結(jié)晶操作方式

藥物分離與純化課程結(jié)晶操作方式大綱1.結(jié)晶操作方式2.結(jié)晶操作控制結(jié)晶操作

結(jié)晶操作既要滿足生產(chǎn)規(guī)模的要求，又要符合產(chǎn)品質(zhì)量要求。

結(jié)晶過(guò)程分分批操作和連續(xù)結(jié)晶。連續(xù)結(jié)晶操作有很多顯著的優(yōu)點(diǎn)，特別是大規(guī)模生產(chǎn)更合理。優(yōu)點(diǎn)：(1)冷卻法及蒸發(fā)法(真空冷卻法除外)，采用連續(xù)結(jié)晶，操作費(fèi)用低，經(jīng)濟(jì)性好。(2)結(jié)晶工藝簡(jiǎn)化，相對(duì)容易保證質(zhì)量。(3)生產(chǎn)周期短，節(jié)約勞動(dòng)力費(fèi)用。(4)結(jié)晶設(shè)備的生產(chǎn)能力可比分批操作提高數(shù)倍甚至數(shù)十倍。(5)操作參數(shù)相對(duì)穩(wěn)定，易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制。連續(xù)結(jié)晶的缺點(diǎn)(1)換熱面和器壁上容易產(chǎn)生晶垢，后期的操作條件和產(chǎn)品質(zhì)量逐漸惡化，清理機(jī)會(huì)少于分批操作。(2)和操作良好的分批結(jié)晶相比，產(chǎn)品平均粒度較小。(3)操作控制上比分批結(jié)晶因難，要求嚴(yán)格。分批結(jié)晶

為了控制晶體的生長(zhǎng)，獲得粒度較均勻的產(chǎn)品，必須盡一切可能防止不需要的晶核生成。

小心地將溶液的狀態(tài)控制在介穩(wěn)區(qū)內(nèi)。有時(shí)可在適當(dāng)時(shí)機(jī)向溶液中添加適量的晶種，使被結(jié)晶的溶質(zhì)只在晶體表面上生長(zhǎng)。用溫和的攪拌，使晶體較均勻地懸浮在整個(gè)溶液中，并盡量避免二次成核現(xiàn)象。不同的操作方式對(duì)分批冷卻結(jié)晶過(guò)程的影響：

1.速冷，不加晶種；

2.緩冷，不加晶種；

3.速冷，加晶種；

4.緩冷，加晶種。連續(xù)結(jié)晶操作要求：

1.符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品粒度分布；

2.高的生產(chǎn)強(qiáng)度；

3.盡量降低晶垢產(chǎn)生速度，以延長(zhǎng)連續(xù)結(jié)晶的操作周期；

4.維持結(jié)晶器的操作穩(wěn)定性。連續(xù)結(jié)晶方法：1．細(xì)晶消除：根據(jù)淘析原理，在結(jié)晶器內(nèi)部或下部建立一個(gè)澄清區(qū)，在此區(qū)域內(nèi)，晶漿以很低的速度上流，細(xì)小晶粒則隨著溶液從澄清區(qū)溢流而出，進(jìn)入細(xì)晶消除系統(tǒng)。以加熱或稀釋的辦法使之溶解，然后經(jīng)循環(huán)泵重新回到結(jié)晶器。2．產(chǎn)品粒度分級(jí)排料：將結(jié)晶器中流出的產(chǎn)品先流過(guò)分級(jí)排料器，小于產(chǎn)品分級(jí)粒度的晶體截留后返回結(jié)晶器繼續(xù)長(zhǎng)大。3．清母液溢流：調(diào)節(jié)結(jié)晶器內(nèi)晶漿密度的主要手段有時(shí)與細(xì)晶消除相結(jié)合。一部分排出結(jié)晶系統(tǒng)；另一部分則進(jìn)入細(xì)晶消除系統(tǒng)，消除細(xì)晶后再回到結(jié)晶器中。結(jié)晶操作控制

㈠、過(guò)飽和度溶液的過(guò)飽和度是結(jié)晶過(guò)程的推動(dòng)力，直接影響結(jié)晶速率和晶體質(zhì)量；固體產(chǎn)品的內(nèi)在質(zhì)量（如純度）與其外觀性狀（如晶形、粒度等）密切相關(guān)。一般，晶形整齊和色澤潔白的固體產(chǎn)品，具有較高純度。必須根據(jù)產(chǎn)品在粒度大小、分布、晶形以及純度等方面的要求，選擇合適的結(jié)晶條件，并嚴(yán)格控制結(jié)晶過(guò)程。提高過(guò)飽和度，可提高結(jié)晶速率和收率。溶液黏度增大，雜質(zhì)含量增加，可能會(huì)出現(xiàn)如下問題：①成核速率過(guò)快－>晶體細(xì)?。虎诮Y(jié)晶生長(zhǎng)速率過(guò)快－>在晶體表面產(chǎn)生液泡－>結(jié)晶質(zhì)量；③結(jié)晶器壁易產(chǎn)生晶垢－>影響結(jié)晶操作；④產(chǎn)品純度降低。

因此，過(guò)飽和度與結(jié)晶速率、成核速率、晶體生長(zhǎng)速率及結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量之間存在著一定的關(guān)系，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的質(zhì)量要求，確定最適宜的過(guò)飽和度。㈡、溫度生物大分子的結(jié)晶，一般在較低溫度條件下進(jìn)行，以保證生物物質(zhì)的活性，還可抑制細(xì)菌的繁殖。但溫度上升，溶液的黏度下降，可能會(huì)使結(jié)晶速率下降，因此應(yīng)控制適宜的結(jié)晶溫度。㈢、晶漿濃度

提高晶漿濃度,促進(jìn)溶液中溶質(zhì)分子間的相互碰撞聚集，獲得較高的結(jié)晶速率和結(jié)晶收率。但相應(yīng)雜質(zhì)的濃度及溶液黏度也增大，懸浮液的流動(dòng)性降低，不利于結(jié)晶析出；也可能造成晶體細(xì)小，使結(jié)晶產(chǎn)品純度較差，甚至形成無(wú)定形沉淀。因此，晶漿濃度應(yīng)在保證晶體質(zhì)量的前提下盡可能取較大值。對(duì)于生物大分子，通常選擇3%~5%的晶漿濃度比較適宜；對(duì)于小分子物質(zhì)（如氨基酸類）則需要較高的晶漿濃度。㈣、流速較高的流速有利于過(guò)飽和度分布均勻，使結(jié)晶成核速率和生長(zhǎng)速率分布均勻；提高流速有利于提高熱交換效率，抑制晶垢的產(chǎn)生；流速過(guò)高會(huì)造成晶體的磨損破碎。㈤、結(jié)晶時(shí)間包括過(guò)飽和溶液的形成時(shí)間、晶核的形成時(shí)間和晶體的生長(zhǎng)時(shí)間。※過(guò)飽和溶液的形成時(shí)間與其方法有關(guān)，時(shí)間長(zhǎng)短不同?！Ш说男纬蓵r(shí)間一般較短，而晶體的生長(zhǎng)時(shí)間一般較長(zhǎng)；在生長(zhǎng)過(guò)程中，晶體不僅逐漸長(zhǎng)大，而且還可達(dá)到整晶和養(yǎng)晶的目的?！Y(jié)晶時(shí)間一般要根據(jù)產(chǎn)品的性質(zhì)、晶體質(zhì)量的要求來(lái)選擇和控制。㈥、溶劑與pH值應(yīng)使目標(biāo)產(chǎn)物的溶解度較低，以提高結(jié)晶的收率。另外，溶劑的種類和pH值對(duì)晶形也有影響；案例：普魯卡因青霉素在水溶液中的結(jié)晶為方形晶體，而在醋酸丁酯中的結(jié)晶為長(zhǎng)棒。因此，需通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定溶劑的種類和結(jié)晶操作的pH值，保證結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量和較高的收率。

㈦、晶種

加晶種進(jìn)行結(jié)晶是控制結(jié)晶過(guò)程、提高結(jié)晶速率、保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要方法之一。工業(yè)上常用晶種起晶法：將溶液蒸發(fā)后冷卻至亞穩(wěn)定區(qū)的較低濃度，加入一定量和一定大小的晶種，使溶質(zhì)在晶種表面生長(zhǎng)。㈧、攪拌與混合增大攪拌速度，可提高成核速率攪拌利于溶質(zhì)的擴(kuò)散而加速晶體生長(zhǎng)；但攪拌速率過(guò)快會(huì)造成晶體的剪切破碎，影響結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量。工業(yè)生產(chǎn)中，為獲得較好的混合狀態(tài)，同時(shí)避免晶體的破碎，一般通過(guò)大量的試驗(yàn)，選擇攪拌槳的形式，確定適宜的攪拌速度，以獲得需要的晶體。采用直徑及葉片較大的攪拌槳，降低轉(zhuǎn)速，或采用氣體混合方式，以防止晶體破碎。㈨、結(jié)晶系統(tǒng)的晶垢

為防止晶垢的產(chǎn)生，或除去已形成的晶垢，一般可采用下述方法：①器壁內(nèi)表面采用有機(jī)涂料，保持壁面光滑，可防止在器壁上進(jìn)行二次成核而產(chǎn)生晶垢；②提高結(jié)晶系統(tǒng)中各部位的流體流速，并使流速分布均勻，消除低流速區(qū)內(nèi)晶體沉積結(jié)垢；③外循環(huán)液體為