藥物分析06芳酸類非甾體抗炎藥物的分析

藥物分析主講:秦大偉第一頁，共四十二頁。第六章芳酸類非甾體抗炎藥物的分析非甾體抗炎藥（NosteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）是一類不含有甾體骨架的抗炎藥，多數(shù)具有芳酸基本結(jié)構(gòu)。本章主要講芳酸類NSAIDs，同時(shí)講一下尼美利舒和對乙酰氨基酚。CompanyLogo第二頁，共四十二頁。第一節(jié)典型芳酸類非甾體抗炎藥物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)一、典型藥物與結(jié)構(gòu)特點(diǎn)CompanyLogo第三頁，共四十二頁。第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性酸性光譜特性CompanyLogo第四頁，共四十二頁。第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性酸性光譜特性基團(tuán)特性CompanyLogo第五頁，共四十二頁。第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性CompanyLogo第六頁，共四十二頁。第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)酸性光譜特性CompanyLogo第七頁，共四十二頁。第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)水解光譜特性CompanyLogo第八頁，共四十二頁。第一節(jié):結(jié)構(gòu)與性質(zhì)其它非甾體類抗炎藥水解光譜特性CompanyLogo第九頁，共四十二頁。第二節(jié):鑒別試驗(yàn)依據(jù)藥物理化性質(zhì)，可展開一系列鑒別方法一、與三氯化鐵反應(yīng)顯色阿司匹林：紫堇色雙水楊酯：紫色二氟尼柳：深紫色均通過產(chǎn)生水楊酸與三氯化鐵反應(yīng)顯色水楊醛反應(yīng)CompanyLogo第十頁，共四十二頁。第二節(jié):鑒別試驗(yàn)對乙酰胺基酚與三氯化鐵顯藍(lán)紫色顯玫瑰紅色顯淡紫色酚羥基反應(yīng)CompanyLogo第十一頁，共四十二頁。第二節(jié):鑒別試驗(yàn)二、縮合反應(yīng)顯色二苯甲酮結(jié)構(gòu)CompanyLogo第十二頁，共四十二頁。第二節(jié):鑒別試驗(yàn)三、重氮化-偶合反應(yīng)對乙酰氨基酚具有伯氨基，在酸性條件下反應(yīng)可生成對氨基酚，再與亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化反應(yīng)，之后再與堿性β-萘酚偶合生成紅色偶氮化合物。水解反應(yīng)產(chǎn)生芳伯胺芳伯胺重氮化偶合反應(yīng)CompanyLogo第十三頁，共四十二頁。第二節(jié)鑒別重氮化-偶合反應(yīng)貝諾酯橙紅色CompanyLogo第十四頁，共四十二頁。(三)氧化反應(yīng)第二節(jié)鑒別甲芬那酸＋H2SO4

深藍(lán)色△黃色并產(chǎn)生綠色熒光隨即變?yōu)樽鼐G色(四)水解反應(yīng)阿司匹林白色水楊酸CompanyLogo第十五頁，共四十二頁。第二節(jié):鑒別試驗(yàn)六、特征元素反應(yīng)：分子中含有氯、硫等元素可以轉(zhuǎn)化為氯化物或硫化物進(jìn)而進(jìn)行鑒別。七、光譜法1、UV2、IRCompanyLogo第十六頁，共四十二頁。第二節(jié)鑒別(七)IR：阿司匹林-COOH-OH-COOHPh-C鄰位取代PhCompanyLogo第十七頁，共四十二頁。第二節(jié)鑒別N-HO-HN-HPh:C=C芳胺酚CompanyLogo第十八頁，共四十二頁。第二節(jié):鑒別試驗(yàn)八、色譜法供試品保留時(shí)間對照品保留時(shí)間CompanyLogo第十九頁，共四十二頁。第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法一、阿司匹林和雙水楊酯生產(chǎn)工藝ASA副產(chǎn)物水楊酸雙水楊酯CompanyLogo第二十頁，共四十二頁。第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法

HPLC法淡黃、紅棕、深棕色CompanyLogo第二十一頁，共四十二頁。第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法其它有關(guān)物質(zhì)醋酸苯酯水楊酸苯酯乙酰水楊酸苯酯HPLC法CompanyLogo第二十二頁，共四十二頁。二、甲芬那酸中2,3二甲基苯胺的檢查第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法甲芬那酸GC法CompanyLogo第二十三頁，共四十二頁。第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法

三、二氟尼柳中有關(guān)物質(zhì)的檢查TLCHPLC所謂物質(zhì)A和物質(zhì)B的檢查是采用自身對照法進(jìn)行檢查的相同藥物,不同濃度,相互比較,主點(diǎn)限量CompanyLogo第二十四頁，共四十二頁。第六章芳酸類非甾體抗炎藥物的分析萘普生的有關(guān)物質(zhì)檢查色譜條件雜質(zhì)限量CompanyLogo第二十五頁，共四十二頁。二、對乙酰氨基酚中氨基酚和對氯苯乙酰胺第三節(jié):特殊雜質(zhì)及其檢查法HPLCCompanyLogo第二十六頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定一、酸堿滴定法(Acid-basetitrationmethod)苯甲酸pKa4.20水楊酸pKa2.98酸性較強(qiáng)羧酸鄰位-OH，吸電子基團(tuán)，使酸性增加；分子內(nèi)氫鍵，更增加了其極性直接滴定Aspirin、丙磺舒(Ch.P.BP.JP等)苯甲酸(Ch.P等)均采用本法CompanyLogo第二十七頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定1.直接滴定法乙醇作用：溶解ASA；防止ASA在水溶液中滴定過程易水解中性乙醇：對指示劑(酚酞)而言為中性，可消除滴定誤差pKa3~6

的藥物溶于中性醇,可直接用NaOH滴定pKa6~9

的藥物要用非水溶液滴定法若SA不合格，不宜采用本法CompanyLogo第二十八頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定本品在甲醇、乙醇及水中極微溶或者幾乎不溶，在丙酮中微溶。所以CHP使用定量過量的氫氧化鈉滴定液溶解后，再用鹽酸滴定液回滴剩余的氫氧化鈉。烯醇式結(jié)構(gòu):酸性為什么氫氧化鈉能溶解之？CompanyLogo第二十九頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定2.水解后剩余滴定法(Residualtitrationafterhydrolysis)取本品約1.5g，精密稱定，準(zhǔn)確加NaOH液(0.5mol/L)50.0ml，緩緩煮沸10min，放冷，以酚酞為指示劑，用H2SO4液(0.25mol/L)滴定剩余的NaOH，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.5ml/L)相當(dāng)于45.04mg的C9H9O4USP32-NF27CompanyLogo第三十頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定滴定度滴定度濃度待測物反應(yīng)系數(shù)滴定液物反應(yīng)系數(shù)滴定液物摩而質(zhì)量空白反應(yīng)體積樣品測定消耗體積樣品稱重量CompanyLogo第三十一頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定3.兩步滴定法(Two-steptitration)Aspirin片枸櫞酸Citricacid酒石酸Trataricacid水解產(chǎn)物水楊酸SAHAc第一步：NaOH滴定所有的酸：ASA，CA，TA，SA，HAc

第二步：水解后剩余滴定CompanyLogo第三十二頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定取本品10片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于阿司匹林0.3g)，置錐形瓶中，加中性乙醇(對酚酞指示劑顯中性)20ml，振搖使ASA溶解，加酚酞指示液3滴，滴加NaOH液(0.1mol/L)至顯粉紅色，再精密加NaOH液(0.1mol/L)40ml，置水浴上加熱15min，并時(shí)時(shí)振搖，迅速放冷至室溫，用H2SO4液(0.05mol/L)滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml的NaOH液(0.1mol/L)相當(dāng)于18.02mg的C9H8O4CompanyLogo第三十三頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定

空白消耗樣測消耗校正因數(shù)滴定度片劑規(guī)格CompanyLogo第三十四頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定二、非水溶液滴定法吡羅昔康CompanyLogo第三十五頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定四、UV1.直接UV法2.離子交換-UV法氯貝丁酯在226nm的波長處有最大吸收，但對氯酚等有關(guān)物質(zhì)亦有吸收，干擾UV法的測定。根據(jù)氯貝丁酯為酯結(jié)構(gòu)，不能發(fā)生電離，而有關(guān)物質(zhì)可發(fā)生酸性解離的性質(zhì)差異，采用陰離子交換色譜分離后，采用UV法測定。CompanyLogo第三十六頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定3.CPC-UV法(ColumnPartitionChromatography)利用固定相酸堿性的不同進(jìn)行分離利用藥物和固定相起化學(xué)反應(yīng)而進(jìn)行分離利用生成離子對進(jìn)行層析分離單純靠選擇流動(dòng)相進(jìn)行分離200~300mm60mm4mm22mm層析柱玻棉壓榨棒350mm21mm擔(dān)體：硅藻土(Celite545)固定相：一定pH的緩沖水溶液流動(dòng)相：與水不相混溶的有機(jī)溶劑(洗脫前必須先用水飽和)CompanyLogo第三十七頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定b.ASA測定供試液制備洗脫5,25mlCHCl3相繼洗脫，棄去CHCl3洗脫10ml冰HAc-CHCl3(1→50)**；85ml冰HAc-CHCl3(1→100)，并稀釋至100ml測定：280nm空白：CHCl3①NaHCO3使ASA和SA成鹽保留于柱上用CHCl3洗脫的目的：去除中性或堿性雜質(zhì)②冰HAc酸化的目的：使ASA游離，易被CHCl3洗脫CompanyLogo第三十八頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定供試品吸光度對照品吸光度對照品濃度例子CompanyLogo第三十九頁，共四十二頁。第四節(jié)含量測定五、HPLC對照品濃度供試品濃度對照品濃度CompanyLogo第四十頁，共四十二頁。第五節(jié)體內(nèi)藥物分析樣品分析方法，方法驗(yàn)證及樣品的處理CompanyLogo第四十一頁，共四十二頁。內(nèi)容總結(jié)藥物分析。CompanyLogo。第二節(jié)鑒別。甲芬那酸＋H2SO4深藍(lán)色。Ph:C=C。淡黃、紅棕、深棕色。所謂物質(zhì)A和物質(zhì)B的檢查是采用自身對照法進(jìn)行檢查的。