無精子癥診斷與治療

無精子癥診斷與治療第一頁，共27頁。一、定義

對于3次或3次以上精液離心（WHO推薦轉速3000r/min，離心15分鐘）后鏡檢未發(fā)現精子，同時排除不射精和逆行射精等即可診斷為無精子癥第二頁，共27頁。二、癥診斷與分型

造成無精子癥的原因主要為缺乏促性腺激素的刺激作用、生精功能障礙或生殖道梗阻。在進行病因分析時，除了病史、體格檢查、精液分析以及性激素檢測外，應將生殖系統(tǒng)超聲及染色體檢測列為常規(guī)檢測項目。睪丸體積較小往往提示原發(fā)性或繼發(fā)性睪丸功能衰竭，同時伴有FSH水平升高至正常值上限2～3倍時，提示生精功能嚴重衰竭，預后不佳。第三頁，共27頁。病因分類（1）先天性因素1)無睪癥；2)睪丸下降不良（隱睪癥）；3)基因異常（染色體核型異常包括Klinefelter綜合征、男性XX綜合征、Y染色體微缺失、其他基因突變等）；4)生殖細胞發(fā)育不良（唯支持細胞綜合征等）；5)內分泌異常（HH癥、Kallmann綜合征）；6)輸精管道發(fā)育異常。第四頁，共27頁。（2）獲得性因素1）創(chuàng)傷；2）睪丸扭轉；3）生殖道感染（附睪炎、睪丸炎、附睪結核、生殖道梗阻等）；4）睪丸腫瘤；5）外源性因素（藥物、毒素、長期服用棉籽油、放射線、熱損傷等）；6）慢性系統(tǒng)性疾病（肝硬化、腎衰竭等）；7）精索靜脈曲張；8）醫(yī)源性損傷（輸精管結扎術后，其他引起睪丸血供損傷或生殖管道梗阻的外科手術等）。第五頁，共27頁。（3）特發(fā)性第六頁，共27頁。（1）染色體或基因異常：不育男性約6%存在遺傳物質異常，隨著精子總數降低該比例逐漸增高，精子總數正常者中染色體或基因異常者為1%，少精子癥患者中為4%～5%，無精子癥患者中比例最高達10%～15%。1）克氏綜合征（Klinefelter’ssyndrome）：又稱先天性睪丸發(fā)育不全癥，外周血染色體核型為性染色體非整倍體異常，90%為47，XXY，10%為47，XXY/46，XY嵌合型。其特點是睪丸小、無精子及血清促性腺激素水平增高等。2）XX男性綜合征（XXmalesyndrome）：又稱性倒錯綜合征，是由于Y染色體上性別決定基因（SRY）在減數分裂時易位到X染色體，但控制生精的基因（AZF）仍在Y染色體，導致無精子癥[12]。3）XYY綜合征（XYYsyndrome）：是由于父親精子形成的第二次減數分裂過程中Y染色體沒有分離而受精造成的結果。4）Noonan綜合征（Noonansyndrome)：又稱男性Turner綜合征，染色體核型大部分為正常46，XY，少數為45,X0或嵌合型（45,X0/46,XY）。5）Y染色體微缺失：約15%無精子癥或重度少精子癥患者存在Y染色體微缺失。常見的微缺失有：AZFa，AZFb，AZFc。第七頁，共27頁。第八頁，共27頁。內分泌性病因，生育力損害繼發(fā)于體內激素失衡。1.丘腦疾病（1）促性腺激素缺乏：卡爾曼綜合征（Kallmann’ssyndrome）是低促性腺激素型性腺功能低下的一種綜合征。病變部位在下丘腦，伴嗅覺障礙或減退。由于下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）分泌障礙，導致促性腺激素分泌減少而繼發(fā)性腺功能減退。（2）選擇性黃體生成素（luteinizinghormone，LH）缺乏癥：又稱生殖性無睪癥，罕見。臨床表現為不同程度的雄性化和男乳女性化的類無睪體征?；颊卟G丸容積正?；蚵源螅毫可?，偶見精子。鏡下可見成熟生精上皮，但間質細胞（Leydigcell）少見，血清激素檢查LH缺乏[8]。（3）選擇性卵泡刺激素（folliclestimulatinghormone，FSH）缺乏癥：極為罕見，垂體FSH分泌不足，而LH正常，患者臨床表現為有正常男性第二性征和睪丸容積，無精子癥或極度少精子癥[9]。

（4）先天性低促性腺激素綜合征：低促性腺激素性性腺功能減退癥（HH）是由于先天性或后天性原因導致下丘腦-垂體病變，引起促性腺激素釋放激素（GNRH）或促黃體生成素（LH）及卵泡刺激素（FSH）的生成和分泌減少，繼而導致性腺發(fā)育不全的一類疾病，其中以特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥（IHH）最為多見。繼發(fā)于數種綜合征的性腺功能低下，如Prader-Willi綜合征和Laurence-Moon-Bardet-Biedl綜合征。第九頁，共27頁。2.垂體疾?。?）垂體功能不足：由于腫瘤、感染、梗死、手術、放射和肉芽腫性病變等影響垂體功能所致。血清性激素檢測睪酮水平低下伴促性腺激素低下或正常偏低。全垂體功能障礙者，血清皮質激素低下，FSH和生長素水平也低下。（2）高泌乳素血癥：原發(fā)性高泌乳素血癥常見于垂體腺瘤。泌乳素過高會引起FSH、LH和睪酮水平降低，導致性欲喪失、勃起功能障礙、男性乳腺增生和生精障礙等。第十頁，共27頁。3.內源性或外源性激素異常（1）雌激素和（或）雄激素過多：外源性雄激素增多常見于口服激素、先天性腎上腺增生、有激素活性的腎上腺腫瘤或睪丸間質細胞腫瘤。過度肥胖、肝功能不全是雌激素增多的常見原因，還與一些能分泌雌激素的腫瘤如腎上腺皮質腫瘤、睪丸支持細胞（Sertolicell）瘤或間質細胞瘤有關[10]。（2）糖皮質激素過多：能抑制LH分泌，導致精子發(fā)生、成熟障礙。多見于庫欣綜合征（Cushing’ssyndrome）或醫(yī)源性攝入增加。（3）甲狀腺功能亢進或減退：甲狀腺功能的平衡通過垂體和睪丸兩個層面來影響生精，甲亢或甲低可改變下丘腦激素的分泌和雌/雄激素比值，甲狀腺功能異常約占男性不育病因的0.5%[11]。第十一頁，共27頁。2.診斷分型

無精子癥病因復雜，對于診斷分型世界各地區(qū)尚未統(tǒng)一。第十二頁，共27頁。（1）根據解剖結構的經典分型1）睪丸前性無精子癥：主要為各種原因造成的促性腺激素低下所致的無精子癥。其他外源性或內源性激素異常如雌激素、糖皮質激素過多，可導致曲細精管和管周的不可逆性硬化，造成繼發(fā)性睪丸功能衰竭致使精子發(fā)生減弱、成熟障礙，甚至無法產生精子。2）睪丸性無精子癥：主要為基因異常和生精功能障礙兩類。3）睪丸后性無精子癥：主要為生殖道梗阻，包括輸精管道發(fā)育不全、感染或醫(yī)源性損傷所致。第十三頁，共27頁。（2）以精確診斷為目標的分型：有學者從無精子癥的精確診斷與治療選擇角度，將無精子癥分為以下三類：第十四頁，共27頁。1）梗阻性無精子癥（obstructiveazoospermia，OA）：臨床表現為睪丸有正常生精功能，由于雙側輸精管道梗阻導致精液或射精后的尿液中未見精子或生精細胞。睪丸容積和血清FSH水平基本正常。生殖系統(tǒng)超聲檢查可發(fā)現梗阻征象。根據超聲檢查得出的梗阻部位可細分為睪丸內梗阻、附睪梗阻、輸精管梗阻、射精管口梗阻等。重點要明確梗阻部位、程度、范圍、梗阻時間及梗阻原因等，從而選擇合適的治療方式。對于CBAVD患者，大部分研究認為患者生精功能屬正常，但也有一些研究認為CBAVD患者生精功能較一般OA患者減退[71]。第十五頁，共27頁。2）非梗阻性無精子癥（nonobstructiveazoospermia，NOA）：排除了上述梗阻因素的一類睪丸生精功能障礙性疾病，包括各種下丘腦垂體疾病所致的生精功能改變，以及不同病因所致的原發(fā)性生精功能衰竭，分型為NOA。臨床診斷時生殖系統(tǒng)超聲檢查沒有發(fā)現明顯梗阻征象，患者睪丸容積往往較小（＜10ml）;血清FSH水平根據不同情況可表現為減低、正?；蛏撸筛哂谡Ｉ舷?倍以上）[72]。這類患者的睪丸不能產生精子或只產生極少量精子，導致精液中無法找到精子。通常由先天或后天因素導致。第十六頁，共27頁。3）混合型無精子癥（combinedazoospermia）：對于一側或雙側睪丸容積較小、質地軟，血清FSH水平升高及存在其他生精功能障礙表現，同時又存在梗阻性因素的患者，無法根據一般檢測區(qū)分OA或是NOA。這部分患者可能同時存在睪丸生精功能障礙以及部分輸精管道梗阻，分型為混合型無精子癥。有時單側輸精管道梗阻的患者可表現為無精子癥是由于輸精管道未梗阻側的睪丸生精功能障礙所致。第十七頁，共27頁。（二）無精子癥治療選擇對于無精子癥的治療應結合患者自身狀況、意愿以及不同診斷分型，選擇不同的治療方案。1.經典分型根據其解剖部位及相應的病因進行相應的治療選擇。第十八頁，共27頁。2.精確診斷分型根據其分型結果進行相應的治療選擇[70]（1）OA的治療選擇：主要根據梗阻的原因、程度、部位、性質和范圍選擇輸精管道再通手術、藥物治療或ART治療。外科治療詳見前述。對于睪丸內梗阻等無法實施外科手術或術后療效欠佳的患者可通過取精術獲取精子后進行ART治療。第十九頁，共27頁。（2）NOA的治療選擇：一般情況較差的患者，如睪丸容積小于6ml、FSH水平明顯升高等，可直接選擇AID或領養(yǎng)。其他患者可嘗試對因治療或經驗性藥物治療，如治療無效則可選擇取精術或睪丸活檢進行病理組織學檢查以明確睪丸生精狀況[74]。對因治療主要針對合并嚴重精索靜脈曲張患者，尤其是伴睪丸萎縮者，術后可能改善睪丸生精功能而產生精子[75]藥物治療并無特效藥，部分經驗性藥物治療取得了一定療效，但仍存在爭議。第二十頁，共27頁。1）克羅米芬：通過提高血清FSH和LH水平，促進睪丸產生睪酮。有研究報道使用克羅米芬治療可促進特發(fā)性無精子癥患者產生精子或提高睪丸取精成功率[76]。起始劑量為每天口服50mg，治療期間需嚴密監(jiān)測血清睪酮水平。第二十一頁，共27頁。2）芳香化酶抑制劑：部分無精子癥患者睪酮水平（ng/dl）與E2水平（pg/ml）比值偏低（<10）。芳香化酶抑制劑具有抑制雄激素轉化為E2作用，從而增加睪酮水平，促進精子成熟和精子數量的增加。有報道使用芳香化酶抑制劑睪內酯每天100～200mg口服治療，提高血清睪酮水平，有利于精子的發(fā)生[77]。其他臨床可選擇的藥物有阿那曲唑、來曲唑等，但價格昂貴，臨床應用較少。第二十二頁，共27頁。對所有NOA患者，只要患者主觀意愿強烈，在明確告知患者手術風險的前提下，可實施包括micro-TESE在內的各種取精術[79]。在進行睪丸取精術前，必須根據患者的檢測結果情況進行生精預測，對預測結果較差者，需與患者及其家屬共同商討