CKD患者血脂異常及治療策略

中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科

唐榮

CKD患者血脂異常及治療策略

目前一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)什么是血脂？血脂是指血中所含脂質(zhì)的總稱，包括膽固醇，甘油三酯，脂蛋白等。脂蛋白是膽固醇、甘油三酯、磷脂和蛋白質(zhì)組合形成的易溶于水的復(fù)合物。常用的血脂指標(biāo)包括：膽固醇(Ch)甘油三酯(TG)低密度脂蛋白–膽固醇(LDL-C)：重要指標(biāo)高密度脂蛋白–膽固醇(HDL-C)目前二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)脂代謝紊亂脂質(zhì)紊亂既是CKD的臨床表現(xiàn)，又是導(dǎo)致靶器官損害的危險(xiǎn)因素血脂管理既是治療CKD的基礎(chǔ)，也是改善預(yù)后的關(guān)鍵CKD與脂質(zhì)紊亂目前三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)1CKD患者血脂異常的特點(diǎn)2血脂異常對(duì)CKD的影響3CKD患者血脂異常的處理

內(nèi)容目前四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)早在百余年以前

血脂異常與腎臟病的關(guān)系即已引起關(guān)注作者年代主要結(jié)論Virchow1858年腎臟疾病和脂質(zhì)沉積（脂肪變性）有關(guān)Monk1916年腎病患者的腎臟中存在脂質(zhì)沉積Fahr1922年腎病患者中高脂血癥導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮受損，最終引起腎小球硬化Bell1929年腎臟病小鼠的腎小球和間質(zhì)中有脂質(zhì)沉積KimmelstielandWilson1936年糖尿病腎病的動(dòng)脈、腎小球和腎小管中有脂質(zhì)沉積目前五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)高膽固醇飲食可導(dǎo)致腎小球病變Textinhere種屬：小鼠種屬：大鼠種屬：豚鼠種屬：兔種屬：狗種屬：猴子相關(guān)研究幾乎一致性證實(shí)：高膽固醇飲食會(huì)損傷系膜細(xì)胞目前六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)血脂異常在腎臟病病人中的發(fā)生率

血透患者60~79%

腹透患者79~85%

腎移植患者52~94%

腎病綜合征>90%目前七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)慢性腎臟病時(shí)的脂質(zhì)代謝紊亂CKD患者沒(méi)有一個(gè)安全的血脂濃度

CKD患者存在全身或局部的微炎癥狀態(tài)，引起膽固醇代謝失衡，脂質(zhì)在腎沉積，引起或加重腎損害；Ch、TG、HDL、LDL代謝異常CKD繼發(fā)的脂質(zhì)代謝紊亂的不典型性和特殊性

LDL-C濃度可不增高，但小顆粒、高密度LDL組分明顯增高；細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝存在明顯紊亂，動(dòng)脈硬化發(fā)生率、死亡率明顯上升。目前八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)1CKD患者血脂異常的特點(diǎn)2血脂異常對(duì)CKD的影響3CKD患者血脂異常的處理

內(nèi)容目前九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)血脂異常與腎臟病血脂異常是CKD的一種臨床表現(xiàn)，一種伴隨的生化改變，一種結(jié)果。血脂異常是CKD的一種病因，一種進(jìn)展因素，更是CKD中CVD進(jìn)展的

重要因素。傳統(tǒng)觀念

今日觀點(diǎn)目前十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)

LDLLp(a)VLDLHDL2乳糜微粒CMIDLCM殘粒血脂異常與CKD間因果關(guān)系血脂異常腎臟損傷CKD本身可引起高脂血癥高脂血癥也可導(dǎo)致腎臟損害以及原有腎臟病加重目前十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)脂質(zhì)對(duì)慢性腎病進(jìn)展的影響原發(fā)性脂質(zhì)疾病糖尿病營(yíng)養(yǎng)代謝性疾病感染慢性炎癥異常脂質(zhì)血癥炎癥AGEs氧化應(yīng)激氧化LDL糖化LDL小密度LDLIDL、VLDL脂蛋白a異常的HDL腎小球損害腎病目前十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)

血脂異常對(duì)CKD的影響CKD普遍存在脂質(zhì)代謝紊亂；血脂異常增加CKD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，是CKD進(jìn)展的重要因素，也是CVD的主要危險(xiǎn)因素；血脂異?？稍黾覥KD患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)JAmSocNephrol2005;16(2):529–38Circulation.2003;108:2154-69目前十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)血脂異常導(dǎo)致腎損害刺激系膜細(xì)胞增生，細(xì)胞外基質(zhì)合成促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成直接細(xì)胞毒性

血脂異常導(dǎo)致腎損害的機(jī)制單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)目前十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)1CKD患者血脂異常的特點(diǎn)2血脂異常對(duì)CKD的影響3

CKD患者血脂異常的處理

內(nèi)容目前十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)

2013年11月KDIGO血脂管理臨床實(shí)踐指南發(fā)布適用于所有CKD患者，包括成人和兒童（非透析、透析和腎移植）新指南共13項(xiàng)推薦內(nèi)容KDIGO指南目前十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)CKD分期目前十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)1.1對(duì)新確診的CKD成人患者（包括維持性透析或腎移植的患者），推薦進(jìn)行血脂質(zhì)譜評(píng)估（總膽固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）（1C）KDIGO指南：成人部分1.2對(duì)大部分CKD患者（包括透析、腎移植）不需要隨訪檢測(cè)血脂（未分級(jí)）1.成人CKD患者血脂質(zhì)狀態(tài)的評(píng)估目前十八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)2.成人CKD患者降膽固醇藥物應(yīng)用2.1.1：對(duì)年齡≥50歲、eGFR<60ml/min/1.73m2但未透析或腎移植（G3a-G5）的患者，推薦應(yīng)用他汀類或他汀聯(lián)合依折麥布（1A）KDIGO指南：成人部分2.1.2：對(duì)年齡≥50且eGFR≥60ml/min/1.73m2的CKD患者（G1-G2），推薦應(yīng)用他汀類藥物（1B）2.2：對(duì)年齡為18～49歲、未透析亦未腎移植的CKD患者，如伴有冠心?。ㄐ墓；蚬诿}重建術(shù)）、糖尿病、既往缺血性卒中、10年間發(fā)生冠心病死亡或非致命性心梗風(fēng)險(xiǎn)>10%，則建議應(yīng)用他汀類治療（2A）2.3.1：對(duì)維持性透析的CKD患者，不建議使用他汀類或他汀類聯(lián)合依折麥布治療（2A）2.3.2：對(duì)開(kāi)始透析時(shí)已經(jīng)使用他汀類或他汀類聯(lián)合依折麥布治療的患者，建議繼續(xù)應(yīng)用上述藥物（2C）2.4：對(duì)成人腎移植患者，建議應(yīng)用他汀類治療（2B）目前十九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)3.1：對(duì)新近確診的兒童CKD患者（包括維持性透析、腎移植患兒）推薦進(jìn)行脂質(zhì)譜評(píng)估（總膽固醇、LDL-C、HDL-C、甘油三酯）（1C）KDIGO指南：兒童部分3.2：對(duì)CKD兒童（透析、腎移植），建議每年隨訪空腹血脂水平（未分級(jí)）4.1：對(duì)年齡小于18歲的CKD兒童（包括維持性透析、腎移植患兒）不建議使用他汀類或他汀類聯(lián)合依折麥布治療（2C）

3.兒童CKD患者的血脂質(zhì)狀態(tài)評(píng)估

4.兒童CKD患者降膽固醇藥物治療目前二十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)KDIGO指南：TG部分5.1：成人CKD患者伴高TG時(shí)（包括維持性透析、腎移植患者）建議改變生活方式療法（2D）6.1：對(duì)CKD兒童伴高TG（包括維持性透析、腎移植患兒）建議改變生活方式療法（2D）

5.成人CKD患者降TG治療建議

6.兒童CKD降TG治療建議目前二十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)KDIGO新指南強(qiáng)調(diào)

年齡、CKD分期、透析三因素18-49歲CKD1-5期非透析患者合并冠心病、DM、缺血性腦卒中等建議應(yīng)用他汀類治療（2A）≥50歲CKD1-2期患者，推薦應(yīng)用他汀類（1B）≥50歲CKD3-5期非透析患者，推薦應(yīng)用他汀類或他汀聯(lián)合Ezetimibe治療（1A）CKD5期透析患者，他汀類或他汀類聯(lián)合Ezetimibe治療的作用不確定（2A）目前二十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)CKD患者的治療需要“心”“腎”兼顧C(jī)KD的治療包括：基于腎病類型的特異治療；評(píng)估和管理合并癥；

延緩腎功能損害；

預(yù)防和治療心血管?。–VD）；預(yù)防和治療腎功能減退的并發(fā)癥；準(zhǔn)備腎衰竭和腎臟替代治療；如果出現(xiàn)尿毒癥征象，進(jìn)行透析和腎移植治療目前二十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)腎臟與心臟PeterA.Mccullough,Circulation.2006,114:6~7冠心病慢性腎臟病CKD+CHDCKD定義：腎臟的結(jié)構(gòu)或功能異?！?月GFR<60ml/min?1.73m220-30%的冠心病患者合并有CKD；約50%的CKD患者會(huì)發(fā)生心血管疾病目前二十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)2011歐洲血脂指南更新：首次指出他汀具有

降低CKD患者CVD風(fēng)險(xiǎn)和腎保護(hù)的雙重作用CKD是CAD的等危癥，對(duì)這些患者降LDL-C治療是首要推薦目標(biāo)(ⅠA證據(jù))降低LDL-C可降低CKD患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)當(dāng)被推薦(ⅡaB證據(jù))他汀被推薦用以適度延緩腎功能減退，從而預(yù)防發(fā)展到需透析治療的終末期腎病(ⅡaC證據(jù))鑒于他汀對(duì)病理性蛋白尿(>300mg/d)的有益作用，對(duì)2-4期CKD患者應(yīng)考慮使用他汀(ⅡaB證據(jù))對(duì)中重度CKD患者，他汀單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合治療應(yīng)使LDL-C<1.8mmol/L(70mg/dL)

(ⅡaC證據(jù))EuropeanHeartJournal2011;32:1769–1818目前二十五頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)他汀在CKD患者中的應(yīng)用：能否一箭雙雕？他汀預(yù)防和治療心血管病延緩腎功能損害YesorNo？Yes

orNo？目前二十六頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)他汀對(duì)CKD患者的心臟保護(hù)作用：因人而異患者群主要結(jié)果（RR，[95%CI]）結(jié)論：是否獲益透析前期全因死亡：0.81[0.74-0.88]心血管死亡：0.78[0.68-0.89]心血管事件：0.76[0.73-0.80]+（獲益）透析患者全因死亡：0.96[0.88-1.04]心血管死亡：0.94[0.82-1.07]心血管事件：0.95[0.87-1.03]-（不獲益）腎移植患者±（不確定）

2012最新Meta分析：包括8項(xiàng)隨機(jī)研究（N=51,099），評(píng)估他汀對(duì)不同階段CKD患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)目前二十七頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)他汀對(duì)CKD患者的腎臟保護(hù)作用研究名稱患者類型治療手段希望回答的問(wèn)題CARDS研究糖尿病阿托伐10mgvs.安慰劑他汀是否具有腎臟保護(hù)作用？TNT研究冠心病阿托伐80mgvs.阿托伐10mg強(qiáng)化他汀治療，是否具有更強(qiáng)的腎臟保護(hù)作用？SHARP研究CKD（其中1/3透析）依折麥布10mg/辛伐20mgvs.安慰劑

他汀基礎(chǔ)上聯(lián)合依折麥布，是否具有腎臟保護(hù)作用？PLANET研究進(jìn)展性腎病±糖尿病瑞舒伐10mgvs.

瑞舒伐20/40mgvs.阿托伐40/80mg不同他汀的腎臟保護(hù)作用是否有差別？√√√?目前二十八頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)對(duì)透析患者的四大研究顯示

強(qiáng)化降脂治療對(duì)于改善預(yù)后并不確切ALERT研究：AssessmentofLescolinRenalTransplantation4D研究：DieDeutscheDiabetesDialyseStudieAURORA研究：AStudytoEvaluateUseofRosuvastatininSubjectsonRegularHemodialysis:AssessmentofSurvivalandCardiovascularEventsSHARP研究：TheStudyofHeartandRenalProtection目前二十九頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)

他汀對(duì)ESRD臨床獲益有限的可能原因CKD患者存在許多其他心血管危險(xiǎn)因素（貧血、炎癥、血管鈣化、氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙、CKD-MBD等）在綜合因素作用下，CKD（ESRD）患者的心血管病理基礎(chǔ)與冠心病不同，心臟及血管常有嚴(yán)重鈣化他汀類對(duì)鈣化性斑塊的作用有限目前三十頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)他汀使CKD患者腎臟獲益機(jī)制何在？目前三十一頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)他汀改善腎功能的機(jī)制同樣源于：

降脂作用&降脂外作用

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576甲羥戊酸途徑及在腎臟病中的作用降脂外作用降脂作用目前三十二頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)近年來(lái)他汀的降脂外作用也備受關(guān)注

LindaF.FriedKidneyInternational2008;74,571–576NephrolDialTransplant(2011)26:407–410對(duì)腎臟細(xì)胞的作用抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖保護(hù)足細(xì)胞：通過(guò)抗凋亡和保護(hù)細(xì)胞骨架及屏障抗纖維化：通過(guò)抑制TGF-β生成，并減少細(xì)胞外基質(zhì)干細(xì)胞激活作用對(duì)調(diào)節(jié)系統(tǒng)的作用免疫調(diào)節(jié)作用抗氧化作用：通過(guò)升高NOS活性抗炎：抑制MCP-1生成、減少巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)血管舒張功能的血流動(dòng)力學(xué)作用目前三十三頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)關(guān)鍵詞1：盡早！！患者群結(jié)論：心血管是否獲益透析前期+（獲益）透析患者-（不獲益）腎移植患者±（不確定）他汀在透析前期患者中的心血管獲益非常確切，但在透析患者中無(wú)獲益，這提示治療應(yīng)盡早。否則亡羊補(bǔ)牢，為時(shí)晚矣！目前三十四頁(yè)\總數(shù)三十九頁(yè)\編于十一點(diǎn)關(guān)鍵詞2：強(qiáng)化？！支持點(diǎn)研究顯示：他汀在CKD患者中的應(yīng)用，無(wú)論“心”保護(hù)，還是“腎”保護(hù)，強(qiáng)化治療的獲益更多

指南強(qiáng)調(diào)：中重度CKD患者，他汀單獨(dú)使用或與其他藥物聯(lián)合治療使LDL-C<1.8mmol/L（70mg/dl)(2011歐洲血脂異常防治指南）不利點(diǎn)安全性顧慮

高劑量他汀治療會(huì)增加肌病風(fēng)險(xiǎn)，特別是腎功能不全的患者FDA對(duì)辛伐他汀80mg使用做出嚴(yán)格限制，同時(shí)對(duì)其和其他藥物聯(lián)合使用做出限制VS.對(duì)安全性的顧慮不應(yīng)該成為限制他汀使用的瓶頸