COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用

（優(yōu)選）COX抑制劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛的臨床應(yīng)用目前一頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛需要考慮的問題目前二頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)一、手術(shù)創(chuàng)傷導(dǎo)致COX-2表達(dá)增加,引發(fā)痛覺超敏EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻斷鈉離子通道組織損傷COX-2表達(dá)上調(diào)PPLA2/PLCBK受體TRPV1ATP5-HTH+NGFTNFIL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛閾

--痛覺過敏區(qū)域超過損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在目前三頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)抑制中間神經(jīng)元活動(dòng)依賴性過程中間神經(jīng)元功能

興奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動(dòng)性閾值反應(yīng)性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa++SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2(–)PGE2Na+PPGE2(–)甘氨酸門控氯離子通道C-Fos,NO,誘導(dǎo)COX-2中樞(脊髓)痛覺敏化目前四頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)COX-2表達(dá)上調(diào)用完全弗氏佐劑(CFA)誘發(fā)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物后爪炎癥:COX-2mRNA增加呈時(shí)間依賴性同側(cè)誘導(dǎo)第6h最強(qiáng)烈對側(cè)在第6h較少，但在12&24h與同側(cè)相近實(shí)驗(yàn)動(dòng)物炎癥手爪部位mRNA增加最多腰及頸部脊髓mRNA表達(dá)相當(dāng)丘腦在第6h持續(xù)增加(12倍)Samadetal(2001)Nature,410;471-475目前五頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)二、阿片類藥物可導(dǎo)致痛覺超敏可見于：術(shù)中阿片類藥物如瑞芬太尼用量過多術(shù)后短期阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物治療慢性疼痛目前六頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)神經(jīng)元能鑒別并傳導(dǎo)傷害性疼痛，證實(shí)了其“可塑性”

改變功能或化學(xué)結(jié)構(gòu)提高對反復(fù)疼痛刺激的反應(yīng)度提高對傷害性感受的靈敏度 疼痛強(qiáng)度10

86420正常疼痛感受曲線刺激強(qiáng)度痛覺過敏痛覺過敏：對傷害性性刺激的敏感性增強(qiáng)痛覺異常：非疼痛性刺激誘發(fā)疼痛感受痛覺異常三、神經(jīng)可塑性損傷目前七頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)四、神經(jīng)阻滯鎮(zhèn)痛可能帶來的神經(jīng)損傷

五、非選擇性NSAIDs的副作用目前八頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)COX-2抑制劑如何發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用？

有何特點(diǎn)？目前九頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)超前鎮(zhèn)痛的定義為阻止外周損傷沖動(dòng)向中樞的傳遞及傳導(dǎo)的一種鎮(zhèn)痛治療方法。并不特指在“切皮前”所給予的鎮(zhèn)痛，而應(yīng)指在圍術(shù)期通過減少有害刺激傳入所導(dǎo)致的外周和中樞敏感化，以抑制神經(jīng)可塑性變化,從而達(dá)到創(chuàng)傷后鎮(zhèn)痛和減少鎮(zhèn)痛藥用量的目的。普通意義上的鎮(zhèn)痛與超前鎮(zhèn)痛的效應(yīng)不同表現(xiàn)在鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間上有差異,一般認(rèn)為鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間須明顯超過其藥理作用時(shí)間,才能說明其超前鎮(zhèn)痛的效果。

目前十頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)生理刺激結(jié)構(gòu)型COX-1TXA2PGI2PGE2內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定炎癥刺激誘導(dǎo)型COX-2PGI2PGE2炎癥小腸血小板胃腎巨噬細(xì)胞白細(xì)胞成纖維細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞COX-1與COX-2的生理與病理作用血凝塊胃保護(hù)腎功能疼痛、發(fā)熱、腫脹目前十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)EPPKCPKAPGE2NaV1.8TTx-阻斷鈉離子通道組織損傷COX-2表達(dá)上調(diào)PPLA2/PLCBK受體TRPV1ATP5-HTH+NGFTNFIL-1TrKAPI3Kp75NTRP痛閾

--痛覺過敏區(qū)域超過損傷范圍去除疼痛刺激后疼痛持續(xù)存在COX-2抑制劑阻斷/削弱外周痛覺超敏COX-2抑制劑目前十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)抑制中間神經(jīng)元活動(dòng)依賴性過程中間神經(jīng)元功能

興奮性釋放神經(jīng)遞質(zhì)背角神經(jīng)元生理改變活動(dòng)性閾值反應(yīng)性背角神經(jīng)元C纖維AMPANMDACa++SP谷氨酸鹽GABA甘氨酸PKCP(+)(+)(+)PGE2(–)PGE2Na+PPGE2(–)甘氨酸門控氯離子通道C-Fos,NO,誘導(dǎo)COX-2COX-2抑制劑阻斷/削弱中樞(脊髓)痛覺敏化COX-2抑制劑目前十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)COX-2抑制劑在圍手術(shù)期的鎮(zhèn)痛效應(yīng)目前十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)選擇性COX-2抑制劑塞來昔布COX-2選擇性--375Cmax--2.8hT?--11.8h無活性代謝產(chǎn)物200mg持續(xù)鎮(zhèn)痛時(shí)間(3-4h)鎮(zhèn)痛療效與阿司匹林650mg相當(dāng),弱于布洛芬400mg(口腔外科)200mgtid優(yōu)于氫可酮10mg/對乙酰氨基酚1000mg(骨科手術(shù))帕瑞昔布鈉生物利用度100%活性代謝產(chǎn)物伐地昔布起效迅速：7-13分鐘T?

帕瑞昔布=2-3hT?

伐地昔布=9-11h持續(xù)有效時(shí)間12-24h目前十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)帕瑞昔布鈉，注射用伐地昔布前體ONSO2NCH

3COCH

2

C

H

3Na+ONSO2NH2CH3活性羥基化代謝產(chǎn)物伐地昔布(活性成份)磺胺葡萄糖醇水解帕瑞昔布(前體藥物)磺胺葡萄糖醛酸肝臟酶磺胺葡萄糖醛酸化CYP3A4CYP2C9目前十六頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)COX-2抑制藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)早期研究：口服塞來昔布和羅非昔布作為術(shù)前用藥的超前鎮(zhèn)痛效應(yīng)進(jìn)行了評估。膝關(guān)節(jié)鏡半月板切除術(shù)病人：術(shù)前1h口服羅非昔布50mg的術(shù)后鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間（803±536min），比術(shù)畢給予同樣劑量（461±344min）或安慰劑（318±108min）者明顯較長，術(shù)前組在整個(gè)術(shù)后期間的運(yùn)動(dòng)疼痛評分比較低，減少了術(shù)后24h阿片類藥的使用目前十七頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)COX-2抑制劑的中樞鎮(zhèn)痛作用目前十八頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)33例接受下肢血管成形術(shù)的患者：帕瑞昔布40mg或酮咯酸30mg或生理鹽水,所有患者術(shù)后均可應(yīng)用芬太尼進(jìn)行補(bǔ)充鎮(zhèn)痛,測定患者給藥后腦脊液中PGE2的濃度變化,并評估其鎮(zhèn)痛療效。結(jié)果：與非選擇性NSAID酮咯酸相比,帕瑞昔布可顯著降低腦脊液PGE2濃度,完善術(shù)后鎮(zhèn)痛。目前十九頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)手術(shù)開始后時(shí)間(min)腦脊液PGE2水平(pg/mL)RuebenS.etal,Anesthesiology2006注射給藥安慰劑酮硌酸帕瑞昔布術(shù)后1小時(shí)目前二十頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)Cox-2抑制劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果目前二十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)口外科術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)帕瑞昔布20mgIM(n=51)帕瑞昔布40mgIV(n=51)帕瑞昔布20mgIV(n=50)帕瑞昔布40mgIM(n=50)2時(shí)間(小時(shí))疼痛強(qiáng)度差別平均值02468101214162224-0.501安慰劑(n=51)酮咯酸60mgIM(n=51)目前二十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)子宮切除術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)嗎啡4mgIV(n=42)疼痛強(qiáng)度差別平均值024681012141622240123安慰劑(n=42)帕瑞昔布20mgIV(n=39)帕瑞昔布40mgIV(n=38)酮咯酸30mgIV(n=41)時(shí)間(小時(shí))目前二十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)婦產(chǎn)科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)1.SnabesMCetal.ACOG.2005.

2.Dataonfile.ClinicalStudy068,January15,2004.PfizerInc.,NewYork,NY.安慰劑+阿片類藥物PRN(n=200/194,第2/3天)帕瑞昔布20mgIVbid+阿片類藥物PRN(n=211/204,第2/3天)總疼痛強(qiáng)度平均值01020304050第2天第3天P<0.001P<0.001目前二十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)婦科剖腹術(shù)后鎮(zhèn)痛效應(yīng)BartonSF,etal.Anesthesiology.2002;97:310*P<0.05vs嗎啡4mgIV帕瑞昔布40mgIV(n=38)酮咯酸30mgIV(n=41)嗎啡4mgIV(n=42)安慰劑(n=42)給藥后時(shí)間(hs)-0.4-0.20.00.20.40.60.81.01.21.40.50.7511.52345678101216240*********總疼痛強(qiáng)度差別平均值目前二十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)*P<0.05治療組vs安慰劑§P<0.05特耐/丙帕他莫vs單用丙帕他莫

IIP<0.05特耐vs丙帕他莫手術(shù)后時(shí)間(hs)Camuetal,ESA2006全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(靜息痛)疼痛強(qiáng)度平均值(VAS)(mm)0 4 8 12 16 20 24 28 3236 404448*§**§*§*§*§*§*§§*II§*II*II*IIIIIIII*§403020100帕瑞昔布(n=72)帕瑞昔布+丙帕他莫(n=72)丙帕他莫(n=71)安慰劑(n=38)目前二十六頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)鎮(zhèn)痛效應(yīng)(運(yùn)動(dòng)痛)*P=0.02帕瑞昔布vs安慰劑#P<0.001帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰劑§P=0.002帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫Delvauxetal,2004#*§丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)0510152025303540455055疼痛強(qiáng)度VAS評分(mm)帕瑞昔布組(n=71)目前二十七頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)48h累計(jì)嗎啡消耗量Delvauxetal,2004**P<0.001(帕瑞昔布vs安慰劑,帕瑞昔布+丙帕他莫vs安慰劑,帕瑞昔布+丙帕他莫vs丙帕他莫)*P<0.02(丙帕他莫vs安慰劑)0102030405060嗎啡消耗量(mg)丙帕他莫組(n=71)帕瑞昔布+丙帕他莫組(n=70)安慰劑組(n=38)帕瑞昔布組(n=71)44%**30%*59%**---目前二十八頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)帕瑞昔布(40mgIVbid)減少

阿片類藥物用量手術(shù)類型24h內(nèi)減少嗎啡用量(%)*全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)35%全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)39%剖腹子宮切除術(shù)31%*與未應(yīng)用帕瑞昔布組對照目前二十九頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)降低阿片類藥物用量的臨床益處

胃腸道：減少術(shù)后惡心/嘔吐發(fā)生率，盡早恢復(fù)胃腸道功能（減少腸梗阻）

神經(jīng)系統(tǒng):降低過度鎮(zhèn)靜發(fā)生率，提高睡眠質(zhì)量（REM），降低疲勞感

呼吸系統(tǒng):縮短低氧飽和度時(shí)間（血氧濃度更高），無呼吸抑制目前三十頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)選擇性COX-2抑制劑安全性

胃腸道安全性對血小板的影響心血管安全性目前三十一頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)帕瑞昔布上消化道安全性顯著優(yōu)于非選擇性NSAIDs1StoltzRRetal.AmJGastroenterol.2002;97:65-7.

2HarrisSIetal.JClinGastroenterol.2004;38:575–580.

3Dataonfile.DYNASTATIntegratedSummaryofSafetyInformation.August26,2000.PfizerInc.,NewYork,NY.三項(xiàng)7天研究薈萃分析數(shù)據(jù)1-3§P<.05vsplacebo.IIP≤.05vsParecoxib40mgbid.?P≤.05vsParecoxib20mgbid.內(nèi)鏡下潰瘍發(fā)生率(%)40

200安慰劑 帕瑞昔布 帕瑞昔布 酮硌酸 酮硌酸 萘普生 20mgIV40mgIV15mgqid30mgqid500mgPObid0/1151/427/312%0%23%33%17%27/817/410/700%目前三十二頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)膠囊內(nèi)窺鏡應(yīng)用COX-2抑制劑較非選擇性NSAIDs檢測到的小腸損傷或潰瘍更少Given?膠囊侵蝕粘膜中斷目前三十三頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)PPI無法保護(hù)NSAIDs小腸危害

**P<0.001萘普生+奧美拉唑vs安慰劑萘普生500mgbid奧美拉唑20mg(n=111)

*P<0.001塞來昔布vs萘普生+奧美拉唑P=0.042塞來昔布vs安慰劑塞來昔布200mgbid(n=115)安慰劑(n=113)0123小腸粘膜損傷患者平均數(shù)

0.32*0.112.97**GoldsteinJ.L.etal.ClinGastroenterolHepatol2005健康受試者,治療時(shí)間2周目前三十四頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)帕瑞昔布不影響血小板聚集功能1NoveckRJetal.ClinDrugInvest.2001;21:465-476.

2Dataonfile.ClinicalStudy027.February25,2000.PfizerInc.,NewYork,NY.*P<.001forketorolacvsplacebo.PlateletAggregation

Percentage(Mean)Parecoxib40mgbidIV(n=15)ketorolac§30mgqidIV(n=15)placebo(n=15)020406080100BaselinePredose2Hr4Hr6Hr****Day8IIIIIIII目前三十五頁\總數(shù)三十九頁\編于十一點(diǎn)非心血管手術(shù)應(yīng)用帕瑞昔布/伐地昔布(2-14天)

心血管不良事件發(fā)生率不良事件(WHOART)帕瑞昔布20-80mgTDD(n=2966)安慰劑(n=1915)所有心血管血栓栓塞事件13(0.44)7(0.37)心肌梗塞4(0.13)2(0.10)腦血管事件3(0.10)1(0.05)血栓形成3(0.10)3(0.16)肺動(dòng)脈栓塞4(0.13)1(0.05)無心血管危險(xiǎn)因素N=3457(P/V)N=2144所有心血管血栓栓塞事件7(0.20)2(0.09)有1個(gè)心血管危險(xiǎn)因素N=1173(P/V)N=708所有心血管血栓栓塞事件6(0.51)7(0.99)有2個(gè)或2個(gè)以上心血管危險(xiǎn)因素N=655(P