藥品質(zhì)量控制的研究階段

藥品的質(zhì)量控制

邵穎國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心2004－7－82004－7－81*第一頁，共四十九頁。

目錄

一、藥品質(zhì)量控制的幾個階段二、藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體三、藥品質(zhì)量控制的科學(xué)基礎(chǔ)四、藥品質(zhì)量控制研究的基本內(nèi)容與原則五、需要強調(diào)并明確的幾個問題

2004－7－82*第二頁，共四十九頁。一、藥品質(zhì)量控制的幾個階段

1、生產(chǎn)過程的質(zhì)量控制－－操作規(guī)范（GMP）

2、生產(chǎn)終點的質(zhì)量控制－－藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3、流通過程的質(zhì)量控制－－藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范（GSP)

4、使用時的質(zhì)量控制2004－7－83*第三頁，共四十九頁。二、藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體

藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)是藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：1、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供科學(xué)、規(guī)范、可行的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書。2、各環(huán)節(jié)嚴(yán)格執(zhí)行相應(yīng)規(guī)范。

藥品監(jiān)督管理部門依法監(jiān)督各責(zé)任主體落實其責(zé)任。2004－7－84*第四頁，共四十九頁。藥品質(zhì)量控制的要素：

1、如何確保生產(chǎn)企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說明書的科學(xué)性、規(guī)范性和可行性－－事前控制。2、如何保證規(guī)范的落實－－監(jiān)督管理－－事后控制。2004－7－85*第五頁，共四十九頁。三、藥品質(zhì)量控制的科學(xué)基礎(chǔ)

－－－－質(zhì)量控制研究的科學(xué)與規(guī)范性2004－7－86*第六頁，共四十九頁?？茖W(xué)與規(guī)范的質(zhì)量控制研究：

藥物安全性與有效性研究的基礎(chǔ)。

為確定可行的生產(chǎn)工藝，并制定相應(yīng)的操作規(guī)范提供試驗依據(jù)。

為制定科學(xué)、可行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供試驗依據(jù)。

－－－－由此以保證藥品生產(chǎn)與上市質(zhì)量的事前控制。2004－7－87*第七頁，共四十九頁。四、藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容和基本原則2004－7－88*第八頁，共四十九頁。（一）、藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容

（化學(xué)藥為例）

原料藥的制備工藝研究

原料藥的結(jié)構(gòu)確證的研究劑型的選擇和處方工藝的研究質(zhì)量控制的方法學(xué)研究穩(wěn)定性研究包材的選擇研究質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂2004－7－89*第九頁，共四十九頁。1、原料藥制備工藝的研究

－－－－是藥物研發(fā)的基礎(chǔ)

為藥物研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究等提供合格的原料藥。

為質(zhì)量研究提供詳細的信息支持。

提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－810*第十頁，共四十九頁。主要內(nèi)容：

(1)確定目標(biāo)化合物

(2)設(shè)計合成路線

(3)制備目標(biāo)化合物

(4)結(jié)構(gòu)確證

(5)工藝優(yōu)化

(6)中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－811*第十一頁，共四十九頁。核心內(nèi)容和要求主要有：（1）工藝路線的選擇（2）起始原料、試劑、有機溶劑的要求（3）中間體質(zhì)量控制的研究（4）工藝的優(yōu)化與放大（5）工藝數(shù)據(jù)的積累和分析（6）雜質(zhì)分析（7）產(chǎn)品的精制（8）工藝的綜合分析（9）“三廢”處理方案藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－812*第十二頁，共四十九頁。評價要素：

確定的目標(biāo)化合物

工藝選擇的依據(jù)

不同規(guī)模的真實與完整的制備工藝

中間體的質(zhì)量控制

有機溶劑的使用情況

關(guān)鍵原料和試劑的來源及標(biāo)準(zhǔn)

可能的有機和無機雜質(zhì)

真實完整系統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－813*第十三頁，共四十九頁。2、原料藥結(jié)構(gòu)確證的研究目的：

對于首次獲得的化合物，明確其結(jié)構(gòu)特征

確認(rèn)制備工藝研究中所制備的化合物是需要的目標(biāo)化合物

指導(dǎo)制備工藝研究

為質(zhì)量研究提供如化學(xué)命名、熔點、光學(xué)純度、晶型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑等信息或數(shù)據(jù)；保證不同批次產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的一致性藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－814*第十四頁，共四十九頁。基本內(nèi)容：

骨架結(jié)構(gòu)：分子中各原子之間的連接順序和方式

構(gòu)型：分子中各原子之間的空間相對位置

結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑：與水、有機溶劑通過氫鍵等結(jié)合

晶型：分子（或原子）在晶體中的排列方式藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－815*第十五頁，共四十九頁。評價要素：

使用方法的有效性數(shù)據(jù)的完整性

解析的正確性藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－816*第十六頁，共四十九頁。3、劑型的選擇和處方工藝的研究

目的：提供臨床需要的合理的劑型提供可順利工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝為質(zhì)量研究提供可能引入的雜質(zhì)信息以及分析方法建立時需考慮的諸如輔料的干擾等問題藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－817*第十七頁，共四十九頁。主要內(nèi)容：（1）選擇合理的劑型－－保證藥物的藥效，降低毒副作用，提高臨床用藥的順應(yīng)性。（2）確定科學(xué)的處方－－通過科學(xué)的試驗設(shè)計和有效的指標(biāo)考察，確定處方。（3）工藝研究－－制備工藝的選擇、工藝參數(shù)的確定、工藝的驗證。藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－818*第十八頁，共四十九頁。評價要素：

劑型與規(guī)格的選擇依據(jù)

處方的設(shè)計與選擇依據(jù)

制備工藝的選擇依據(jù)

不同規(guī)模的真實與完整的制備工藝

原料來源與標(biāo)準(zhǔn)

輔料來源與標(biāo)準(zhǔn)

真實完整系統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累等藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－819*第十九頁，共四十九頁。4、質(zhì)量控制的方法學(xué)研究目的：

制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

指導(dǎo)生產(chǎn)工藝的完善研究內(nèi)容：

與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的理化性質(zhì)研究

鑒別研究

檢查研究

含量（效價）測定研究藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－820*第二十頁，共四十九頁。要求：

研究內(nèi)容的全面性（充分考慮藥物的化學(xué)特征、劑型特征、工藝過程、標(biāo)準(zhǔn)要素等）

方法學(xué)研究的科學(xué)性與可行性

（1）充分體現(xiàn)方法學(xué)研究的規(guī)范化過程，包括方法的選擇、方法的驗證、數(shù)據(jù)的積累。（2）充分體現(xiàn)方法學(xué)研究的階段性與系統(tǒng)性的統(tǒng)一。

藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－821*第二十一頁，共四十九頁。5、穩(wěn)定性研究

目的：

通過對藥品在不同條件（如溫度、濕度、光線等）下主要質(zhì)量指標(biāo)隨時間變化的規(guī)律進行的科學(xué)研究，為制劑處方工藝的選擇、藥品的包裝形式、保存條件和有效期的確定提供依據(jù)。藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－822*第二十二頁，共四十九頁。內(nèi)容：

影響因素試驗加速試驗長期留樣試驗藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－823*第二十三頁，共四十九頁。特點：

具有整體性和系統(tǒng)性－－與制備工藝、質(zhì)量研究相互關(guān)聯(lián)

(1)所使用的分析方法應(yīng)是質(zhì)量研究中經(jīng)過驗證的方法(2)結(jié)果為處方工藝的選擇、質(zhì)控方法和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)

藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－824*第二十四頁，共四十九頁。穩(wěn)定性研究具有階段性穩(wěn)定性研究貫穿藥品研發(fā)的始終

藥品上市后仍需繼續(xù)進行產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究。臨床前的穩(wěn)定性結(jié)果應(yīng)能保證臨床用樣品的穩(wěn)定，申請生產(chǎn)提交的穩(wěn)定性資料應(yīng)能支持將來上市產(chǎn)品的穩(wěn)定

此二階段的穩(wěn)定性研究要求不同藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－825*第二十五頁，共四十九頁。評價要素：

樣品的要求

考察項目的設(shè)置

處置條件的選擇

考察時間點的設(shè)置

分析方法的要求

結(jié)果的表述與分析藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－826*第二十六頁，共四十九頁。6、包材的選擇研究

目的：

通過包括穩(wěn)定性研究在內(nèi)的科學(xué)、規(guī)范的試驗以證實所選的包裝材料的科學(xué)合理性，從而保證藥品的質(zhì)量。藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－827*第二十七頁，共四十九頁。評價要素：

包材選擇的依據(jù)

包材的來源和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－828*第二十八頁，共四十九頁。

7、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂是在質(zhì)量控制方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上，充分考慮藥品安全有效性的要求，以及生產(chǎn)、流通和使用環(huán)節(jié)的影響，確定控制藥品質(zhì)量的項目和限度，制定出合理、可行，并能反映藥品特征的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)隨著藥物研發(fā)進程的深入，方法學(xué)研究的完善和技術(shù)發(fā)展的要求，須對藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進行修訂。藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－829*第二十九頁，共四十九頁。評價要素：

項目設(shè)定的針對性和全面性

檢測方法的科學(xué)和可行性

限度確定的依據(jù)及合理性

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語

起草說明的規(guī)范性等藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)容2004－7－830*第三十頁，共四十九頁。（二）、質(zhì)量控制研究的基本原則

尊重客觀規(guī)律

具體問題具體分析2004－7－831*第三十一頁，共四十九頁。

1、藥品的質(zhì)量控制研究貫穿于藥物研發(fā)、上市與存在過程的始終

藥品的質(zhì)量控制研究的最終目的：藥品工業(yè)化生產(chǎn)的正常進行和質(zhì)量可控。藥物研發(fā)從立項到上市，質(zhì)量控制研究始終存在，目的是為生產(chǎn)工藝的可行性和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)與適用性進行數(shù)據(jù)的積累。質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－832*第三十二頁，共四十九頁。2、藥物的質(zhì)量控制研究具有階段性

臨床前質(zhì)量控制研究

臨床期間的質(zhì)量控制研究

上市后的質(zhì)量控制研究質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－833*第三十三頁，共四十九頁。

每一個階段的研究結(jié)果和數(shù)據(jù)積累為其相應(yīng)階段的藥物制備和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供依據(jù)。質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－834*第三十四頁，共四十九頁。3、藥物的質(zhì)量控制研究具有系統(tǒng)性

質(zhì)量控制研究過程中各階段的關(guān)聯(lián)性：如從立項到上市過程中的工藝研究的系統(tǒng)性、穩(wěn)定性研究的系統(tǒng)性、質(zhì)量控制方法學(xué)研究的系統(tǒng)性（保證樣品質(zhì)量的一致性、方法適用性研究的系統(tǒng)性）等。質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－835*第三十五頁，共四十九頁。

各研究階段中各研究方面的相互關(guān)聯(lián)性：研究階段內(nèi)的結(jié)構(gòu)確證、工藝研究、穩(wěn)定性研究、包材的選擇研究為質(zhì)量控制方法學(xué)研究提供全面的信息。質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－836*第三十六頁，共四十九頁。

具體的方法學(xué)研究的完整性：具體的方法學(xué)研究中方法的選擇、建立與驗證等。質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－837*第三十七頁，共四十九頁。

要求：在研究開始時應(yīng)全盤考量、總體設(shè)計，研究過程中應(yīng)嚴(yán)格分工、密切交流與分析，研究結(jié)束后應(yīng)綜合總結(jié)，以歸納各研究結(jié)果的科學(xué)性和有效性。質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－838*第三十八頁，共四十九頁。4、階段性與系統(tǒng)性的有機統(tǒng)一要求質(zhì)量控制研究要綜合考慮，科學(xué)設(shè)計。要明確不同階段的研究重點。要明確并分析不同研究階段間的相互關(guān)聯(lián)、以及相互支持，以體現(xiàn)研究的整體性。質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－839*第三十九頁，共四十九頁。5、充分重視數(shù)據(jù)的積累

質(zhì)量控制研究的過程是一個數(shù)據(jù)積累的過程，數(shù)據(jù)的積累伴隨著質(zhì)量控制研究的存在而進行。

質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－840*第四十頁，共四十九頁。內(nèi)容：

制備工藝研究的數(shù)據(jù)積累

質(zhì)量控制方法學(xué)研究的數(shù)據(jù)積累

穩(wěn)定性研究的數(shù)據(jù)積累

產(chǎn)品質(zhì)量的數(shù)據(jù)積累

質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－841*第四十一頁，共四十九頁。6、研究與評價的統(tǒng)一

研究與評價是對立的統(tǒng)一體。評價是為研究的科學(xué)性與規(guī)范性服務(wù)。研究者自身的主動評價更有利于研究質(zhì)量的保證，是實現(xiàn)目的的最有效措施。監(jiān)督部門的評價與監(jiān)督只是一種事后行為。質(zhì)量控制研究的基本原則2004－7－842*第四十二頁，共四十九頁。四、需要強調(diào)并明確的幾個問題

藥品質(zhì)量過程控制與終點控制的關(guān)系

藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的個性化

研究、評價與檢驗間認(rèn)知的趨同是實現(xiàn)質(zhì)量控制的保障2004－7－843*第四十三頁，共四十九頁。（一）、過程控制與終點控制的關(guān)系

過程控制是根本，終點控制是手段。