藥理學(xué)課件-第十五章-鎮(zhèn)靜眠藥

藥理學(xué)課件-第十五章--鎮(zhèn)靜眠藥第一頁，共42頁。2第二頁，共42頁。大腦是人體的最高級(jí)部分。分為左右兩個(gè)半球，二者由神經(jīng)纖維相連。被覆在大腦半球表面的灰質(zhì)叫大腦皮層。其中含有許多錐體形神經(jīng)細(xì)胞和其它各種神經(jīng)細(xì)胞及神經(jīng)纖維。皮質(zhì)的深面是髓質(zhì)，髓質(zhì)內(nèi)含有神經(jīng)纖維束與核團(tuán)。成人的大腦皮質(zhì)表面積約為1/4平方米，約含有140億個(gè)神經(jīng)元胞體。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）在機(jī)體生理活動(dòng)中發(fā)揮著主導(dǎo)和協(xié)調(diào)作用。

通過神經(jīng)體液性調(diào)節(jié)維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，并對(duì)外環(huán)境及時(shí)作出反應(yīng)，在人類，它還主宰著高度的智能及復(fù)雜行為，其結(jié)構(gòu)和功能遠(yuǎn)比外周神經(jīng)復(fù)雜。3第三頁，共42頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜催眠藥抗癲癇藥及抗驚厥藥抗帕金森病藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥中樞興奮藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥12345674第四頁，共42頁。睡眠與覺醒是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一種主動(dòng)的節(jié)律過程，這一節(jié)律獨(dú)立于自然界的晝夜交替，被形象化稱為生物鐘。20世紀(jì)初，人們一直以為睡眠是一種被動(dòng)過程，而到20世紀(jì)下半期，人們才發(fā)現(xiàn)在覺醒和睡眠過程中，在腦干和前腦基底部有特異的活性細(xì)胞存在。5第五頁，共42頁。生理睡眠non-rapid-eyemovemetsleep;NREMS123

4rapid-eyemovemetsleep;REMSslowwavesleep;SWS夜驚、夜游夢境NREMS6第六頁，共42頁。睡眠的時(shí)相分為:

慢波睡眠（slowwavesleep,SWS)腦電圖表現(xiàn)為同步化慢波的時(shí)相.與生長和體力恢復(fù)有關(guān)

快波睡眠(fastwavesleep,FWS)腦電圖呈現(xiàn)同步化快波。又稱為異相睡眠（paradoxicalsleep,PS)or快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠（rapideyemovemen-ts,REM)。與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和學(xué)習(xí)記憶活動(dòng)有關(guān)。還與某些疾病在夜間發(fā)作有關(guān)。FWS是必需的生理活動(dòng)過程，有研究認(rèn)為該時(shí)間可能為一個(gè)常量。7第七頁，共42頁。與睡眠有關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)包括：視交叉上核；丘腦、下丘腦；腦干中縫核、孤束核；網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；大腦皮層。在內(nèi)環(huán)境的影響下，通過生物鐘周期性地開啟通向睡眠誘導(dǎo)區(qū)的通道，他們分別經(jīng)上行激活系統(tǒng)和抑制系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)對(duì)皮質(zhì)的易化和抑制，產(chǎn)生覺醒和睡眠。8第八頁，共42頁。失眠9第九頁，共42頁。失眠的發(fā)病機(jī)理

失眠insomnia

是指患者自訴的睡眠發(fā)生和(或)維持的障礙，致使睡眠短失，睡眠的質(zhì)和量不能滿足個(gè)體的生理需要；加之對(duì)失眠所持心態(tài)的影響，導(dǎo)致白日產(chǎn)生瞌睡、萎靡和一系列大腦功能失調(diào)癥狀，使白日工作能力減退

它是除疼痛以外最常見的臨床癥狀。據(jù)美國調(diào)查，估計(jì)失眠人數(shù)占人口的30％～50％，我國調(diào)查研究顯示約為45.4%.

10第十頁，共42頁。失眠的發(fā)病機(jī)理失眠的原因繁多，總的說來，一方面與本身的易感素質(zhì)包括個(gè)性、性別、年齡和遺傳素質(zhì)等有關(guān)，另一方面則與外界的特定條件如生活質(zhì)量、經(jīng)濟(jì)條件、人際關(guān)系，睡眠環(huán)境、睡眠習(xí)慣、精神因素和軀體疾患等有關(guān)。發(fā)生機(jī)理總的說來，是由于腦部產(chǎn)生正常睡眠的部位和功能發(fā)生異常，導(dǎo)致睡眠的結(jié)構(gòu)和進(jìn)程出現(xiàn)紊亂。

11第十一頁，共42頁。失眠通過分析找到可能的原因，可以得到控制而不需要服藥；有些通過飲食和鍛煉，避免睡眠前刺激，保證一個(gè)舒適的睡眠環(huán)境和按時(shí)睡眠是有效的。然而某些情況下病人需要在一段時(shí)間內(nèi)服用鎮(zhèn)靜催眠物。12第十二頁，共42頁。鎮(zhèn)靜催眠藥13第十三頁，共42頁。概念是指對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制,能夠引起鎮(zhèn)靜催眠的藥物。鎮(zhèn)靜藥(Sedatives)：能緩和激動(dòng)，消除躁動(dòng)，恢復(fù)安靜情緒的藥物。催眠藥（hypnotics)：能促進(jìn)和維持近似生理睡眠的藥物。它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有選擇性抑制作用：小劑量起鎮(zhèn)靜作用，在較大劑量時(shí)則起催眠作用。因此，統(tǒng)稱為鎮(zhèn)靜催眠藥。14第十四頁，共42頁。終極目標(biāo)：理想藥物：吸收快、作用短、消除快、無蓄積等特點(diǎn)。早晨醒來起作用恰好消失；清醒后不遺留藥物的延續(xù)作用，使患者異常的睡眠時(shí)相恢復(fù)正常，并能保持近似生理狀態(tài)的睡眠。但很遙遠(yuǎn)。15第十五頁，共42頁。鎮(zhèn)靜催眠藥的分類及特點(diǎn)1.

苯二氮?類安全性較高，即使大劑量也不會(huì)出現(xiàn)麻醉和中樞麻痹2.

巴比妥類與苯二?類相比安全性較差。3.

其它類水合氯醛目前雖仍應(yīng)用，但較少應(yīng)用。新型藥物;佐匹克隆,扎來普?、賱┝?/p>

:小→中→較大→大→中毒藥物作用特點(diǎn)作用

:鎮(zhèn)靜睡眠抗驚厥麻醉呼吸肌麻痹

②長期、反復(fù)使用→耐受性和依賴性16第十六頁，共42頁。第一節(jié)苯二氮?類

苯二氮?類是20世紀(jì)60年代開始問世的一類具有鎮(zhèn)靜催眠及抗焦慮等作用的藥物，臨床常用的有20余種。各藥的藥理作用相似，但作用強(qiáng)度、起效速度等選擇性有不同，有的鎮(zhèn)靜催眠作用較強(qiáng)，有的則有較強(qiáng)的抗焦慮作用等。benzodiazepines,Bz17第十七頁，共42頁。如地西泮(diazepam，安定)、氟西泮(flurazepam，氟安定)、氯氮?(chlordiazepoxide)、奧沙西泮(oxazepam)、三唑侖(triazolam)等苯二氮?是最常用的鎮(zhèn)靜藥和抗焦慮藥。此類化合物是苯并二氮環(huán)上的氫被不同基團(tuán)取代后的產(chǎn)物。此類化合物的基本藥理作用類似。安定1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜?-2-酮18第十八頁，共42頁。藥物R1R2R3R7R2`t1/2口服劑量（mg/日）鎮(zhèn)靜催眠長效類地西泮-CH3=O-H-Cl-H30~605~10,3~4次/日–氟西泮-(CH2)2N(C2H5)2=O-H-Cl-F50~100*–15~30中效類氯氮?#(–)-NHCH3-H-Cl-H5~155~10，1~3次/日–奧沙西泮(–)=O-OH-Cl-H5~1515~30，3~4次/日–短效類三唑侖-H-Cl-H2~4–0.125~0.5苯二氮?類的結(jié)構(gòu)、半衰期和劑量比較表*包括活性代謝產(chǎn)物的半衰期；#氯氮?R4為→O，其他藥R4無取代19第十九頁，共42頁。藥理作用

1.抗焦慮2.鎮(zhèn)靜催眠小劑量改善焦慮,緊張,激動(dòng)不安癥狀,原因是選擇性作用于邊緣系統(tǒng).臨床用于焦慮癥.常用安定.

縮短睡眠誘導(dǎo)時(shí)間,延長睡眠持續(xù)時(shí)間。治療破傷風(fēng),小兒高熱驚厥,藥物中毒性抽風(fēng).

癲癇持續(xù)狀態(tài)首選。對(duì)去大腦僵直有肌松作用.可緩解人大腦損傷致肌肉僵直3.抗驚厥

4.中樞性肌肉松弛作用

20第二十頁，共42頁。作用機(jī)制（增強(qiáng)γ–氨基丁酸作用，抑制中樞）

γ-氨基丁酸(GABA)是中樞抑制性遞質(zhì).當(dāng)GABA與GABAA受體結(jié)合,Cl-通道開放,Cl-內(nèi)流,神經(jīng)細(xì)胞超極化,產(chǎn)生中樞抑制.苯二氮?與苯二氮?受體結(jié)合,促進(jìn)GABA與GABAA受體結(jié)合,使Cl-通道開放頻率增加,更多Cl-內(nèi)流.苯二氮?受體分布（與GABAA受體分布相似）：皮層（最多）→邊緣系統(tǒng)、中腦（次之）→腦干、脊髓（最少）21第二十一頁，共42頁。GABAA受體結(jié)構(gòu)：14個(gè)不同的亞單位，分為7個(gè)亞家族。

5個(gè)亞單位、、、、組成的氯離子通道

α亞單位：有苯二氮?位點(diǎn)（受體）

β亞單位：存在GABA受點(diǎn)，構(gòu)成Cl-通道。

苯二氮?藥物+受體（α亞單位）→促使GABA與受點(diǎn)結(jié)合（β亞單位），Cl-通道開放頻率↑→

Cl-內(nèi)流↑→細(xì)胞超極化→抑制效應(yīng)。

藥物作用于：

邊緣系統(tǒng)的受體——

抗焦慮

中腦（網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)）——

鎮(zhèn)靜、催眠

大腦皮層受體——

抗癲癇

脊髓受體——

肌松作用22第二十二頁，共42頁。體內(nèi)過程1、脂溶性高，口服吸收快而完全，易進(jìn)入腦組織；2、肌注吸收慢且不規(guī)則，靜注能迅速進(jìn)入腦組織；3、血漿蛋白結(jié)合率高，地西泮達(dá)99%；4、中間代謝產(chǎn)物都具藥理活性；5、連續(xù)用藥注意蓄積；6、代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)腎排泄；7、可通過乳汁排泄。23第二十三頁，共42頁。氯氮?（Ⅰ）去甲氯氮?*地莫西泮*地西泮去甲地西泮*奧沙西泮*三唑侖氟西泮羥乙基氟西泮去烷基氟西泮α-羥代謝物腎排泄結(jié)合物苯二氮?類的代謝普拉西泮*活性代謝產(chǎn)物24第二十四頁，共42頁。作為鎮(zhèn)靜催眠藥有以下優(yōu)點(diǎn)：（1）治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小，安全范圍大；（2）對(duì)快動(dòng)眼睡眠(REM)的影響較小，停藥后反跳性快動(dòng)眼睡眠延長較巴比妥類輕，故不易引起多夢、惡夢而致停藥困難，依賴性，戒斷癥狀亦較輕；使NREMA的2期延長，4期縮短，可減少發(fā)生于4期的夜驚和夜游癥，巴比妥類則無此作用；（3）后遺作用、耐受性、依賴性、成癮性等均較低；（4）對(duì)肝藥酶誘導(dǎo)作用小，較少影響藥物的代謝。

基于以上優(yōu)點(diǎn)目前此類藥物基本上已取代巴比妥類藥物用于鎮(zhèn)靜催眠。(注意催眠藥的濫用問題)25第二十五頁，共42頁?！静涣挤磻?yīng)】安全范圍大，不良反應(yīng)較輕。有耐受性現(xiàn)象和成癮現(xiàn)象。治療量連續(xù)用藥可出現(xiàn)嗜睡、乏力、頭痛等。長效類尤易發(fā)生。大劑量偶致共濟(jì)失調(diào)、震顫等。過量可致急性中毒，出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)、言語不清，甚至昏迷和呼吸抑制。飲酒及同服其他中樞抑制劑容易出現(xiàn)。靜脈注射對(duì)呼吸及心血管有抑制作用，如心動(dòng)過緩、低血壓。26第二十六頁，共42頁。第二節(jié)巴比妥類

巴比妥酸本身無催眠作用，第五位碳原子上的兩個(gè)氫被取代后，才有鎮(zhèn)靜催眠作用。取代基長而有分支（如異戊巴比妥）或雙鍵（如司可巴比妥），則作用強(qiáng)而短；以苯環(huán)取代（如苯巴比妥）則有較強(qiáng)的抗驚厥作用；C2位的O被S取代（如硫噴妥），則脂溶性增高，靜脈注射立即生效，但維持時(shí)間很短barbiturates是巴比妥酸在C5位上進(jìn)行取代而得的一組中樞抑制藥.分為長效,中效,短效和超短效.27第二十七頁，共42頁。分類藥物顯效時(shí)間（小時(shí)）作用維持時(shí)間（小時(shí)）主要用途長效苯巴比妥0.5~16~8抗驚厥巴比妥0.5~16~8鎮(zhèn)靜催眠中效戊巴比妥0.25~0.53~6抗驚厥異戊巴比妥0.25~0.53~6鎮(zhèn)靜催眠短效司可巴比妥0.252~3抗驚厥、鎮(zhèn)靜催眠超短效硫噴妥Iv立即0.25靜脈麻醉巴比妥類作用與用途比較表28第二十八頁，共42頁。藥理作用和臨床應(yīng)用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的作用巴比妥類沒有選擇性抗焦慮作用，鎮(zhèn)靜劑量才有抗焦慮效果。作為普遍性中樞抑制藥，隨著劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠劑量則能抑制呼吸，甚至死亡。29第二十九頁，共42頁。藥理作用和臨床應(yīng)用臨床用于焦慮不安、煩躁、甲狀腺功能亢進(jìn)、高血壓、高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥，麻醉、麻醉前給藥。由于本類藥物的安全性遠(yuǎn)不及苯二氮?類，且易發(fā)生反跳現(xiàn)象和依賴性。因此，幾乎被苯二氮?類取代。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)，硫噴妥偶用于小手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查時(shí)作靜脈麻醉。30第三十頁，共42頁。藥理作用和臨床應(yīng)用對(duì)呼吸的影響催眠劑量的巴比妥對(duì)正常人呼吸影響不大，但對(duì)有明顯呼吸功能不全者（肺氣腫、哮喘），可降低每分鐘呼吸量及動(dòng)脈血氧飽和度。大劑量巴比妥類對(duì)呼吸中樞有明顯抑制作用，抑制程度與劑量成正比，若靜注速度快，治療量也可引起呼吸抑制。31第三十一頁，共42頁。藥理作用和臨床應(yīng)用肝藥酶誘導(dǎo)作用苯巴比妥為肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高酶的活性，不但加速自身代謝，還可加速其它藥物代謝，如雙香豆素、皮質(zhì)激素、性激素、口服避孕藥、強(qiáng)心甙、苯妥英鈉、氯霉素及四環(huán)素等。苯巴比妥與其合用時(shí)，可加速代謝，減弱其作用，縮短作用時(shí)間。往往需要加大劑量才能奏效。32第三十二頁，共42頁。藥理作用和臨床應(yīng)用大腦保護(hù)作用近年來發(fā)現(xiàn)，巴比妥類藥物對(duì)大腦有保護(hù)作用，臨床可用于腦梗塞所致的缺血性病變、多種原因引起的顱內(nèi)壓升高及心臟驟?；謴?fù)后的腦復(fù)蘇等?？赡芘c其降低顱內(nèi)壓、抑制腦代謝、改善腦缺血后的再灌注損傷及保護(hù)腦細(xì)胞膜等有關(guān)。33第三十三頁，共42頁。巴比妥類的作用機(jī)理曾證明巴比妥類對(duì)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動(dòng)系統(tǒng)有選擇性抑制作用，從而使大腦皮層細(xì)胞興奮性降低，進(jìn)而轉(zhuǎn)入抑制。34第三十四頁，共42頁。巴比妥類的作用機(jī)理近年證明催眠劑量的藥物首先抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多突觸反應(yīng)，減弱易化，抑制加強(qiáng)。這種作用主要見于GABA能神經(jīng)傳遞的突觸。它增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的CI-內(nèi)流，減弱谷氨酸介導(dǎo)的除極。但與苯二氮?類不同，它是通過延長CI-通道開放時(shí)間而增加CI-內(nèi)流引起超級(jí)化。較高濃度時(shí)，則抑制Ca2+依賴性動(dòng)作電位，抑制Ca2+依賴性遞質(zhì)釋放，并且呈現(xiàn)擬GABA作用，即在無GABA時(shí)也能直接增加CI-內(nèi)流。35第三十五頁，共42頁。不良反應(yīng)

１、后遺作用：服用催眠劑量的藥物后，次晨可出現(xiàn)頭暈、困倦、思睡、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)等。可能是消除緩慢、作用延緩至次日所致。

２、耐受性：短期內(nèi)反復(fù)用巴比妥類可產(chǎn)生，表現(xiàn)為藥效降低，需要加大劑量才能產(chǎn)生原來的作用。其原因主要是神經(jīng)組織產(chǎn)生適應(yīng)，也與誘導(dǎo)肝藥酶，加速自身代謝有關(guān)。但是毒性作用并不耐受，過量仍中毒。36第三十六頁，共42頁。３、成癮性：長期連續(xù)用藥后患者對(duì)該藥產(chǎn)生精神依賴和軀體依賴，導(dǎo)致對(duì)該藥的習(xí)慣和成癮，突然停藥易發(fā)生“反跳”現(xiàn)象，使快動(dòng)眼