藥物制劑的穩(wěn)定性

藥物制劑的穩(wěn)定性***2014-3-261第一頁(yè)，共五十二頁(yè)。內(nèi)容提要藥物制劑的穩(wěn)定性概述1

藥物的化學(xué)降解途徑2藥物的化學(xué)降解因素3藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法42第二頁(yè)，共五十二頁(yè)。藥物制劑的基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物若分解變質(zhì)，不僅可使療效降低，有些藥物甚至產(chǎn)生毒副作用，故藥物制劑穩(wěn)定性對(duì)保證制劑安全有效是非常重要的。隨著制藥工業(yè)的發(fā)展，藥物制劑的品種越來(lái)越多，某些抗生素制劑、生化制劑、蛋白多肽類(lèi)藥物制劑、維生素制劑及某些液體制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題甚為突出。藥物制劑穩(wěn)定性是制劑研究、開(kāi)發(fā)與生產(chǎn)的一個(gè)重要問(wèn)題。我國(guó)已經(jīng)規(guī)定，新藥申請(qǐng)必須呈報(bào)有關(guān)穩(wěn)定性資料。因此，為了合理地進(jìn)行劑型設(shè)計(jì)，提高制劑質(zhì)量，保證藥品療效與安全，提高經(jīng)濟(jì)效益，必須重視藥物制劑穩(wěn)定性的研究。1.1研究藥物制劑穩(wěn)定性的意義3第三頁(yè)，共五十二頁(yè)。藥物制劑穩(wěn)定性：化學(xué)、物理和生物學(xué)三個(gè)方面。（1）化學(xué)穩(wěn)定性：指藥物由于水解、氧化等化學(xué)降解反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。（2）物理穩(wěn)定性：主要是制劑物理性能發(fā)生變化，如混懸劑中藥物顆粒結(jié)塊、結(jié)晶生長(zhǎng)，乳劑的分層、破裂，膠體制劑的老化，片劑崩解度、溶出速度的改變等。（3）生物學(xué)穩(wěn)定性：一般指藥物制劑由于受微生物的污染，而使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)：探討影響藥物制劑穩(wěn)定性的因素與提高制劑穩(wěn)定化的措施，同時(shí)研究藥物制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)方法，制訂藥物產(chǎn)品的有效期，保證藥物產(chǎn)品的質(zhì)量，為新產(chǎn)品提供穩(wěn)定性依據(jù)。1.2研究藥物制劑穩(wěn)定性的任務(wù)4第四頁(yè)，共五十二頁(yè)。20世紀(jì)50年代初期Higuchi等用化學(xué)動(dòng)力學(xué)的原理來(lái)評(píng)價(jià)藥物的穩(wěn)定性。研究藥物降解的速率，首先遇到的問(wèn)題是濃度對(duì)反應(yīng)速率的影響。反應(yīng)級(jí)數(shù)是用來(lái)闡明反應(yīng)物濃度與反應(yīng)速率之間的關(guān)系。反應(yīng)級(jí)數(shù)有零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)及二級(jí)反應(yīng)；此外還有分?jǐn)?shù)級(jí)反應(yīng)。零級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)，而受其它因素（溶解度、光照度）的影響。一級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速率與反應(yīng)物濃度的一次方成正比的反應(yīng)。偽一級(jí)反應(yīng)：若其中一種反應(yīng)物濃度大大超過(guò)另一種反應(yīng)物，或其中一種反應(yīng)物濃度保持恒定不變情況下，則此反應(yīng)表現(xiàn)出一級(jí)反應(yīng)特征。如酯的水解可用偽一級(jí)反應(yīng)處理。二級(jí)反應(yīng)：反應(yīng)速率與兩種反應(yīng)物濃度的乘積成正比。1.3藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

5第五頁(yè)，共五十二頁(yè)。在藥物制劑的各類(lèi)降解反應(yīng)中，盡管有些藥物的降解反應(yīng)機(jī)制十分復(fù)雜，但多數(shù)藥物及其制劑主要以零級(jí)、一級(jí)、偽一級(jí)反應(yīng)處理。其反應(yīng)積分式、半衰期及有效期如下表。

反應(yīng)速度積分式半衰期(t1/2)有效期(t0.9)零級(jí)C-C0=-ktC0/2kC0/10k一級(jí)、偽一級(jí)lgC=-(k/2.303)t+lgC00.693/k0.1054/k式中Co為t=0時(shí)反應(yīng)物濃度；C為t時(shí)反應(yīng)物濃度；k為反應(yīng)速率常數(shù)，t1/2為藥物降解50%所需的時(shí)間，恒溫時(shí)，t1/2與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。t0.9為藥物降解10%所需的時(shí)間，恒溫時(shí)，t0.9也與反應(yīng)物濃度無(wú)關(guān)。零級(jí)反應(yīng)k量綱為[濃度].[時(shí)間]-1，C與t呈線(xiàn)性關(guān)系，復(fù)方磺胺液體制劑的顏色消退符合零級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)。一級(jí)反應(yīng)k量綱為[時(shí)間]-1，

lgC與t作圖呈直線(xiàn)。1.3藥物穩(wěn)定性的化學(xué)動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)

6第六頁(yè)，共五十二頁(yè)。藥物由于化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，其降解反應(yīng)也不一樣，水解和氧化是藥物降解2個(gè)主要途徑。其他降解途徑在某些藥物中也有發(fā)生，如異構(gòu)化、聚合、脫羧等反應(yīng)。有時(shí)一種藥物還可能同時(shí)產(chǎn)生2種或2種以上的反應(yīng)。2.制劑中藥物的降解途徑7第七頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.水解：水解是藥物降解的主要途徑，屬于這類(lèi)降解的藥物主要有酯類(lèi)（包括內(nèi)酯）、酰胺類(lèi)（包括內(nèi)酰胺）等。（1）酯類(lèi)藥物的水解含有酯鍵藥物的水溶液，在H+或OH-或廣義酸堿的催化下，水解反應(yīng)加速。鹽酸普魯卡因的水解可作為這類(lèi)藥物的代表，水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇，此分解產(chǎn)物無(wú)明顯的麻醉作用。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開(kāi)環(huán)。硝酸毛果蕓香堿、華法林鈉均有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。2.制劑中藥物的降解途徑8第八頁(yè)，共五十二頁(yè)。（2）酰胺類(lèi)藥物的水解酰胺類(lèi)藥物水解以后生成酸與胺。屬這類(lèi)的藥物有氯霉素、青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、巴比妥類(lèi)等藥物。此外如利多卡因、對(duì)乙酰氨基酚等也屬此類(lèi)藥物。氯霉素在水中主要發(fā)生酰胺水解，生成氨基物、二氯乙酸。

青霉素類(lèi)藥物分子中存在不穩(wěn)定-內(nèi)酰胺環(huán)，在H+或OH-影響下，很易裂環(huán)失效。如氨芐青霉素在酸、堿性溶液中，水解產(chǎn)物為氨芐青霉酰胺酸，其最穩(wěn)定pH為5.8，pH6.6時(shí)，t1/2為39天。故本品只宜制成注射用無(wú)菌粉末。2.制劑中藥物的降解途徑9第九頁(yè)，共五十二頁(yè)。（3）其它藥物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脫氨水解為阿糖脲苷。在堿性溶液中，嘧啶環(huán)破裂，水解速度加快。另外，如維生素B、地西泮、碘苷等藥物的降解，主要也是水解作用。2.制劑中藥物的降解途徑10第十頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.氧化氧化也是藥物變質(zhì)的常見(jiàn)反應(yīng)。失去電子即為氧化。在有機(jī)化學(xué)中常把脫氫稱(chēng)氧化。藥物氧化分解常是自動(dòng)氧化。即在大氣中氧的影響下發(fā)生緩慢的氧化過(guò)程。自氧化反應(yīng)常為游離的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，一般分為鏈開(kāi)始、鏈傳播、鏈終止3步。藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)，許多酚類(lèi)、烯醇類(lèi)、芳胺類(lèi)、吡唑酮類(lèi)、噻嗪類(lèi)藥物較易氧化。藥物氧化后，不僅效價(jià)損失，而且可能產(chǎn)生顏色或沉淀。有些藥物即使被氧化極少量，亦會(huì)色澤變深或產(chǎn)生不良?xì)馕?，?yán)重影響藥品的質(zhì)量，甚至成為廢品。2.制劑中藥物的降解途徑11第十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。（1）酚類(lèi)藥物這類(lèi)藥物分子中具有酚羥基，如腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、水楊酸鈉等。如左旋多巴用于治療震顫麻痹癥，其氧化后形成有色物質(zhì)，最后產(chǎn)物為黑色素，擬定處方時(shí)應(yīng)防止氧化降解。腎上腺素的氧化與左旋多巴類(lèi)似，先生成腎上腺素紅，最后變成棕紅色聚合物或黑色素。（2）烯醇類(lèi)藥物維生素C是這類(lèi)藥物的代表，分子中含烯醇基，極易氧化，氧化過(guò)程較復(fù)雜。在有氧條件下，先氧化成去氫抗壞血酸，然后經(jīng)水解為2、3二酮古羅糖酸，此化合物進(jìn)一步氧化為草酸與L-丁糖酸。2.制劑中藥物的降解途徑12第十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。（3）其它類(lèi)藥物芳胺類(lèi)如磺胺嘧啶鈉。吡唑酮類(lèi)如氨基比林、安乃近。噻嗪類(lèi)如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪等。這些藥物都易氧化，其中有些藥物氧化過(guò)程極為復(fù)雜，常生成有色物質(zhì)。含有碳-碳雙鍵的藥物如維生素A或D的氧化，是典型的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。易氧化藥物要特別注意光、氧、金屬離子對(duì)他們的影響，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。2.制劑中藥物的降解途徑13第十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.其它反應(yīng)（1）異構(gòu)化異構(gòu)化一般分光學(xué)異構(gòu)化和幾何異構(gòu)兩種，一般藥物異構(gòu)化后，生理活性降低甚至沒(méi)有活性。①光學(xué)異構(gòu)化：分為外消旋化和差向異構(gòu)A.外消旋化：左旋腎上腺素具有生理活性，外消旋后，只有50%的活性。本品水溶液在pH4左右產(chǎn)生外消旋化作用。腎上腺又是易氧化的藥物，故還要從含量色澤等全面質(zhì)量要求考慮，選擇適宜的pH。左旋莨菪堿也可能外消旋化。外消旋化反應(yīng)經(jīng)動(dòng)力學(xué)研究屬于一級(jí)反應(yīng)。

2.制劑中藥物的降解途徑14第十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.其它反應(yīng)（1）異構(gòu)化B.差向異構(gòu)化：指具有多個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子上的基團(tuán)發(fā)生異構(gòu)化的現(xiàn)象。四環(huán)素在酸性條件下，其4位碳原子出現(xiàn)差向異構(gòu)形成4-差向四環(huán)素。毛果蕓香堿在堿性條件下，α-碳原子也存在差向異構(gòu)化，生成異毛果蕓香堿，為偽一級(jí)反應(yīng)。②幾何異構(gòu)化：有些有機(jī)藥物，反式異構(gòu)體與順式幾何異構(gòu)體的生理活性有差別。維生素A的活性形式是全反式。在多種維生素制劑中，維生素A除了氧化外，還可異構(gòu)化，在2,6位形成順式異構(gòu)化，此種異構(gòu)體的活性比全反式低。2.制劑中藥物的降解途徑15第十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.其它反應(yīng)（2）聚合：聚合是兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合而形成的復(fù)雜分子。經(jīng)證明氨芐青霉素濃的水溶液在貯存過(guò)程中能發(fā)生聚合反應(yīng)，一個(gè)分子的-內(nèi)酰胺環(huán)裂開(kāi)與另一個(gè)分子反應(yīng)形成二聚物。此過(guò)程可繼續(xù)下去形成高聚物。據(jù)報(bào)告這類(lèi)聚合物能誘發(fā)氨芐青霉素產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)。噻替派（三胺硫磷）在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400為溶劑制成注射液，可避免聚合，使本品在一定時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定。2.制劑中藥物的降解途徑16第十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.其它反應(yīng)（3）脫羧對(duì)氨基水楊酸鈉在光、熱、水分存在的條件下很易脫羧，生成間氨基酚，后者還可進(jìn)一步氧化變色。普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，也可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線(xiàn)影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。碳酸氫鈉注射液熱壓滅菌時(shí)產(chǎn)生二氧化碳，故溶液及安瓿空間均應(yīng)通以二氧化碳。

2.制劑中藥物的降解途徑17第十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法制備任何一種制劑，首先要進(jìn)行處方設(shè)計(jì)，因處方的組成對(duì)制劑穩(wěn)定性影響很大。包括pH、廣義的酸堿催化、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、某些輔料等因素，均可影響易于水解藥物的穩(wěn)定性。3.影響藥物制劑降解的因素18第十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（1）pH的影響許多酯類(lèi)、酰胺類(lèi)藥物常受H+或OH-催化水解、這種催化作用也叫專(zhuān)屬酸堿催化或特殊酸堿催化，此類(lèi)藥物水解速度主要由pH決定。pH對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-]鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定pH為3.5左右，pH對(duì)本品穩(wěn)定性影響極大。因此，《中國(guó)藥典》（2010年版）規(guī)定鹽酸普魯卡因注射液pH為3.5~5.0，實(shí)際生產(chǎn)一般控制在4.0~4.5。若pH=8，則37C時(shí)的t1/2僅為66.5h。

3.影響藥物制劑降解的因素19第十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（1）pH的影響為了降低藥物的降解，可找出其最穩(wěn)定的pH范圍，加入pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行pH調(diào)節(jié)。常用pH調(diào)節(jié)劑是鹽酸與氫氧化鈉。為了不引入其它離子而影響藥液澄明度等原因，生產(chǎn)上常用與藥物本身相同的酸和堿。如氨茶堿用乙二胺、馬來(lái)酸麥角新堿用馬來(lái)酸；苯巴比妥鈉用苯巴比妥；硫酸卡那霉素用硫酸調(diào)節(jié)pH值。此外，為了保持藥液的pH不變，常用磷酸、枸櫞酸、醋酸及其鹽類(lèi)組成的緩沖系統(tǒng)來(lái)調(diào)節(jié)，但使用這些酸堿時(shí)還要注意廣義酸堿催化的影響。3.影響藥物制劑降解的因素20第二十頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（2）廣義酸堿催化的影響按照Bronsted-Lowry酸堿理論，給出質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的酸，接受質(zhì)子的物質(zhì)叫廣義的堿。有些藥物也可被廣義的酸堿催化水解。這種催化作用叫廣義的酸堿催化或一般酸堿催化。許多藥物處方中，往往需要加入緩沖劑，常用的緩沖劑如醋酸鹽、磷酸鹽、枸櫞酸鹽、硼酸鹽。3.影響藥物制劑降解的因素21第二十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（3）溶劑的影響對(duì)于水解的藥物，有時(shí)采用非水溶劑如乙醇、丙二醇、甘油等而使其穩(wěn)定。含有非水溶劑的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。在處方中采用介電常數(shù)低的溶劑會(huì)降低藥物分解的速度。故苯巴比妥鈉注射液用低介電常數(shù)溶劑丙二醇(60%)，可提高注射液穩(wěn)定性，25C時(shí)t0.9可達(dá)1年。相反，若藥物離子與進(jìn)攻離子的電荷相反，如專(zhuān)屬堿對(duì)帶正電荷的藥物的催化。則采取介電常數(shù)低的溶劑，就不能達(dá)到穩(wěn)定藥物制劑的目的。3.影響藥物制劑降解的因素22第二十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（4）離子強(qiáng)度的影響在制劑處方中，往往加入電解質(zhì)調(diào)節(jié)等滲，或加入鹽（如一些抗氧劑）防止氧化，加入緩沖劑調(diào)接pH。如果藥物離子帶負(fù)電，而受H+催化，則離子強(qiáng)度增加，分解反應(yīng)速度低。如果藥物是中性分子，因ZAZB=0，則離子強(qiáng)度增加對(duì)分解速度沒(méi)有影響。3.影響藥物制劑降解的因素23第二十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.處方因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（5）表面活性劑的影響一些水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性增加，如苯佐卡因易堿催化水解，在5%的十二烷基硫酸鈉溶液中，30C時(shí)的t1/2增加到1150min（不加十二烷基硫酸鈉時(shí)則為64min）。這是由于表面活性劑在溶液中形成膠束，苯佐卡因增溶在膠束周?chē)纬梢粚铀^“屏障”，阻止OH-進(jìn)入膠束，而減少其對(duì)酯鍵的攻擊，增加了苯佐卡因的穩(wěn)定性。但是，表面活性劑有時(shí)使某些藥物分解速度反而加快，如吐溫80（聚山梨酯80）可使維生素D穩(wěn)定性下降。故須正確選用表面活性劑。3.影響藥物制劑降解的因素24第二十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法外界因素包括溫度、光線(xiàn)、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。這些因素對(duì)于制訂產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝條件和包裝設(shè)計(jì)都是十分重要的。其中溫度對(duì)各種降解途徑（如水解、氧化等）均有影響，而光線(xiàn)、空氣（氧）、金屬離子對(duì)易氧化藥物影影響較大，濕度、水分主要影響固體藥物的穩(wěn)定性，包裝材料是各種產(chǎn)品都必須考慮的問(wèn)題。3.影響藥物制劑降解的因素25第二十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（1）溫度的影響藥物制劑在制備過(guò)程中，往往需要加熱溶解、滅菌等操作，此時(shí)應(yīng)考慮溫度對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響，制訂合理的工藝條件。有些產(chǎn)品在保證完全滅菌的前提下，可降低滅菌溫度，縮短滅菌時(shí)間。那些對(duì)熱特別敏感的藥物，如某些抗生素、生物制品，要根據(jù)藥物性質(zhì)，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無(wú)菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。3.影響藥物制劑降解的因素26第二十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（2）光線(xiàn)的影響有些藥物分子受輻射（光線(xiàn)）作用使分子活化而產(chǎn)生光化降解，其速度與系統(tǒng)溫度無(wú)關(guān)。硝普鈉是一種強(qiáng)效速效降壓藥，實(shí)驗(yàn)表明本品2%水溶液用100C或115C滅菌20分鐘，都很穩(wěn)定，但對(duì)光極敏感，臨床上用5%葡萄糖配制成0.05%硝普鈉溶液靜脈滴注，在陽(yáng)光下照射10min可分解13.5%，顏色也開(kāi)始變化，pH下降。室內(nèi)光線(xiàn)條件下，本品半衰期為4h。光敏感的藥物還有氯丙嗪、異丙嗪、核黃素、氫化可的松、強(qiáng)的松、葉酸、維生素A、B、輔酶Q10等3.影響藥物制劑降解的因素27第二十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（3）空氣（氧）的影響大氣中的氧進(jìn)入制劑的主要途徑：①氧在水中有一定的溶解度而引入。②在藥物容器空間的空氣中，也存在一定量氧，各種藥物制劑幾乎都有與氧接觸的機(jī)會(huì)。因此，對(duì)于易氧化的品種，除去氧氣是防止氧化的根本措施。生產(chǎn)上一般在溶液中和容器空間通入惰性氣體如二氧化碳或氮?dú)?，置換其中的氧。3.影響藥物制劑降解的因素28第二十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（3）空氣（氧）的影響藥物氧化降解常為自動(dòng)氧化，在制劑中少量氧的存在就能引起這類(lèi)反應(yīng)，還必須加入抗氧劑，包括強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)的阻化劑?？寡鮿┓譃樗苄钥寡鮿┡c油溶性抗氧劑兩大類(lèi)，3.影響藥物制劑降解的因素29第二十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（3）空氣（氧）的影響還有一些藥物能顯著增強(qiáng)抗氧劑的效果，稱(chēng)協(xié)同劑，如枸櫞酸、酒石酸、磷酸等。焦亞硫酸鈉（或亞硫酸氫鈉）常用于弱酸性藥液，亞酸酸鈉常用于偏堿性藥液，硫代硫酸鈉在偏酸性藥液中可析出硫的細(xì)粒。油溶性抗氧劑（BHA、BHT）用于油溶性維生素類(lèi)（如維生素A、D）制劑，有較好效果。另外維生素E、卵磷脂，為油脂中天然抗氧劑，油脂精制時(shí)若將其除去，就不易保存。3.影響藥物制劑降解的因素30第三十頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（4）金屬離子的影響制劑中微量金屬離子主要來(lái)自原輔料、溶劑、容器以及操作過(guò)程中使用的工具等，微量金屬離子對(duì)自動(dòng)氧化反應(yīng)有顯著的催化作用。如0.0002mol/L的銅能使維生素C氧化速度增大10000倍。銅、鐵、鈷、鎳、鋅、鉛等離子都有促進(jìn)氧化作用。要避免金屬離子影響，應(yīng)選用純度較高的原輔料，操作過(guò)程中不要使用金屬器具，還可加入螯合劑如依地酸鹽或枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類(lèi)抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。依地酸二鈉常用量為0.005%~0.05%。3.影響藥物制劑降解的因素31第三十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（5）濕度和水分的影響無(wú)論是水解反應(yīng)，還是氧化反應(yīng)，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素鈉鹽、氨芐青霉素鈉、對(duì)氨基水楊酸鈉、硫酸亞鐵等的分解。藥物是否容易吸濕，取決其臨界相對(duì)濕度（CRH%）的大小。氨芐青霉素極易吸濕，其臨界相對(duì)濕度僅為47%，如果在相對(duì)濕度（RH%）75%的條件下，放置24小時(shí)，可吸收水分約20%，同時(shí)粉末溶化。這些原料藥物的水分含量，一般控制在1%左右，水分含量越高分解越快。3.影響藥物制劑降解的因素32第三十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（6）包裝材料的影響

包裝問(wèn)題往往被人們所忽視，實(shí)際上如藥物制劑不考慮包裝，則可能是最穩(wěn)定的處方也不能得到優(yōu)質(zhì)的成品。藥物貯藏于室溫環(huán)境中，主要受熱、光、水汽及空氣（氧）等影響。包裝設(shè)計(jì)是要排除這些因素干擾，同時(shí)也要考慮包裝材料與藥物制劑的相互作用，包裝容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡膠及一些金屬。3.影響藥物制劑降解的因素33第三十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.外界因素對(duì)藥物制劑穩(wěn)定性的影響及解決方法（6）包裝材料的影響玻璃理化性能穩(wěn)定，不易與藥物作用，不能透氣，是目前應(yīng)用最多的一類(lèi)容器。但有2個(gè)缺點(diǎn)：即釋放堿性物質(zhì)和脫落不溶性玻璃碎片。棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線(xiàn)透過(guò)，故光敏感的藥物可用棕色玻璃包裝。

藥用包裝塑料應(yīng)選用無(wú)毒塑料制品。但塑料容器也存在3缺點(diǎn)：有透氣性、透濕性、吸著性。一般片劑、膠囊劑包裝,用高密度聚乙烯定型容器，但液體制劑要慎用。橡膠廣泛用作塞子、墊圈、滴頭等，它可吸附溶液中主藥和抑菌劑，對(duì)抑菌劑的吸附可使抑菌效能降低。3.影響藥物制劑降解的因素34第三十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（1）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝①制成固體劑型凡是在水溶液中不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無(wú)菌粉末，可使穩(wěn)定性大大提高。青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)藥物目前基本上都是固體劑型。此外也可將藥物制成膜劑。如將硝酸甘油做成片劑，易產(chǎn)生內(nèi)遷移現(xiàn)象，降低藥物含量均勻性，可將其制成膜劑，增加了穩(wěn)定性。3.影響藥物制劑降解的因素35第三十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（1）改進(jìn)藥物劑型或生產(chǎn)工藝②制成微囊或包合物：某些藥物制成微囊可增加藥物的穩(wěn)定性。如將維生素A、維生素C、硫酸亞鐵制成微囊。③采用直接壓片或包衣工藝:一些對(duì)濕熱不穩(wěn)定的藥物，可直接壓片或干法制粒。包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一，如氯丙嗪、非那根、對(duì)氨基水楊酸鈉等，均做成包衣片。個(gè)別對(duì)光、熱、水很敏感的藥物如酒石麥角胺，可制成包衣片。

3.影響藥物制劑降解的因素36第三十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法（2）制成難溶性鹽一般藥物混懸液降解只決定其在溶液中的濃度，而不是產(chǎn)品中的總濃度。所以將容易水解的藥物制成難溶性鹽或難溶性酯類(lèi)衍生物，可增加其穩(wěn)定性。水溶性越低，穩(wěn)定性越好。例如青霉素鉀鹽，可制成溶解度小的普魯卡因青霉素G（水中溶解度為1:250），穩(wěn)定性顯著提高。青霉素還可與N,N-雙芐乙二胺生成青霉素G（長(zhǎng)效西林），其溶解度進(jìn)一步減?。?:6000），故穩(wěn)定性更佳，可以口服。（3）加入干燥劑、改善包裝3.影響藥物制劑降解的因素37第三十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的：考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線(xiàn)的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過(guò)試驗(yàn)建立藥品的有效期。4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法38第三十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：①穩(wěn)定性試驗(yàn)包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。影響因素試驗(yàn)適用原料藥的考察，用一批原料藥進(jìn)行。藥物制劑影響因素試驗(yàn)則在處方篩選與工藝研究中進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)，適用于原料藥與藥物制劑，要求用三批供試品進(jìn)行；②原料藥供試品應(yīng)是一定規(guī)模生產(chǎn)的，供試驗(yàn)品量相當(dāng)于制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)所要求的批量，其合成工藝路線(xiàn)、方法、步驟應(yīng)與大生產(chǎn)一致；4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法39第三十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求：③供試品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與各項(xiàng)基礎(chǔ)研究及臨床驗(yàn)證所使用的供試品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一致；④加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)所用供試品的容器和包裝材料及包裝應(yīng)與上市產(chǎn)品一致；⑤研究藥物穩(wěn)定性，要采用專(zhuān)屬性強(qiáng)、準(zhǔn)確、精密、靈敏的藥物分析方法與有關(guān)物質(zhì)（含降解產(chǎn)物和其他變化所生成的產(chǎn)物）檢查方法，并對(duì)方法進(jìn)行驗(yàn)證，以保證藥物穩(wěn)定性結(jié)果的可靠性。在穩(wěn)定性試驗(yàn)中，應(yīng)重視有關(guān)物質(zhì)的檢查。4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法40第四十頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.影響因素試驗(yàn)（強(qiáng)化試驗(yàn)）影響因素試驗(yàn)：在比加速試驗(yàn)更激烈的條件下進(jìn)行。原料藥要求進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，其目的：是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件與建立有關(guān)物質(zhì)分析方法提供科學(xué)依據(jù)。供試品可以用一批原料藥進(jìn)行，將供試品置適宜的開(kāi)口容器中（如稱(chēng)量瓶或培養(yǎng)皿，），攤成5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成10mm厚薄層進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法41第四十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.影響因素試驗(yàn)（1）高溫試驗(yàn)供試品開(kāi)口置適宜的潔凈容器中，60C溫度下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱(chēng)量試驗(yàn)前后供試品的重量，以考察供試品風(fēng)化失重的情況。若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40C條件下同法進(jìn)行試驗(yàn)。若60C無(wú)明顯變化，不再進(jìn)行40C試驗(yàn)。

4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法42第四十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.影響因素試驗(yàn)（2）高濕度試驗(yàn)供試品開(kāi)口置恒濕密閉容器中，在25C分別于相對(duì)濕度（905）%條件下放置10天，于第5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目要求檢測(cè)，同時(shí)準(zhǔn)確稱(chēng)量試驗(yàn)前后供試品重量，以考察供試品吸濕潮解性能。若吸濕增重5%以上，則在相對(duì)濕度75%5%條件下，同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法43第四十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。1.影響因素試驗(yàn)（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)供試品開(kāi)口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi)，于照度為5000500Lx的條件下放置10天（總照度量為120萬(wàn)Lx·h），于5、10天取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，特別要注意供試品的外觀變化。有條件時(shí)還應(yīng)采用紫外光照射（200whr/m2）。4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法44第四十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.加速試驗(yàn)加速試驗(yàn)：是在超常的條件下進(jìn)行。其目的：是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，為藥品審評(píng)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。原料藥物與藥物制劑均需進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)，供試品要求三批，按市售包裝，在溫度402C，相對(duì)濕度755%的條件下放置6個(gè)月。在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、第2個(gè)月、第3個(gè)月、第6個(gè)月取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目檢測(cè)。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即在溫度302C，相對(duì)濕度605%的情況下進(jìn)行加速試驗(yàn)，時(shí)間仍為6個(gè)月。4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法45第四十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。2.加速試驗(yàn)對(duì)溫度特別敏感的藥物制劑，預(yù)計(jì)只能在冰箱（4~8C）內(nèi)保存使用，此類(lèi)藥物制劑的加速試驗(yàn)，可在溫度252C，相對(duì)濕度605%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。溶液、混懸劑、乳劑、注射液可不要求相對(duì)濕度。乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑，泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度302C、相對(duì)濕度605%的條件進(jìn)行試驗(yàn)，其它要求與上述相同。對(duì)于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應(yīng)在相對(duì)濕度202%的條件進(jìn)行試驗(yàn)。4.1藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)方法46第四十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。3.長(zhǎng)期試驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)：是在接近藥品的實(shí)際貯存條件25℃2℃下進(jìn)行，其目的：為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。原料藥與藥物制劑均需進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，供試品三批，市售包裝，在溫度252C，相對(duì)濕度6010%的條件下放置12個(gè)月。每3個(gè)月取樣一次，分別于0、3、6、9、12個(gè)月，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察