藥物臨床試驗的

藥物臨床試驗的

數(shù)據(jù)記錄和質(zhì)量控制湘雅三醫(yī)院臨床藥理中心黃志軍第一頁，共六十頁。Viagra起死回生1991年4月，心血管“新藥”Sildenafil臨床研究正式宣告失敗1998年3月，Viagra獲得美國FDA的上市許可一個失敗的“新藥”通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臄?shù)據(jù)記錄和質(zhì)量控制起死回第二頁，共六十頁。Iressa力挽狂瀾Iressa(Gefitinib)是第一個獲準(zhǔn)上市治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的分子靶向藥物但Ⅲ期臨床研究-ISELC（IRESSASurvivalEvaluationinLungCancer）結(jié)果卻表明：無論對腺癌患者，還是對其他類型肺癌患者，吉非替尼與安慰劑相比未能延長生存期良好的數(shù)據(jù)記錄拯救了Iressa，亞組分析發(fā)現(xiàn)：亞裔人群中，女性、不吸煙的NSCLC患者接受吉非替尼治療的療效較好第三頁，共六十頁。數(shù)據(jù)記錄的作用記錄是安全性、有效性的評價和報告依據(jù),也是遵循GCP的證據(jù),只有存在記錄:才能證明相關(guān)行為發(fā)生過；才能在發(fā)生任何問題時追根溯源；才能證明試驗是嚴(yán)格按照GCP、有關(guān)法規(guī)、SOP及試驗方案進(jìn)行的。第四頁，共六十頁。Nodocumentisnothing

沒有記錄就沒有發(fā)生第五頁，共六十頁。數(shù)據(jù)的要求試驗方案－原始記錄－CRF－數(shù)據(jù)庫-統(tǒng)計報告-總結(jié)報告一致性準(zhǔn)確性第六頁，共六十頁。GCP中關(guān)于數(shù)據(jù)記錄的內(nèi)容（一）第二十七條研究者應(yīng)保證將數(shù)據(jù)真實、準(zhǔn)確、完整、及時、合法地載入病歷和病例報告表“真實、準(zhǔn)確”的技巧“完整”的定義多久算“及時”“合法”指的是什么法律第七頁，共六十頁。GCP中關(guān)于數(shù)據(jù)記錄的內(nèi)容（二）第四十九條臨床試驗中各種實驗室數(shù)據(jù)均應(yīng)記錄或?qū)⒃紙蟾鎻?fù)印件粘貼在病例報告表上，在正常范圍內(nèi)的數(shù)據(jù)也應(yīng)具體記錄。對顯著偏離或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實。檢測項目必須注明所采用的計量單位常見的問題（檢驗科誤差、標(biāo)本溶血、月經(jīng)干擾……）

第八頁，共六十頁。GCP中關(guān)于數(shù)據(jù)記錄的內(nèi)容（三）第五十三條數(shù)據(jù)管理的目的在于把試驗數(shù)據(jù)迅速、完整、無誤地納入報告，所有涉及數(shù)據(jù)管理的各種步驟均需記錄在案，以便對數(shù)據(jù)質(zhì)量及試驗實施進(jìn)行檢查。用適當(dāng)?shù)某绦虮ＷC數(shù)據(jù)庫的保密性，應(yīng)具有計算機(jī)數(shù)據(jù)庫的維護(hù)和支持程序。

第九頁，共六十頁。GCP中關(guān)于數(shù)據(jù)記錄的內(nèi)容（四）第六十六條多中心試驗的計劃和組織實施要考慮以下各點(diǎn)：（八）數(shù)據(jù)資料應(yīng)集中管理與分析，應(yīng)建立數(shù)據(jù)傳遞、管理、核查與查詢程序；組長單位要不要保留一聯(lián)CRF表？

第十頁，共六十頁。ICH-GCP關(guān)于數(shù)據(jù)記錄的內(nèi)容（一）研究者應(yīng)當(dāng)保證給申辦者的病歷報告表和所有需要的報告中的數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性、完整性、易辯性和及時性GCP中來自源文件的數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)與源文件一致，如由不一致應(yīng)作出解釋研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)按《實施臨床試驗的基本文件》所述和適用管理要求保存試驗文件。研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)采取措施防止這些文件的以外或過早破壞第十一頁，共六十頁。ICH-GCP關(guān)于數(shù)據(jù)記錄的內(nèi)容（二）GCP中數(shù)據(jù)的任何改變或變更，應(yīng)當(dāng)注明日期、姓名首字母和說明（如有必要），并應(yīng)當(dāng)使原來的記錄依然可見（即應(yīng)保留核查痕跡）；這同樣適用于文字和電子的改變或更正。申辦者應(yīng)當(dāng)向研究者和/或研究者指定的代表提供關(guān)于進(jìn)行這種更正的指南。申辦者應(yīng)當(dāng)有書面的程序以保證在CRF中由申辦者指定的代表作出的改變或更正是有記錄的、有必要的，并得到研究者的認(rèn)可。研究者應(yīng)當(dāng)保留改變和更正的記錄第十二頁，共六十頁?；疚募?yīng)當(dāng)保留到最后批準(zhǔn)在一個ICH地區(qū)上市后至少2年，和直到最后在一個ICH地區(qū)沒有未決的或仍在考慮的上市應(yīng)用，或試驗用藥品的臨床研究正式停止后至少已過去2年。但是，如果適用的管理要求需要或申辦者簽署的協(xié)議需要，這些文件應(yīng)當(dāng)被保存更長時間。申辦者有責(zé)任統(tǒng)制研究者/研究機(jī)構(gòu)，到什么時候這些文件不必再保存根據(jù)監(jiān)察員、稽查員、IRB/IEC或管理當(dāng)局的要求，研究者/研究機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)提供他們查閱所需的與試驗有關(guān)的全部記錄。ICH-GCP關(guān)于數(shù)據(jù)記錄的內(nèi)容（三）第十三頁，共六十頁。數(shù)據(jù)記錄檢查時的常見問題幾點(diǎn)區(qū)別：違規(guī)與不規(guī)范的區(qū)別造假與不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膮^(qū)別未做與不完整的區(qū)別組織與個人行為區(qū)別第十四頁，共六十頁。GCP核查存在主要數(shù)據(jù)問題無原始病歷或原始病歷中無記錄（缺或不全）檢驗結(jié)果不能溯源（檢驗數(shù)據(jù)、心電圖、X光片…）無統(tǒng)計計劃書和統(tǒng)計報告或數(shù)據(jù)管理無序知情同意書缺失或簽署存在問題第十五頁，共六十頁。知情同意書知情同意書丟失或不完整，且無合理解釋未簽署知情同意書就進(jìn)行研究，或先納入、后簽署應(yīng)用錯誤或非母語的知情同意書版本或其內(nèi)容不合乎要求未按倫理委員會的要求修改知情同意書受試者/研究者未簽署日期受試者與研究者筆跡相同或多位受試者筆跡一致未提供副本給受試者第十六頁，共六十頁。原始病歷不能提供住院病歷住院病歷中無任何與藥物臨床試驗有關(guān)的記錄或記錄不全

無用藥處方及起止日期無不良事件觀察及記錄門診受試者無門診記錄第十七頁，共六十頁。

依據(jù)原始文件及時、完整、準(zhǔn)確清晰、易認(rèn)、采用黑色圓珠筆注意：邏輯性(不良事件&合并用藥)多選挑一(是&否)不可空格CRF表的填寫第十八頁，共六十頁。

更改有原始數(shù)據(jù)支持在錯誤上劃橫杠、旁加正確內(nèi)容研究者簽署姓名和日期監(jiān)查員確保CRF與原始資料相一致CRF表的更正常見錯誤：涂黑、畫圈、刮擦或涂改后不簽名或不注明日期等第十九頁，共六十頁。檢查結(jié)果溯源檢驗報告溯源住院病歷中未查見原始報告單檢驗室未查見書面或電子文檔檢驗室書面文檔極不規(guī)范（廢紙記錄，無關(guān)記錄紙背面潦草記錄、記錄不完整…）檢驗報告復(fù)印件缺頁眉（無姓名、時間、機(jī)印改為手寫…）時序性不一致或多處涂改檢驗單連號大量檢驗單不粘貼或無序粘貼－“混水摸魚”第二十頁，共六十頁。檢查結(jié)果溯源心電圖結(jié)果溯源未保存圖譜，解釋結(jié)果正常故未保留或圖譜全給受試者。部分圖譜缺患者姓名、檢查時間及結(jié)果分析。圖譜文字本為機(jī)打，但裁減后改為手寫。胃鏡檢查無原始報告單第二十一頁，共六十頁。無藥物管理相關(guān)記錄或記錄不完整試驗用藥接收、發(fā)放、回收數(shù)量不符藥物分發(fā)不當(dāng)回收藥品數(shù)量異常接收藥物不核對或不登記廠家、批號、效期試驗用藥檢驗報告所檢批號非臨床用藥批號藥物儲存不當(dāng)過期藥物仍用于臨床試驗試驗結(jié)束后在試驗中心仍查見試驗用藥

藥物管理第二十二頁，共六十頁。不良事件記錄原始病歷中無AE記錄AE未記錄于CRF中（肝酶異常、異常心電圖記為正常）原始病歷和CRF記錄不符日記卡記錄的AE未在CRF或/和原始病歷中記錄不按規(guī)定報告SAE第二十三頁，共六十頁。藥物臨床試驗的質(zhì)量控制第二十四頁，共六十頁。新藥臨床試驗質(zhì)量的重要性質(zhì)量信譽(yù)品牌效益……沒有了“1”，后面的“0”就不存在什么意義了第二十五頁，共六十頁。新藥臨床試驗必須實施質(zhì)量控制臨床試驗特別是多中心臨床試驗是一個復(fù)雜過程，其質(zhì)量控制是臨床試驗結(jié)果可靠的保證；申辦者、研究者甚至監(jiān)督管理者只注重提供藥品和研究經(jīng)費(fèi)以及資料總結(jié)兩個方面，缺乏臨床試驗過程中的質(zhì)量控制和監(jiān)督，這是我國臨床試驗難以與國際接軌的重要原因之一。第二十六頁，共六十頁。臨床試驗質(zhì)量控制的定義（ClinicalTrailQualityControl)

系指用以保證新藥臨床試驗質(zhì)量符合要求、達(dá)到研究目標(biāo)、遵循GCP規(guī)范的的技術(shù)規(guī)程第二十七頁，共六十頁。

質(zhì)量保證系統(tǒng)和質(zhì)量控制質(zhì)量保證系統(tǒng)質(zhì)控稽查SOPGCP第27條規(guī)定：“申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量?！辟|(zhì)量保證：所有那些計劃性和系統(tǒng)性行為的措施，以保證臨床試驗的開展符合GCP和有關(guān)法規(guī)。質(zhì)量控制：質(zhì)量保證系統(tǒng)中，為達(dá)到臨床試驗?zāi)骋毁|(zhì)量要求所采取的具體操作操作技術(shù)合實施的行為。第二十八頁，共六十頁。新藥臨床試驗質(zhì)量控制遵循原則應(yīng)遵循三個基本原則:倫理原則；科學(xué)原則（統(tǒng)計學(xué)、隨即、盲法）；法律、法規(guī)第二十九頁，共六十頁。GCP中關(guān)于質(zhì)量控制的內(nèi)容（一）GCP—藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范第二條藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范是臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織實施、監(jiān)查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告。

第三十頁，共六十頁。GCP中關(guān)于質(zhì)量控制的內(nèi)容（二）第二十八條研究者應(yīng)接受申辦者派遣的監(jiān)查員或稽查員的監(jiān)查和稽查及藥品監(jiān)督管理部門的稽查和視察，確保臨床試驗的質(zhì)量。第三十九條申辦者應(yīng)建立對臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)，可組織對臨床試驗的稽查以保證質(zhì)量。第三十一頁，共六十頁。GCP中關(guān)于質(zhì)量控制的內(nèi)容（三）第六十一條申辦者及研究者均應(yīng)履行各自職責(zé)，并嚴(yán)格遵循臨床試驗方案，采用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以保證臨床試驗的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證系統(tǒng)的實施。第六十二條臨床試驗中有關(guān)所有觀察結(jié)果和發(fā)現(xiàn)都應(yīng)加以核實，在數(shù)據(jù)處理的每一階段必須進(jìn)行質(zhì)量控制，以保證數(shù)據(jù)完整、準(zhǔn)確、真實、可靠。

第三十二頁，共六十頁。GCP中關(guān)于質(zhì)量控制的內(nèi)容（四）第六十三條藥品監(jiān)督管理部門、申辦者可委托稽查人員對臨床試驗相關(guān)活動和文件進(jìn)行系統(tǒng)性檢查，以評價試驗是否按照試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程以及相關(guān)法規(guī)要求進(jìn)行，試驗數(shù)據(jù)是否及時、真實、準(zhǔn)確、完整地記錄?；閼?yīng)由不直接涉及該臨床試驗的人員執(zhí)行。

第三十三頁，共六十頁。GCP中關(guān)于質(zhì)量控制的內(nèi)容（五）第六十四條藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)對研究者與申辦者在實施試驗中各自的任務(wù)與執(zhí)行狀況進(jìn)行視察。參加臨床試驗的醫(yī)療機(jī)構(gòu)和實驗室的有關(guān)資料及文件(包括病歷)均應(yīng)接受藥品監(jiān)督管理部門的視察。第三十四頁，共六十頁。ICH-GCP關(guān)于質(zhì)量控制的內(nèi)容（一）申辦者負(fù)責(zé)按照書面SOP執(zhí)行和維持質(zhì)量保證和質(zhì)量控制系統(tǒng)，保證試驗的實施和數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、記錄和報告詢詢試驗方案、GCP、及適用的管理要求。申辦者有責(zé)任保護(hù)各有關(guān)方面的協(xié)議，保證申辦者以檢查和稽查為目的的直接訪問。各有關(guān)試驗單位、源數(shù)據(jù)/文件、報告，以及保證國內(nèi)和國外管理當(dāng)局的視察。第三十五頁，共六十頁。ICH-GCP關(guān)于質(zhì)量控制的內(nèi)容（二）在數(shù)據(jù)處理的每一階段都應(yīng)當(dāng)有質(zhì)量控制，以保證所有的數(shù)據(jù)是可靠的并已經(jīng)得到正確處理。申辦者和研究者/研究機(jī)構(gòu)以及參加臨床試驗的其他方應(yīng)當(dāng)訂立書面協(xié)議；協(xié)議可以是方案的一部分，也可以上單獨(dú)的協(xié)議。第三十六頁，共六十頁。新藥臨床試驗質(zhì)量控制體系

人員組成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范的制定質(zhì)量體系的運(yùn)作第三十七頁，共六十頁。

QC

監(jiān)查

monitor

稽查

audit

檢查

inspection監(jiān)查員稽查員SFDA/PDA檢查員申辦者研究者質(zhì)量記錄SOPs質(zhì)量保證體系QualityAssuranceSystem第三十八頁，共六十頁。質(zhì)量控制體系人員組成1.醫(yī)療機(jī)構(gòu)管理和研究人員2.監(jiān)查員（Monitor)3.稽查員（Audit）4.視察（Inspection）第三十九頁，共六十頁。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的管理和研究人員臨床試驗項目負(fù)責(zé)醫(yī)生臨床專業(yè)負(fù)責(zé)人/專業(yè)質(zhì)控員機(jī)構(gòu)辦公室的專職質(zhì)控員

第四十頁，共六十頁。臨床試驗項目負(fù)責(zé)醫(yī)生一級質(zhì)控臨床實驗方案的討論與培訓(xùn)臨床試驗中受試者的入選/篩選的把握觀察指標(biāo)的記錄和CRF表的填寫檢查臨床試驗進(jìn)度及協(xié)調(diào)研究各方反饋、整頓和上下溝通第四十一頁，共六十頁。臨床專業(yè)負(fù)責(zé)人/專業(yè)質(zhì)控員二級質(zhì)控了解臨床試驗的總體進(jìn)展抽查受試者的入選/篩選情況抽查觀察指標(biāo)的記錄等掌握嚴(yán)重不良事件發(fā)生的全部情況反饋、整頓和上下溝通第四十二頁，共六十頁。機(jī)構(gòu)辦公室的專職質(zhì)控員三級質(zhì)控詳細(xì)登記每個臨床試驗項目信息抽查受試者的入選/篩選情況抽查觀察指標(biāo)的記錄等檢查嚴(yán)重不良事件的全部情況反饋、整頓和上下溝通第四十三頁，共六十頁。設(shè)立監(jiān)查員的意義實施GCP管理有多個環(huán)節(jié)。在整個過程中除了研究者和申辦者的認(rèn)真努力外，按照GCP的要求設(shè)立監(jiān)察員。并切實執(zhí)行其職責(zé)是至關(guān)重要的。通過監(jiān)察使申辦者得以隨時了解試驗執(zhí)行過程中的情況，及時發(fā)現(xiàn)和改正存在的問題，從而在最大程度上控制臨床試驗的質(zhì)量第四十四頁，共六十頁。監(jiān)查員的工作監(jiān)查員訪視SOP檢查內(nèi)容（檢察院的職責(zé)）臨床試驗監(jiān)查報告內(nèi)容第四十五頁，共六十頁。臨床試驗稽查稽查是指有藥政監(jiān)督管理部門、申辦者委托不直接涉及該臨床試驗人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查；用以判斷某一臨床試驗的實施、數(shù)據(jù)的記錄和分析是否與試驗方案、藥物臨床試驗規(guī)范與法規(guī)要求相符；稽查是臨床試驗質(zhì)量控制中不可缺少的重要部分。第四十六頁，共六十頁。臨床試驗稽查的意義良好的臨床試驗稽查需要投入充分的時間。極差不是簡單地訪問試驗單位，再粗略寫份報告。而是應(yīng)充分計劃，認(rèn)真記錄。用從稽查得到的數(shù)據(jù)來評估臨床進(jìn)行的有效性和可靠性，并確定今后的進(jìn)行趨勢；稽查結(jié)果有助于發(fā)現(xiàn)不合格的數(shù)據(jù)，改進(jìn)臨床試驗進(jìn)程，明確是否需要培訓(xùn)或采取進(jìn)一步的措施，有助于驗證新藥申請中包括的數(shù)據(jù)是否符合SDA的要求第四十七頁，共六十頁。視察（Inspection)藥品監(jiān)督管理部門對一項臨床試驗的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其它方面進(jìn)行官方審閱視察可以在試驗單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。第四十八頁，共六十頁。標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）：為有效地實施和完成某一臨床試驗中每項工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。第四十九頁，共六十頁。制訂SOP的意義統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)明確職責(zé)保障條件保障數(shù)據(jù)質(zhì)量寫所要做的，做所已寫的第五十頁，共六十頁。如何制定和實施質(zhì)控的SOP

制定SOP的原則制定SOP的范疇制定SOP應(yīng)具有科學(xué)性、實用性SOP制定不可能一步到位，需在臨床研究實踐中不斷的完善和發(fā)展

SOP的培訓(xùn)和嚴(yán)格執(zhí)行第五十一頁，共六十頁。質(zhì)量控制體系的運(yùn)作機(jī)構(gòu)的日常管理試驗資料歸檔管理試驗藥物的管理試驗項目的管理第五十二頁，共六十頁。試驗藥物的管理試驗藥物的管