第十三章新藥設(shè)計(jì)與開發(fā)

第一節(jié)藥物作用的生物學(xué)基礎(chǔ)

BiologicalBasisforDrugAction目前一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物分類根據(jù)分子水平上的作用方式非特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallyNonspecificDrug）特異性結(jié)構(gòu)藥物（StructurallySpecificDrug）目前二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)非特異性結(jié)構(gòu)藥物藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)類型的關(guān)系較少主要受藥物的理化性質(zhì)的影響全身麻醉藥有氣體、低分子量的鹵烴、醇、醚、烯烴等作用主要受藥物的脂水（氣）分配系數(shù)的影響目前三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)目前四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)受體與配基受體（Receptor)：是生物體細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)一種特異性大分子結(jié)構(gòu)。藥物作用的靶點(diǎn)(target)；與受體有關(guān)的藥物分為：激動(dòng)劑、拮抗劑對(duì)受體進(jìn)行分離、純化、克隆和鑒定及對(duì)配基結(jié)構(gòu)的深入研究，促進(jìn)了受體調(diào)控劑的發(fā)展。配基（Ligand):能與受體產(chǎn)生特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)----信息分子與藥物受點(diǎn)(receptorsite)：各種內(nèi)源性激素、神經(jīng)介質(zhì)、調(diào)節(jié)及生長(zhǎng)因子等配基與受體結(jié)合的部位。非特異性結(jié)構(gòu)藥物不與受體結(jié)合特異性結(jié)構(gòu)藥物與受體結(jié)合目前五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物的基本結(jié)構(gòu)同一藥理作用類型的藥物能與某一特定的受體相結(jié)合，在結(jié)構(gòu)上往往具有某種相似性同類藥物中化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的部分稱為該類藥物的基本結(jié)構(gòu)藥效結(jié)構(gòu)（Pharmacophore）

目前六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)Pharmacophore(pharmacophoricpattern)Apharmacophoreistheensembleofstericandelectronicfeaturesthatisnecessarytoensuretheoptimalsupramolecularinteractionswithaspecificbiologicaltargetstructureandtotrigger(ortoblock)itsbiologicalresponse.Thepharmacophorecanbeconsideredasthelargestcommondenominatorsharedbyasetofactivemolecules.目前七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)一、藥物作用的生物靶點(diǎn)與藥物結(jié)合的受體生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)

靶點(diǎn)的種類受體酶離子通道核酸目前八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物作用靶點(diǎn)(Targetofdrugaction)靶點(diǎn)定位實(shí)例受體細(xì)胞表面腎上腺受體細(xì)胞內(nèi)(線粒體)外周苯并二氮卓受體酶細(xì)胞表面ACE激素效應(yīng)元件核酸視網(wǎng)膜樣受體正義寡核苷酸細(xì)胞質(zhì)神經(jīng)肽孤兒受體細(xì)胞質(zhì)藥物識(shí)別受點(diǎn)的分類藥物作用靶點(diǎn)：受體、酶、離子通道、核工業(yè)酸和糖類分子目前九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點(diǎn)總數(shù)近450個(gè)不包括抗菌、抗病毒、抗寄生蟲藥的作用靶點(diǎn)受體靶點(diǎn)占絕大多數(shù)目前十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1.以受體為靶點(diǎn)受體：細(xì)胞表面的跨膜蛋白，促蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)、介導(dǎo)細(xì)胞間通信、調(diào)節(jié)所有胞內(nèi)過程。藥物與受體結(jié)合才能產(chǎn)生藥效理想的藥物必須具有高度的選擇性和特異性選擇性

藥物對(duì)某種病理狀態(tài)產(chǎn)生穩(wěn)定的功效特異性

藥物對(duì)疾病的某一生理、生化過程有特定的作用，藥物僅與疾病治療相關(guān)聯(lián)的受體或受體亞型產(chǎn)生結(jié)合。目前十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)作用于受體的新藥絕大多數(shù)是GPCR(

G蛋白質(zhì)結(jié)合受體)的激動(dòng)劑或拮抗劑洛沙坦、依普沙坦治療高血壓的血管緊張素II受體拮抗劑丁丙諾啡、布托啡諾中樞鎮(zhèn)痛的阿片受體激動(dòng)劑普萘洛爾、噻嗎洛爾心血管疾病常用藥-受體阻滯劑西咪替丁、雷尼替丁胃及十二指腸-H2受體阻滯劑昂丹司瓊止吐，5-HT3拮抗劑目前十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)受體的亞型及新受體降低藥物毒副作用作出了很大的貢獻(xiàn)腎上腺能受體α1、α2、βl、β2、β3亞型多巴胺受體Dl、D2、D3、D4、D5亞型阿片受體μ、κkappa

、σsigma

、δdelt、εepsilon亞型組胺受體H1、H2、H3亞型5-羥色胺受體5-HT1A-1F、5-HT2A-2C、5-HT3、5-HT4、5-HT5、5-HT6、5-HT亞型毒蕈堿受體M1、M2、M3、M4、m5目前十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)孤兒受體（orphanreceptor）編碼基因與某一類受體家族成員的編碼有同源性，但目前在體內(nèi)還沒有發(fā)現(xiàn)其相應(yīng)的配基（無內(nèi)源性配基的受體）應(yīng)用逆向分子藥理學(xué)（reversemolecularpharmacology）建立孤兒受體篩選新藥的模型,為新藥開發(fā)提供了更多的有效手段。目前十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.以酶為靶點(diǎn)酶：高度特異性的蛋白質(zhì)酶催化生成或滅活一些生理反應(yīng)的介質(zhì)和調(diào)控劑酶抑制劑通過抑制某些代謝過程，降低酶促反應(yīng)產(chǎn)物的濃度而發(fā)揮其藥理作用酶抑制劑-在現(xiàn)有的治療藥物中占有很重要的地位

目前世界上銷售量最大的20個(gè)藥物中有近一半為酶抑制劑

目前十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)酶抑制劑研究比較活躍的領(lǐng)域降壓藥的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，腎素抑制劑--卡托普利（降壓）調(diào)血脂藥HMG-CoA還原酶抑制劑-洛代他?。ń笛┓晴摅w抗炎藥物中的環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑--抗腫瘤藥物中的芳構(gòu)化酶抑制劑：長(zhǎng)春新堿（抗癌）抗前列腺增生治療藥中的5a-還原酶抑制劑依立雄胺（前列腺肥大）

一氧化氮合成酶（NOS）抑制劑：N-精氨酸（逆轉(zhuǎn)低血壓）目前十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)3.以離子通道為靶點(diǎn)選擇性地允許某些離子或分子透過生物膜的通道或載體稱為離子通道(ionchannel)。按運(yùn)送離子的選擇性不同，分為鈉、鉀、鈣和氯離子等多種通道。離子通道帶電荷的離子由離子通道出入細(xì)胞，不斷運(yùn)動(dòng)、傳輸信息，構(gòu)成了生命過程的重要組成部分離子通道的阻滯劑和激活劑調(diào)節(jié)離子進(jìn)出細(xì)胞的量，進(jìn)而調(diào)節(jié)相應(yīng)的生理功能用于疾病的治療目前十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)Na+、Ca2+離子通道藥物I類抗心律失常藥為Na+通道阻斷劑，主要藥物有奎尼丁、利多卡因、美西律、恩卡尼等Ca2+通道阻滯劑,如尼非地平、維拉帕米和地爾硫卓等.----高血壓、心率失常、心絞痛藥物生物堿葵蘆堿I和的動(dòng)物毒素海葵毒素等能引起Na+通道開啟結(jié)構(gòu)中具有胍基正離子的河豚毒素則阻斷Na+通道目前十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)K+離子通道藥物因鉀離子流比鈉或鈣離于流更大，更能支配靜止時(shí)的膜電位，所以這又是一個(gè)與心血管疾病等相關(guān)的新靶點(diǎn)，特別是鉀離子通道開放劑是目前關(guān)注的熱點(diǎn)之一。作用于K+通道的藥物主要為K+-ATP酶的激活劑和拮抗劑治療II型糖尿病的磺酰脲類藥物甲苯磺丁脲、格列本脲、砒磺環(huán)己脲為KATP+通道的拮抗劑色馬凱倫、尼可地爾和吡那地爾為K+通道的開放劑，主要用于高血壓、心絞痛的治療目前十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)4.核酸為靶點(diǎn)所有蛋白質(zhì)的合成都是DNA模板上基因表達(dá)的結(jié)果。在核酸水平上阻止關(guān)鍵蛋白的合成可以達(dá)到防治疾病的目的，所以核酸就是細(xì)腦復(fù)制與蛋白質(zhì)合成的中心位點(diǎn)，也是藥物作用的靶點(diǎn)。由于基因突變導(dǎo)致基因表達(dá)失調(diào)和細(xì)胞無限增殖所引起細(xì)胞的癌變，可將癌基因作為藥物設(shè)計(jì)的靶，利用反義技術(shù)（antisensetechnology）抑制癌細(xì)胞增殖目前二十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)直接作用于核酸的調(diào)控方法在抗腫瘤和抗菌藥研究中較為常用，如烷化劑環(huán)磷酰胺、絲裂霉素。順鉑，開鏈博萊霉素，嵌入劑阿霉素等能與DNA分子的親核中心形成共價(jià)鍵，使其失去活性，或破壞雙螺旋間的氫鍵，使氫鍵斷裂，而發(fā)揮抗腫瘤作用。拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿（camptothecin）

目前二十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)反義技術(shù)是指用人工合成的或天然存在的寡核苷酸，以堿基互補(bǔ)方式抑制或封閉靶基因的表達(dá)，阻斷蛋白質(zhì)合成，從而抑制細(xì)胞的增殖—基因治療反義寡核苷酸的脂溶性較差，不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，且易受核酸酶水解致力于它的結(jié)構(gòu)修飾，并己取得了一定進(jìn)展

條件：>12核苷，穩(wěn)定，較強(qiáng)的細(xì)胞通透性，能地靶細(xì)胞內(nèi)特定部位作用，不發(fā)生特異性反應(yīng)目前二十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)5、糖類藥物蛋白質(zhì)、核酸和多糖是構(gòu)成生命的三類大分子，蛋白質(zhì)和核酸的研究已經(jīng)成為生命科學(xué)中的熱點(diǎn)問題。糖類的研究一度被人遺忘，只有少數(shù)科學(xué)家在苦苦探索著糖類的奧秘，糖類研究成了生命科學(xué)中的灰姑娘。然而，隨著蛋白質(zhì)和核酸（主要是基因的研究）中更多的奧秘被人類知曉，糖類的重要性也浮出水面，成為了醫(yī)學(xué)研究的“甜蜜之點(diǎn)”，糖類研究這個(gè)“灰姑娘”等來了屬于她自己的馬車?？茖W(xué)家認(rèn)為，糖類的研究將像一個(gè)人見人愛的“甜蘋果”一樣，獲得更多科學(xué)家的青睞，將成為生命科學(xué)研究中的新熱點(diǎn)。目前二十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)偶然發(fā)現(xiàn)的含糖類結(jié)構(gòu)藥物可分為5類：強(qiáng)心苷類，如地高辛。核苷類，如齊多夫定和阿昔格韋抗生素類，如阿霉素，鏈霉素，普卡霉素天然產(chǎn)物，如海澡糖；合成化合物，如硝酸異山梨醇酯，硫糖鋁目前二十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)二、機(jī)體對(duì)藥物的作用過程藥劑相藥代相藥效相

給藥轉(zhuǎn)運(yùn)靶點(diǎn)效應(yīng)注射、口服直腸、粘膜吸收、分布結(jié)合、排泄代謝目前二十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物作用的體內(nèi)過程

目前二十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位，才能產(chǎn)生應(yīng)有的藥效該因素與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)

與藥物結(jié)構(gòu)特征、pKa、脂水分配系數(shù)、晶型、顆粒大小及立體效應(yīng)有關(guān)（一）藥物的動(dòng)力學(xué)時(shí)相（藥物到達(dá)作用部位的濃度因素）口服抗瘧藥人體胃腸道粘膜血流紅細(xì)胞膜瘧原蟲細(xì)胞膜瘧原蟲體內(nèi)目前二十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物的動(dòng)力學(xué)時(shí)相吸收：給予藥系統(tǒng)向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程分布：藥物隨血液運(yùn)送到期各組織的過程排泄：藥物自體內(nèi)清除，作用終止的過程

清除率—半衰期t1/2生物利用度首過效應(yīng)給藥劑量、給藥間隔、劑量調(diào)整目前二十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)（二）藥物的藥效學(xué)時(shí)相（藥物與靶點(diǎn)特異性結(jié)合因素）依賴于藥物的特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)空間互補(bǔ)性結(jié)合點(diǎn)的化學(xué)鍵合目前二十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)（三）、理化性質(zhì)對(duì)藥效的影響到達(dá)作用部位的濃度是藥物活性的決定因素必須通過生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)通過能力由藥物的理化性質(zhì)及其分子結(jié)構(gòu)決定對(duì)非特異性結(jié)構(gòu)藥物，其活性主要受理化性質(zhì)的影響水溶性親脂性分配系數(shù)目前三十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1、脂水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響水是生物系統(tǒng)的基本溶劑體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液水溶性藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中脂溶性藥物要通過脂質(zhì)的生物膜生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等目前三十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1、脂水分配系數(shù)對(duì)藥效的影響水是生物系統(tǒng)的基本溶劑體液、血液和細(xì)胞漿液的實(shí)質(zhì)都是水溶液水溶性藥物要轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液或體液，需要溶解在水中脂溶性藥物要通過脂質(zhì)的生物膜生物膜包括各種細(xì)胞膜、線粒體和細(xì)胞核的外膜等目前三十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物口服吸收的示意圖過大或過小的水溶性和脂溶性都可構(gòu)成吸收過程的限速步驟，不利于藥物的吸收。目前三十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對(duì)大小化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后非水相常用正辛醇可與藥物形成氫鍵，其性能近似于生物膜化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定無紫外吸收，便于測(cè)定藥物的濃度目前三十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)與水溶性相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)1）分子的極性和所含的極性基團(tuán)2）形成氫鍵的能力3）晶格能目前三十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)與脂溶性相關(guān)的化學(xué)結(jié)構(gòu)非極性部分，導(dǎo)致藥物的脂溶性增大較大的烴基，鹵素原子，碳鏈和脂環(huán)等目前三十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物作用與脂溶性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過血腦屏障，應(yīng)具有較大的脂溶性。H1受體拮抗劑抗過敏藥，由于CNS副作用，引入極性基可消除鎮(zhèn)靜作用。目前三十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2、解離度對(duì)藥效的影響有機(jī)藥物多數(shù)為弱酸或弱堿，在體液中只能部分離解藥物的離子型和分子型在體液中同時(shí)存在

通常藥物以分子型通過生物膜，進(jìn)入細(xì)胞后，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型起作用故藥物應(yīng)有適宜的解離度

目前三十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)離子型不易通過細(xì)胞膜1）水是極化分子，可與帶有電荷的離子產(chǎn)生靜電引力，成為水合物，離子的水合作用將增大其體積，并且使它更易溶于水，以致難于通過脂質(zhì)組成的細(xì)胞膜2）由帶電荷的大分子層所組成的細(xì)胞膜，能排斥或吸附離子，阻礙離子的通過（如組成蛋白質(zhì)的部分氨基酸可解離為羥基負(fù)離子和銨基正離子）目前三十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)計(jì)算公式弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率由酸（或堿的共軛酸）的解離常數(shù)（pKa值）和體液介質(zhì)的pH值決定

應(yīng)用：根據(jù)解離常數(shù)可計(jì)算出藥物在胃液和腸液中離子型與分子型的比率目前四十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)弱酸性藥物在胃中的吸收在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收苯巴比妥（pKa7.4)、阿司匹林（pKa3.5)弱堿性的咖啡因和茶堿，在酸性介質(zhì)中解離也很少，在胃內(nèi)易吸收目前四十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)弱堿性藥物在腸道中的吸收在胃液中幾乎全部呈離子型，很難吸收在pH值較高的腸內(nèi)呈分子型才被吸收奎寧pKa（HB+)4.2麻黃堿pKa（HB+)9.6目前四十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)離子化藥物的吸收

完全離子化的季銨鹽類和磺酸類，脂溶性差消化道吸收差不容易通過血腦屏障達(dá)到腦部目前四十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)解離常數(shù)影響生物活性巴比妥類藥物，在5位有兩個(gè)烴基取代時(shí)，顯示出鎮(zhèn)靜安眠作用無取代的巴比妥酸（R=H，pKa4.12）或單取代的5-乙基巴比妥酸（R=C2H5）完全沒有鎮(zhèn)靜安眠作用在生理pH下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進(jìn)入中樞而起作用目前四十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)巴比妥酸無活性巴比妥酸的pKa值約為4.12，在生理pH7.4時(shí)，有99%以上呈離子型，不能通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而起作用。lg(分子型/離子型）=4.12–7.4=-3.28目前四十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)苯巴比妥的生物活性5位雙取代后不能轉(zhuǎn)變成芳環(huán)結(jié)構(gòu)pKa通常在間，在生理pH下，苯巴比妥約有50%左右以分子型存在，可進(jìn)入中樞而起作用lg(分子型/離子型）=4.12–7.4=-3.28目前四十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)磺胺藥物的抑菌與解離常數(shù)pKa值約為7，在血液中，離子型和分子型各占一半時(shí)，其最低有效濃度較低目前四十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)磺胺藥物的抑菌與解離常數(shù)pKa值約為7，在血液中，離子型和分子型各占一半時(shí)，其最低有效濃度較低目前四十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1、幾何異構(gòu)產(chǎn)生由雙鍵或環(huán)等剛性或半剛性系統(tǒng)導(dǎo)致分子內(nèi)旋轉(zhuǎn)受到限制幾何異構(gòu)體的理化性質(zhì)和生理活性都有較大的差異有效目前四十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2、光學(xué)異構(gòu)生物活性生物活性相同在有些藥物中，光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同（S）和（R）氯喹具有相同的抗瘧活性目前五十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)生物活性強(qiáng)弱不同左旋體和右旋體的生物活性不相同D-（-）-異丙基腎上腺素作為支氣管舒張劑，比L-（+）-體強(qiáng)800倍D-（-）-腎上腺素的血管收縮作用比L-（+）-腎上腺素強(qiáng)12~20倍L-（+）-乙?；?b-甲基膽堿對(duì)痛風(fēng)的作用比D-（-）-異構(gòu)體約高200倍

目前五十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)腎上腺素與受體結(jié)合示意圖D-（-）腎上腺素與受體三點(diǎn)結(jié)合1）氨基2）苯環(huán)及其二個(gè)酚羥基3）側(cè)鍵上的醇羥基L-異構(gòu)體只能有兩點(diǎn)結(jié)合

目前五十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)生物活性類型不同扎考必利（R）體為5-HT3受體的拮抗劑（S）體為5-HT3受體的激動(dòng)劑目前五十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)生物活性相反依托唑啉（-）-具有利尿作用（+）-有抗利尿作用目前五十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)解釋兩個(gè)對(duì)映體在活性上的表現(xiàn)作用完全相同作用相同但強(qiáng)度（有無或大小）不同作用方式不同與藥物的手性中心在受體結(jié)合中的部位有關(guān)藥物的手性中心不在受體結(jié)合的部位，則對(duì)映體的作用完全相同目前五十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)光學(xué)活性對(duì)藥代過程的影響生物膜、血漿和組織上的受體蛋白和酶，對(duì)藥物進(jìn)入機(jī)體后的吸收、分布和排泄過程，均有立體選擇性地優(yōu)先通過與結(jié)合的情況，可導(dǎo)致藥效上的差別胃腸道對(duì)D-葡萄糖，L-氨基酸，L-甲氨蝶呤和L（+）抗壞血酸等可優(yōu)先吸收，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)代謝酶多為光學(xué)活性的大分子可導(dǎo)致代謝速率和藥效、毒性的差異目前五十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)五、藥物一受體作用的化學(xué)本質(zhì)靜電相互作用化學(xué)鍵連接范德華力疏水結(jié)合氫鍵電荷轉(zhuǎn)移物共價(jià)鍵目前五十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)藥物-受體相互作用的非共價(jià)鍵類別目前五十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)帶有電荷的蛋白多肽鏈目前五十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)帶有電荷的蛋白多肽鏈目前六十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)范德華力在分子充分接近時(shí)產(chǎn)生苯環(huán)與受體的平面區(qū)結(jié)合可產(chǎn)生相當(dāng)于一個(gè)氫鍵的力目前六十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)疏水結(jié)合在機(jī)體內(nèi)部水分子與不溶于水的藥物非極性部分相互接近時(shí)，引起某些類晶結(jié)構(gòu)的破裂減少了水分子的有序狀態(tài)，得到自由能穩(wěn)定了兩個(gè)非極性部分的結(jié)合對(duì)藥物的非極性部分與受體的結(jié)合起重要作用，并加強(qiáng)范德華力目前六十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)可逆性與不可逆結(jié)合藥物可與受體形成不可逆的共價(jià)鍵結(jié)合多數(shù)抗感染藥物是與微生物的酶以共價(jià)鍵結(jié)合，產(chǎn)生不可逆的抑制作用發(fā)揮高效和持續(xù)的治療作用目前六十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)烷化劑和DNA間的共價(jià)鍵結(jié)合目前六十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)第二節(jié)新藥開發(fā)的基本途徑與方法theApproachandMethodsinDrugResearch目前六十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)新藥的定義新的化學(xué)實(shí)體NewChemicalEntity，NCEAnewchemicalentity(NCE)isacompoundnotpreviouslydescribedintheliterature新的藥用化合物制成各種制劑供臨床上使用目前六十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)新藥設(shè)計(jì)的研究方法先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（LeadGeneration）為尋求新的先導(dǎo)化合物（LeadCompound）類型衍化先導(dǎo)化合物優(yōu)化（LeadOptimization）尋找該先導(dǎo)化合物系列衍生物中的最佳化合物系列設(shè)計(jì)目前六十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)相互關(guān)系先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)為尋找最佳化合物提供了基礎(chǔ)和新的結(jié)構(gòu)類型先導(dǎo)化合物優(yōu)化先導(dǎo)化合物的深入和發(fā)展兩者相輔相成目前六十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)1、從天然資源:植物、微生物、動(dòng)物

2、以現(xiàn)有的藥物

用藥物的副作用開發(fā)新藥

通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)

4、利用組合化學(xué)和高通量篩選

目前六十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)植物成份作先導(dǎo)物從中藥青蒿中分離抗瘧有效成分青蒿素（Artemisinin）為新型結(jié)構(gòu)的倍半萜過氧化物對(duì)耐氯喹的瘧原蟲有極高的殺滅作用目前七十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)氟伐他丁洛伐他丁Lovastatin化學(xué)結(jié)構(gòu)復(fù)雜異構(gòu)體多,合成不易開發(fā)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、安全有效的HMG-CoA（β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶A）還原酶抑制劑結(jié)構(gòu)優(yōu)化

目前七十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)結(jié)構(gòu)優(yōu)化

蒿甲醚（Artemether）青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）療效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低目前七十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2、以現(xiàn)有的藥物研制新藥

（1）、用藥物的副作用開發(fā)新藥藥物對(duì)機(jī)體有多種藥理作用用于治療的稱治療作用

其他的作用通常稱為毒副作用藥物的毒副作用可能對(duì)另一種疾病有治療作用可從已知藥物的毒副作用出發(fā)找到新藥

或?qū)⒍靖弊饔门c治療作用分開而獲得新藥目前七十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)（2）、藥物代謝研究得到先導(dǎo)物

體內(nèi)代謝可能被活化也可能被失活甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物藥物研究的先導(dǎo)物選擇其活化形式避免代謝失活或毒化的結(jié)構(gòu)采用這類先導(dǎo)物，得到優(yōu)秀的藥物的可能性較大甚至直接得到比原來藥物更好的藥物目前七十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)活性代謝物作藥物抗抑郁藥丙咪嗪和阿米替林的代謝物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林抗抑郁作用比原藥強(qiáng)，副作用小、生效快目前七十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)（3）以突破性藥物作先導(dǎo)近年來隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物不僅在醫(yī)療效果中，也在醫(yī)藥市場(chǎng)上取得了較大的成功，原型藥物（PrototypeDrug）隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物目前七十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)“Me-too”藥物特指具有自己知識(shí)產(chǎn)權(quán)的藥物其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)的新藥研究有時(shí)還可能得到比原“突破性”藥物活性更好或有藥代動(dòng)力學(xué)特色的藥物目前七十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)3、用活性內(nèi)源性物質(zhì)作先導(dǎo)化合物人體被化學(xué)信使所控制（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）體內(nèi)存在一個(gè)非常復(fù)雜的信息交換系統(tǒng)每個(gè)信使都具各特殊的功能在其作用的特定部位被識(shí)別

目前七十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)合理藥物設(shè)計(jì)（RationalDrugDesign）根據(jù)對(duì)生理病理的了解來研究新藥針對(duì)與該生理活動(dòng)有關(guān)的酶或受體來設(shè)計(jì)藥物內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)，內(nèi)源性的受體激動(dòng)劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物H2受體拮抗劑----西咪替丁目前七十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)4、利用組合化學(xué)和高通量篩選得到先導(dǎo)化合物組合化學(xué)在1980s初，新藥研究的思路組合化學(xué)（CombinationalChemistry）對(duì)含有數(shù)十萬乃至數(shù)十億個(gè)化合物的化學(xué)品庫(kù)進(jìn)行同步的合成和篩選高通量篩選目前八十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)組合化學(xué)的化合物庫(kù)將一些基本小分子，通過化學(xué)或生物合成的手段裝配成不同的組合如氨基酸、核苷酸、單糖等，得到大量具有結(jié)構(gòu)多樣性的特征分子被稱“非合理藥物設(shè)計(jì)”（IrrationalDrugDesign）其研究策略完全不同于合理藥物設(shè)計(jì)目前八十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)化合物庫(kù)（Compoundlibrary)天然產(chǎn)物庫(kù)：動(dòng)植物、細(xì)菌發(fā)酵物來源先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)藥理作用第二代先導(dǎo)物藥理作用植物阿片嗎啡菲環(huán)結(jié)構(gòu)生物堿鎮(zhèn)痛哌替啶鎮(zhèn)痛大麻大麻酚鎮(zhèn)吐大麻隆抗焦慮細(xì)菌青霉菌青霉素－內(nèi)酰胺抗菌氨芐西林抗菌桔青霉菌洛伐他汀降血脂氟伐他汀降血脂動(dòng)物動(dòng)物性器官雌二醇雌甾烷雌激素已烯雌酚雌激素目前八十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)組合化學(xué)和組合化合物庫(kù)組合化學(xué)(combinationalchemistry):快速合成大容量化合物－生產(chǎn)線組裝化合物組合化合物庫(kù)：組合化學(xué)技術(shù)：化學(xué)合成、電腦設(shè)計(jì)、機(jī)器人篩選合為一體．高效、快速、微量、自動(dòng)化多中心合成法茶代法混分法光控組合庫(kù)非肽組合庫(kù)索引組合庫(kù)目前八十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)高通量篩選做藥物作用的靶標(biāo)酶、受體、離子通道等，可純化鑒定建立分子、細(xì)胞水平的高特異性的體外篩選模型靈敏度高、特異性強(qiáng)、需用藥量少、快速篩選自動(dòng)化操作系統(tǒng)可以實(shí)現(xiàn)大數(shù)量、快速、微劑量的篩選組合化學(xué)實(shí)施的關(guān)鍵目前八十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)組合化學(xué)+高通量篩選構(gòu)建大量不同結(jié)構(gòu)的化合物庫(kù)不進(jìn)行混合物的分離通過高通量篩選，找出其中具有生物活性的化合物再確定活性化合物的結(jié)構(gòu)對(duì)無活性的化合物不做分離、結(jié)構(gòu)確證節(jié)約大量的人力物力目前八十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法采用生物電子等排體進(jìn)行替換前藥設(shè)計(jì)軟藥設(shè)計(jì)定量構(gòu)效關(guān)系研究

目前八十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1.采用生物電子等排體進(jìn)行替換

生物電子等排理論生物電子等排體(bioisosterism)：具有相同價(jià)電子數(shù)，并且具有相近理化性質(zhì)并能夠產(chǎn)生相似或者相反生理活性的分子或基團(tuán)。1919年，Langmuir提出等電子體（isosteres)概念。N2與CO、N2O與CO2、NO3-與CO32-

目前八十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)電子等排體元素周期表中同族元素最外層的電子數(shù)目相等，它們的理化性質(zhì)亦相似擴(kuò)大到外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子“生物電子等排體”具有相似的物理和化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的相同價(jià)鍵的基團(tuán)有時(shí)這也被稱作非經(jīng)典的電子等排體

目前八十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)Grimm氫化物置換規(guī)律該規(guī)律的含意為：從周期表第Ⅳ主族起，其中任何一種元素與一個(gè)或幾個(gè)氫原于結(jié)合形成的分子或原子團(tuán)稱為假原子，同一元素與不同數(shù)目的氫原子形成的假原子，具有不同的性質(zhì)。但是與一個(gè)氫原子結(jié)合形成的假原子的性質(zhì)與比它高一族的元素相似目前八十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)生物電子等排的類型及特點(diǎn)經(jīng)典的生物電子等排體：取代基團(tuán)的形狀、大小和外層電子構(gòu)型大致相同，在組成基因的原子數(shù)、價(jià)鍵、不飽和程度以及芳香性等方面極其相似；非經(jīng)典的生物電子等排體：取代基的原子數(shù)可以不同，也不遵循經(jīng)典的生物電子等排體的主體和電性的規(guī)則，形狀和大小的變化亦較大。由于保留了pKa值、靜電勢(shì)能、最高占有分子軌道(HUMO)以及最低空分子軌道(LUMO)等性質(zhì)，因此，這類電子等排體仍具有生物活性。

目前九十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1.1經(jīng)典的生物電子等排體一價(jià)等排體

二價(jià)等排體

三價(jià)等排體

四價(jià)等排體

環(huán)內(nèi)等排體

F,OH,NH2,CH3

―O―

－N＝

＝C＝

－CH＝CH－

Cl,SH,PH2―S―

－P＝

＝N+＝

―S―

Br

―Se―

－As＝

＝P+＝

―O―

I

－Sb＝

＝As+＝

―NH―

－CH＝

目前九十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1.1.1一價(jià)電子等排應(yīng)用經(jīng)典的電子等排體進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)，所得化合物的生物活性沒有規(guī)律性．有時(shí)生物活性可保留或加強(qiáng)，有時(shí)可減弱，有時(shí)甚至得到生理作用相拮抗的化合物。但是，以周期表中同一主族元素互相置換，生物活性通常不會(huì)發(fā)生質(zhì)的變化。diphenhydramine抗過敏作用隨鹵原子的相對(duì)原子質(zhì)量增加而增強(qiáng)。目前九十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1.1.2二價(jià)電子等排鍵角108112111111.5目前九十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1.1.3三價(jià)電子等排三價(jià)電子等排體在開鏈結(jié)構(gòu)中應(yīng)用最多的含一N＝與一CH＝結(jié)構(gòu)互換X=N氨替比林X=CH二者解熱鎮(zhèn)痛作用相等目前九十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)這類電子等排體，更多的見之于環(huán)內(nèi)。R1=CH2CH(CH3)N(CH3)2，X=CH，R2=H異丙嗪R1=CH2CH(CH3)N(CH3)2，X=N，R2=HR1=CH2CH2CH2N(CH3)2，X=CH，R2=Cl氯丙嗪R1=CH2CH2CH2N(CH3)2，X=N，R2=Cl最成功的例子是用—N＝替代芳環(huán)中的—CH＝。目前九十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)雷尼替丁和法莫替丁以呋喃和噻唑置換西咪替丁的咪唑環(huán)得雷尼替丁和法莫替丁它們的H2受體拮抗作用均比西米替丁強(qiáng)目前九十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)1.2非經(jīng)典的電子等排體（1）、可替代性基團(tuán)-CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-（2）、環(huán)與非環(huán)結(jié)構(gòu)的替代多巴胺分子中所含的扁平形氫鍵兒茶酚環(huán)可用苯并咪唑環(huán)替代保留了多巴胺激動(dòng)活性目前九十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)目前九十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2前藥原理目前臨床上應(yīng)用的藥物，其中不少藥物存在著各種各樣的問題，口服吸收不完全，因而影響血藥濃度；有的體內(nèi)分布不理想，產(chǎn)生非期望的毒副作用；有的因水溶性小，不便制成注射劑，或在注射部位析出而導(dǎo)致疼痛；有些藥物還由于首過效應(yīng)，或在轉(zhuǎn)運(yùn)過程受到有關(guān)酶系的攻擊，發(fā)生降解，使半定期縮短.

目前九十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)前藥是一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。“藥物潛效化”“生物前體”百浪多息磺胺目前一百頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)前藥設(shè)計(jì)目的利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性增加藥物的代謝穩(wěn)定性提高作用選擇性消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味適應(yīng)劑型的需要目前一百零一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.1增加藥物的體內(nèi)代謝穩(wěn)定性羧芐青霉素對(duì)胃酸不穩(wěn)定，易被胃酸分解失效側(cè)鏈上的羧基酯化為茚滿酯對(duì)酸穩(wěn)定，可供口服，改善吸收

目前一百零二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)雌二醇成酯雌二醇在體內(nèi)迅速代謝，作用時(shí)間短暫與長(zhǎng)鏈脂肪酸形成酯，不溶于水而成延效制劑可在體內(nèi)緩慢水解，釋放出母體藥物而延長(zhǎng)療效作用時(shí)間可持續(xù)數(shù)周目前一百零三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.2提高藥物作用的選擇性及療效如果化合物具有較高毒性，但對(duì)病理組織細(xì)胞有良好治療作用則可以在藥物分子上引入一個(gè)載體，使藥物能轉(zhuǎn)運(yùn)到靶組織細(xì)胞部位通過酶的作用或化學(xué)環(huán)境的差異使前藥在該組織部位分解，釋放出母體藥物來，以達(dá)到治療目的。目前一百零四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)氮芥成環(huán)磷酰胺本身不具備細(xì)胞毒活性，而是通過在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化，經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶活化才有烷基化活性對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性是基于正常組織和腫瘤組織代謝酶系的差異目前一百零五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.3消除苦味的前藥苦味是一化合物溶于口腔唾液中，與味覺感受器苦味受體產(chǎn)生相互作用之故克服苦味的方法制劑上的糖衣法，膠囊制成具有生物可逆性的結(jié)構(gòu)衍生物藥物的水溶性很小，因此在唾液中幾乎不能溶解，故無苦味的感覺目前一百零六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)無味奎寧利用奎寧分子中的羥基使其成為碳酸乙酯，由于水溶性下降而成為無味奎寧適合于小兒應(yīng)用目前一百零七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.4提高生物利用度的前藥-COOH目前一百零八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.5增加水溶性的前藥在分子中引入一些親水性基團(tuán)，增加水溶性，以利于注射給藥倍他米松，地塞米松，氫化可的松等通過分子中的羥基與磷酸或有機(jī)二元酸成酯，制成有良好水溶性的鹽類，可以制成針劑在體內(nèi)通過酶解而重新釋放出母體化合物發(fā)揮作用。

目前一百零九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)成酯琥珀酸酯；chloramphenicol硫酸酯

但部分酯水解速度慢磷酸酯氨基酸酯

目前一百一十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.6延長(zhǎng)作用時(shí)間的前藥氟奮乃靜睪丸酮目前一百一十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.7利用特異性酶降低藥物毒副作用的前藥目前一百一十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.8克服首過效應(yīng)的前藥目前一百一十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)2.9用于定位到靶器官的前藥目前一百一十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)3軟藥設(shè)計(jì)藥效毒性硬藥（harddrugs):一類不受任何酶攻擊的有效藥物，以避免有害代謝物的產(chǎn)生。軟藥（softdugs):根據(jù)藥物的代謝機(jī)理，使所設(shè)計(jì)的藥物在完成治療作用后，可按預(yù)先規(guī)定的代謝途徑和可以控制的代謝速率，只經(jīng)一步轉(zhuǎn)化就失去活性，斷下的碎片無毒或幾乎沒有毒性，并不再留在體內(nèi)產(chǎn)生有害的后續(xù)反應(yīng)，而被迅速排出體外，從而使藥物所期望的活性和毒性分開。軟藥設(shè)計(jì)的方法可減少藥物蓄積的副作用目前一百一十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)3.1軟類似物設(shè)計(jì)軟類似物設(shè)計(jì)的基本原則如下(1)整個(gè)分子是先導(dǎo)物的生物電子等排體(2)易代謝的部分處于分子的非關(guān)鍵部位，對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)、親和力及活性的影響很小，或幾無影響。(3)易代謝部分能被酶水解，但分子骨架是穩(wěn)定的。(4)易代謝部分的代謝是藥物失活的主要或唯一途徑。(5)通過易代謝部分附近的立體和電性因素，控制可預(yù)測(cè)的代謝速率。(6)代謝產(chǎn)物無毒，低毒或沒有明顯的生物活性。(7)代謝過程不產(chǎn)生高度反應(yīng)活性的中間體。目前一百一十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)3.2活化的軟化合物設(shè)計(jì)設(shè)計(jì)時(shí)以已知的無毒、無活性的化合物為先導(dǎo)化合物，在分子中引入必要的活性基團(tuán)予以活化．在其發(fā)揮藥理作用的過程中，活性基團(tuán)離去，回復(fù)到無毒的化合物或進(jìn)一步分解成無毒產(chǎn)物。目前一百一十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)3.3無活性代謝物的設(shè)計(jì)1)以某種藥物的已知無活性的代謝物作為先導(dǎo)物。2)將這種代謝物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以獲得無活性代謝物的結(jié)構(gòu)類似物。3)新的軟類似物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)應(yīng)是經(jīng)一步代謝就能產(chǎn)生原來無活性的代謝物，而不經(jīng)過有毒中間體階段。4)對(duì)活化階段的分子進(jìn)行修飾，控制所設(shè)計(jì)的軟藥的轉(zhuǎn)運(yùn)、結(jié)合的性質(zhì)以及代謝速率和藥動(dòng)學(xué)行為。目前一百一十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)4定量構(gòu)效關(guān)系研究一般的構(gòu)效關(guān)系的研究(SAR)根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論活性變化的有無或趨勢(shì)定量構(gòu)效關(guān)系用數(shù)學(xué)函數(shù)式表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)目前一百一十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)4.1定量構(gòu)效關(guān)系的建立在二十世紀(jì)六十年代Hansch和藤田確定了定量地研究構(gòu)效關(guān)系的科學(xué)構(gòu)思和方法Hammett在三十年代提出，取代基的電性或立體效應(yīng)對(duì)反應(yīng)中心的影響可以定量地評(píng)價(jià)并可外延的原則用于處理藥物分子與生物系統(tǒng)相互作用和化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系目前一百二十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)4.2定量構(gòu)效關(guān)系使用的參數(shù)試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)的方法建立定量的函數(shù)關(guān)系

1）生物活性參數(shù)

2）化合物的整體結(jié)合或局部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的理化性質(zhì)參數(shù)

目前一百二十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)參數(shù)定量表示化合物的結(jié)構(gòu)特征電性參數(shù)立體參數(shù)疏水參數(shù)（脂水分配參數(shù)）結(jié)構(gòu)參數(shù)參數(shù)的獲得需用化合物測(cè)定

可根據(jù)已有數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算

可推算未合成的化合物的數(shù)據(jù)進(jìn)行活性預(yù)測(cè)目前一百二十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)電性參數(shù)目前一百二十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)疏水性參數(shù)目前一百二十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)Verloop多維立體參數(shù)L、B1~B4可從原子的VanDerWaals半徑及鍵長(zhǎng)鍵角計(jì)算目前一百二十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)Hansch方程式根據(jù)藥物作用的大小的兩個(gè)決定因素1、到達(dá)受體表面藥物的濃度到達(dá)受體表面藥物的濃度由脂水分配系數(shù)logP決定2、藥物與受體的親和力及藥物的內(nèi)在活性Hansch導(dǎo)出目前一百二十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)Hansch方程的推導(dǎo)藥物產(chǎn)生活性的強(qiáng)弱取決于受體表面藥物濃度，藥物與受體的內(nèi)在活性

BA生物活性A幾率Kx限速的平衡常數(shù)目前一百二十七頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)Hansch方程

為logP的拋物線方程當(dāng)logP用p代替時(shí)可得

目前一百二十八頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)拋物線方程表明藥物有最適的logP（即logPo）或p（即po）在logPo（或po）時(shí)，藥物具有最大的生物活性s、Es或其他電性參數(shù)、立體參數(shù)，來表示藥物與受體間相互作用的情況目前一百二十九頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)4.3定量構(gòu)效關(guān)系方法的實(shí)施和應(yīng)用目前一百三十頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)6，7，8位單取代化合物

n=25

R=0.9789

S=0.205（3）式中I為指示變量，當(dāng)7位有取代基時(shí)I=1。（3）式指出的最適條件為Es(6)=-0.65

B4(8)=1.84

I=1即當(dāng)7-位有取代基時(shí)比沒有時(shí)的活性要大20倍。目前一百三十一頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)研究結(jié)果合成在喹啉酮酸的母核上，1-位為乙基，7-位為哌嗪取代，6-位為氟取代的AM715其lg（1/MIC）預(yù)計(jì)值為6.38實(shí)測(cè)值為6.63表明方程有較好的預(yù)見性目前一百三十二頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)第三節(jié)

計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)簡(jiǎn)介ProfileofComputer-aidedDrugDesign目前一百三十三頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)簡(jiǎn)介在1980s初期出現(xiàn)計(jì)算機(jī)輔助分子造型術(shù)與合理藥物設(shè)計(jì)相結(jié)合（RationalDrugDesign）發(fā)展成現(xiàn)總稱為計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的一大類方法新藥研究的工具目前一百三十四頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)合理藥物設(shè)計(jì)藥物的活性是因一個(gè)藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個(gè)較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），相結(jié)合產(chǎn)生分子進(jìn)入酶的特殊空穴（活性點(diǎn)），與酶結(jié)合可干擾酶的催化作用，影響代謝，使疾病得到治療目前一百三十五頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)研究?jī)?nèi)容研究小分子和大分子的立體空間和化學(xué)結(jié)合作用早期的研究者用示意圖和各種分子模型直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空間和化學(xué)結(jié)合作用目前一百三十六頁\總數(shù)一百五十三頁\編于十點(diǎn)二