溶性大。硫噴妥鈉鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第34頁構效關系作用強弱和快慢與藥品理化性質相關1)藥品解離常數(shù)pKa；2)脂水分配系數(shù)lgP鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第35頁酸性解離常數(shù)對藥效影響

脂水分配系數(shù)對藥效影響巴比妥類結構修飾鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第36頁解離度影響進入腦內(nèi)藥品量，影響鎮(zhèn)靜、催眠作用強弱和作用快慢在生理pH7.4下，pKa越大，分子離子比越大，藥品越易吸收；酸性解離常數(shù)對藥效影響藥品分子透過細胞膜藥品離子發(fā)生作用（與靶點結合）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第37頁慣用巴比妥類藥品pKa和未解離百分率巴比妥酸苯巴比妥酸苯巴比妥異戊巴比妥戊巴比妥海索巴比妥pKa4.123.757.407.98.08.4未解離百分數(shù)0.050.025075.9779.9290.91結構特點5位無取代；保留兩個氫5位一個苯取代；保留一個氫5位一個苯基和一個乙基5位一個異戊基和一個乙基5位一個2-戊基和一個乙基5位一個環(huán)己烯和一個甲基，N上有一個甲基取代鎮(zhèn)靜作用無無長時中時短時超短時鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第38頁巴比妥酸無活性巴比妥酸和5-苯基巴比妥酸幾乎不能透過細胞膜和血腦屏障進入腦內(nèi)藥量極微無鎮(zhèn)靜、催眠作用pKa未解離百分率巴比妥酸4.120.05苯巴比妥酸3.750.02鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第39頁巴比妥酸易解離解釋巴比妥酸巴比妥類藥品不產(chǎn)生三個烯鍵芳環(huán)鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第40頁脂水分配系數(shù)對藥效影響脂水分配系數(shù)P：P=Co

/Cw為化合物在脂相(o)和水相(w)間到達平衡時濃度比值。通常是以化合物在有機相中濃度為分子，在水相中濃度為分母。所以脂水分配系數(shù)能夠簡稱脂溶性與水溶性比值。在構效關系研究中，這是一個十分主要化學物物理參數(shù)。它有利于說明有機化合物在體內(nèi)分配規(guī)律。

鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第41頁藥品親水性親脂性體液血腦屏障轉運作用部位鎮(zhèn)靜催眠藥品必須含有一定脂水分配系數(shù)

確保藥品既能在體液中轉運，又能透過血腦屏障抵達作用部位。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第42頁巴比妥類藥品構效關系鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第43頁巴比妥類代謝過程對作用時間影響①C5位取代基氧化②N-烴基代謝③C2脫硫④水解開環(huán)藥品作用時間長短與藥品體內(nèi)代謝速度相關。多在肝臟代謝鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第44頁巴比妥類藥品C-5位取代基氧化反應是代謝主要路徑。當5位取代基為飽和直鏈烷烴或苯環(huán)時，不易被代謝氧化成為溶于水結合物，難以經(jīng)過腎臟排除，所以停留在體內(nèi)時間長，即藥品作用時間長，如苯巴比妥是長期有效巴比妥藥品。當5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝輕易，易被排除；故鎮(zhèn)靜、催眠作用時間短，如海索比妥為短效鎮(zhèn)靜藥。司可巴比妥5位取代基生物氧化（1）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第45頁5位取代基生物氧化（2）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第46頁苯巴比妥5位取代基生物氧化（3）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第47頁酶促水解開環(huán)鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第48頁3）脫硫硫噴妥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第49頁4）N－脫烴基鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第50頁苯二氮卓類藥品年3月9日鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第51頁

苯二氮卓類藥品為近40年多來發(fā)展起來一類鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮藥，同時還有中樞性肌肉松弛、抗驚厥作用。苯二氮卓類藥品發(fā)展

因為其含有很好抗焦慮和鎮(zhèn)靜催眠作用，且安全范圍大，毒副作用小，當前已取代其它藥品而成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮首選藥品。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第52頁

依據(jù)病因學分析統(tǒng)計，大約80%失眠患者都是由焦慮所引發(fā)，本類藥品對焦慮所致失眠癥含有特殊治療價值。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第53頁苯二氮桌類構效關系常見苯二氮卓類藥品結構鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第54頁A環(huán)為苯環(huán)當苯環(huán)被其它芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有很好生理活性。

C7位引入吸電子基能增強生理活性

鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第55頁B環(huán)：含有七元亞胺-內(nèi)酰胺環(huán)是產(chǎn)生藥理作用基本結構在1位N上引入甲基可增強活性；若此甲基被代謝脫去仍保留活性

鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第56頁C3位一個H原子可被-OH取代，雖活性稍有下降，但毒性很低

4，5-位雙鍵飽和可造成活性降低。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第57頁C5-苯基上2′位引入吸電子基（Cl>F>Br>NO2>CF3>H）可增強活性

在1,2位及4,5位并入雜環(huán)可增強活性B環(huán)1，2位酰胺鍵和4，5位亞胺鍵在酸性條件下都能夠發(fā)生水解開環(huán)反應

鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第58頁地西泮（Diazepam）1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮卓-2-酮定位氫（指示氫）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第59頁標氫雜環(huán)中擁有最多數(shù)目標非聚集雙鍵。當雜環(huán)滿足了這個條件后，環(huán)中依然有飽和碳原子或氮原子，則這個飽和原子上所連接氫原子稱為“標氫”或“指示氫”。用其編號加H（大寫斜體）表示。比如：1H-吡咯2H-吡咯2H-吡喃4H-吡喃鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第60頁三唑侖Triazolam水解反應幾乎都在4，5位上進行增強藥品生理活性在1，2位駢入三唑環(huán)增加了藥品穩(wěn)定性增加了藥品與受體親和力鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第61頁三唑侖按一類麻醉藥管理【三唑侖】（Triazolam）（別名迷昏藥、蒙汗藥、麻醉藥）強力安眠鎮(zhèn)靜用藥，致眠效果是安定50至100倍。每次用藥0.25mg-0.5mg，可連續(xù)六個小時以上。無任何味道，壓碎后可溶于水、飲料、食品或伴隨酒精類服用。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第62頁

Diazepam代謝產(chǎn)物有活性，被開發(fā)成藥品使用，即為奧沙西泮和替馬西泮。這兩個藥品催眠作用較弱，副作用較小，半衰期較短，適宜老年人和肝腎功效不良者使用。奧沙西泮替馬西泮鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第63頁水解開環(huán)反應空氣中穩(wěn)定，酸、堿中受熱水解鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第64頁母體命名：七元環(huán)庚三烯稱為卓;卓環(huán)上以N取代C稱為氮雜卓（氮卓，azepine）;鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第65頁苯環(huán)與其稠合，所以叫苯并氮雜卓；

因為氮雜卓環(huán)上有2個N原子,所以叫苯并二氮雜卓,也有簡稱叫苯二氮卓。苯并氮雜卓苯并二氮雜卓鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第66頁雜環(huán)上有一個雜原子時，則雜原子為1號。多個相同雜原子時，則雜原子號數(shù)盡可能小。多個不一樣雜原子時按O>S>N次序排列進行編號，再使第二個雜原子有最小編號。如此逐項選擇出最正確編號。2H-1,4-二氮卓2H-1,4-苯并二氮卓鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第67頁應用格式添加氫

標氫在環(huán)系上為了提供結構特征而添加兩個氫中一個，不是結構位置上。確定環(huán)上飽和元素位置，可指示主要功效基。由定位號、H、圓括號，接在結構特征定位號后。由定位號和H置于環(huán)系之前鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第68頁合成路線從3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用鐵粉在酸性條件下還原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。與氯乙酰氯?；?，生成2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，與鹽酸烏洛托品作用，得地西泮。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第69頁醛、酮與伯胺發(fā)生親核加成反應，加成產(chǎn)物不穩(wěn)定，很輕易失水生成亞胺，又稱西佛堿。西佛堿經(jīng)酸水解可恢復成原來醛和胺。所以能夠利用此反應來保護羰基和氨基。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第70頁2.5.3

構效關系鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第71頁第二節(jié)抗癲癇藥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第72頁癲癇是因為大腦局部病灶神經(jīng)元興奮性過高，產(chǎn)生陣發(fā)性放電，并向周圍擴散而出現(xiàn)大腦功效性失調(diào)綜合征。癲癇病概念是大腦神經(jīng)細胞異常放電引發(fā)一個慢性、重復性、突然發(fā)作性、陣發(fā)性、短暫性大腦功效障礙。換句話說鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第73頁癲癇發(fā)作大發(fā)作(全身-陣攣性發(fā)作)小發(fā)作(失神發(fā)作)精神運動性發(fā)作局部性發(fā)作癲癇連續(xù)狀態(tài)

癲癇病有三大特點：含有突發(fā)性，暫時性和重復發(fā)作性。

癲癇發(fā)作鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第74頁分類環(huán)內(nèi)酰脲類：苯妥英鈉巴比妥類：苯巴比妥苯二氮卓類：地西泮、氯硝西泮二苯二氮雜卓類：卡馬西平其它鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第75頁環(huán)內(nèi)酰脲結構類型鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第76頁乙內(nèi)酰脲類鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第77頁代表藥品苯妥英鈉（大倫丁鈉）5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第78頁理化性質

吸濕性和酸性水解判別反應鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第79頁吸濕性和酸性（苯妥英鈉）烯醇互變顯酸性，與鈉成鹽；

苯妥英弱酸性，不溶于水；苯妥英鈉堿性，溶于水；鈉鹽含有吸濕性，空氣中易吸收CO2，析出苯妥英。鈉鹽水溶液呈堿性鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第80頁水解性（苯妥英鈉）環(huán)狀酰脲結構易水解而發(fā)生渾濁，應密閉保留。與堿加熱，環(huán)狀酰脲結構開環(huán)，分解產(chǎn)生二苯基脲基乙酸，最終生成二苯基氨基乙酸，并釋放出氨。（可供判別）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第81頁判別反應（苯妥英那）1）銀鹽生成鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第82頁與二氯化汞生成白色沉淀本品水溶液中加入二氯化汞試液，可生成白色沉淀，在氨試液中不溶。巴比妥類藥品，雖也有汞鹽反應，但所得沉淀溶于氨試液中，能夠區(qū)分。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第83頁3）吡啶硫酸銅溶液作用生成藍色絡鹽（用于判別苯妥英鈉與巴比妥類藥品）。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第84頁體內(nèi)代謝及其主要代謝產(chǎn)物

在肝臟代謝，代謝物主要為無活性5-(4-羥基苯基)-5-苯乙內(nèi)酰脲。它與葡萄糖醛酸結合排出體外。約20%以原形由尿排出，在堿性尿中排泄較快。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第85頁臨床用途

治療癲癇大發(fā)作和部分性發(fā)作首選藥但對小發(fā)作無效鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第86頁三環(huán)類抗癲癇藥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第87頁合成路線（卡馬西平）5H-10，11-二氫二苯并氮雜卓出發(fā)，經(jīng)5位氯甲?；?、10位溴代、脫HBr和氨解等反應而得。消除鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第88頁臨床用途廣譜抗癲癇藥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第89頁相關藥品10位引入羰基，得到奧卡西平奧卡西平耐受性更加好鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第90頁小結抗癲癇藥結構類型苯妥英鈉結構、命名及臨床用途。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第91頁第三節(jié)抗精神病藥鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第92頁用以治療各種精神失常疾患藥品，統(tǒng)稱為抗精神失常藥。抗精神失常藥定義：鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第93頁抗精神病藥抗抑郁藥抗焦慮藥抗躁狂癥藥作用特點臨床應用依據(jù)進行分類分類：鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第94頁抗精神病藥又稱強安定藥、神經(jīng)阻滯藥、抗精神分裂癥藥能在不影響意識清醒條件下控制興奮、躁動及幻覺、妄想等癥狀激活精神，改進退縮、冷淡等癥狀

鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第95頁藥品特點含有不一樣程度鎮(zhèn)靜作用抗精神病作用是藥品選擇性反抗和治療，而不是經(jīng)過鎮(zhèn)靜作用長久應用普通不產(chǎn)生成癮性鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第96頁作用機制

精神分裂癥病因是因為腦內(nèi)多巴胺（DA）神經(jīng)系統(tǒng)功效亢進，使腦部多巴胺過量所致。

藥品抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體相關。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第97頁吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜噻噸類（雜硫蒽類）：氯普噻噸（泰爾登）二苯氮卓類：氯氮平丁酰苯類：氟哌啶醇

其它：苯酰胺類：舒必利

分類三環(huán)類鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第98頁1.吩噻嗪類藥品發(fā)展

早在20世紀40年代就已發(fā)覺一些抗組織胺藥含有鎮(zhèn)靜作用，在研究吩噻嗪類抗組胺藥異丙嗪構效關系時發(fā)覺了氯丙嗪。吩噻嗪類異丙嗪氯丙嗪（冬眠靈）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第99頁異丙嗪氯丙嗪（冬眠靈）吩噻嗪環(huán)與側鏈間C為3時，抗組織胺作用減小，安定作用增強。氯丙嗪與異丙嗪鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第100頁

氯丙嗪成功發(fā)覺也造成了對吩噻嗪類藥品深入研究，構效關系和結構改造結果得到了一系列三環(huán)類抗精神病藥品。氯丙嗪（X=Cl）乙酰丙嗪（X=COCH3）三氟丙嗪（X=CF3）

氯丙嗪含有很強抗精神失常作用。氯丙嗪發(fā)覺開辟了精神病化學治療新領域；有精神科阿司匹林之稱。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第101頁N10側鏈上二甲氨基用堿性雜環(huán)取代，其中以哌嗪衍生物療效很好。奮乃靜鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第102頁

氯丙嗪環(huán)上2位氯原子引發(fā)分子不對稱性，優(yōu)勢構象中側鏈傾斜于含氯原子苯環(huán)是該類藥品分子抗精神病作用主要結構特征，失去氯原子則無抗精神病作用。氯丙嗪鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第103頁X-線衍射結構測定氯丙嗪和多巴胺順式構象(C)能部分重合，反式(D)則不能重合.氯丙嗪多巴胺重合構象

吩噻嗪類主要是與多巴胺受體結合，阻斷神經(jīng)遞質多巴胺與受體結合，從而發(fā)揮藥效。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第104頁

利用側鏈醇羥基與長鏈脂肪酸成脂，可增加藥品脂溶性，在體內(nèi)吸收減慢，水解成原藥速度較慢，是可延長作用時間前藥，尤其適合用于需長時期治療且服藥不合作患者。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第105頁

吩噻嗪母環(huán)中氮原子換成碳原子，并經(jīng)過雙鍵與側鏈相連形成硫雜蒽（噻噸）類衍生物。氯普噻噸鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第106頁構效關系

吩噻嗪類藥品主要是與多巴胺受體結合，阻斷多巴胺與受體結合，從而發(fā)揮藥效。1964年，Gordon等用藥品與受體間“三點互適應”學說來加以說明。他認為，吩噻嗪類藥品與受體之間相互作用有A、B、C三個部分。A區(qū)B區(qū)C區(qū)1.1立體專屬性：B>C>A鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第107頁B區(qū)由成直鏈三個碳組成是必須。

若將三個C原子鏈縮短成2個C原子，則抗精病活性下降，而抗組胺作用加強。其中第2個C原子立體結構特征最為主要。

當R為H時可產(chǎn)生良好活性，若R為甲基或其它基團時，因為碳鏈自由旋轉受到限制，抗精神病作用減弱，而增加了抗組胺作用。R取代，產(chǎn)生光學異構體；(-)>(+)B區(qū)鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第108頁若R為外加環(huán)一部分，C鏈不能旋轉；活性大為下降?？梢?，碳鏈自由旋轉是抗精神病所必須。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第109頁C區(qū)1.3

C區(qū)

C區(qū)即吩噻嗪環(huán)部分，是和受體表面作用主要部分，吩噻嗪環(huán)沿N-S軸折疊，兩個平坦苯環(huán)幾乎相互垂直，若以蒽或芴類取代吩噻嗪環(huán)，分子變成剛性平面結構，則抗精神病活性下降。蒽芴鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第110頁

因為分子沿N-S軸和受體發(fā)生相互作用，苯環(huán)2位取代基遠離受體表面，故無立體原因影響。C區(qū)

但能夠經(jīng)過誘導效應等影響環(huán)系電子密度，取代基X為吸電子基團時使環(huán)系，尤其是N原子和S原子電子密度降低，有利于和受體相互作用，因而X為-Cl，-COCH3，-CF3等活性增強鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第111頁

另外，只有取代基在2位時，有可能增強活性，3,4-位取代則活性下降。C區(qū)鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第112頁A區(qū)基團大活性下降，基團狹窄活性增加。A區(qū)C2-Cl取代，分子對稱性，側鏈同C-Cl同側為Z型順式，反之為反式。順式>反式ZE鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第113頁代表藥品鹽酸氯丙嗪

N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第114頁1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯2.1

命名指示氫:-10H-鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第115頁2.2結構特點母環(huán)為吩噻嗪基本結構三環(huán)結構兩個苯環(huán)，聯(lián)結一個含硫和氮原子環(huán)（噻嗪環(huán)）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第116頁1)還原性：易氧化2)判別

a.與硝酸反應b.與FeCl3反應

理化性質鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第117頁1)還原性：易氧化吩噻嗪(苯并噻嗪)母環(huán)，易氧化鹽酸氯丙嗪注射液在日光作用下引發(fā)氧化變質反應，使注射液pH值降低，不論是口服或是注射給藥，有部分病人在日光強烈照射下發(fā)生嚴重光化毒反應。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第118頁光化毒反應鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第119頁注射液配置方法：注射液中加入抗氧劑可阻止變色對氫醌連二亞硫酸鈉亞硫酸氫鈉維生素C等鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第120頁本品水溶液遇氧化劑時氧化變色，加硝酸后可能形成自由基或醌式結構而顯紅色。2)判別反應：a)與硝酸反應吩噻嗪類化合物共有反應

b)與FeCl3反應與三氯化鐵試液作用—顯穩(wěn)定紅色

鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第121頁吩噻嗪合成合成（氯丙嗪）鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第122頁以鄰氯苯甲酸和間氯苯胺為原料，進行ullmann反應，在高溫脫羧后，與硫熔融，環(huán)合成2-氯-吩噻嗪母環(huán)，再與N，N-二甲基-3-氯丙胺縮合，生成氯丙嗪，最終成鹽酸鹽。鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第123頁2.4

穩(wěn)定性

吩噻嗪類藥品分子中含有吩噻嗪環(huán)，易氧化，在空氣或日光中放置漸變?yōu)榧t棕色。日光及重金屬離子有催化作用。遇氧化劑則被破壞。蛋白質過敏反應H2O光照光照鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第124頁2.5體內(nèi)代謝氯丙嗪在肝臟經(jīng)微粒體藥品代謝酶氧化

體內(nèi)代謝極復雜在尿中存在20各種代謝物可檢測代謝物有100各種硫原子氧化，苯核羥化，側鏈去N-甲基和側鏈氧化等鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第125頁側鏈去N-甲基側鏈氧化苯核羥化硫原子氧化鎮(zhèn)靜催眠抗癲癇藥第126頁2.6氯丙嗪衍生物取代基改變2位乙酰丙嗪10