CsA應(yīng)用難治性腎病綜合征

難治性腎病綜合征的認(rèn)識(shí)排除:“假”難治“真”難治

目前一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)“真”難治-（1）病理類型難治

膜增生性腎小球腎炎（MPGN)

局灶性節(jié)段性腎小球硬化癥(FSGS)

膜性腎病(MN)

中，重度系膜增生性腎小球腎炎（包括部分IgA腎病)

腎小球輕微病變性腎?。ú糠郑┠壳岸揬總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)病理類型輕，但出現(xiàn)：

1.激素依賴

2.激素抵抗

3.激素加用其他免疫抑制藥物無效“真”難治-（2）目前三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)難治性腎病綜合征的治療困惑大劑量、長療程糖皮質(zhì)激素的副作用激素依賴、激素抵抗、頻繁復(fù)發(fā)細(xì)胞毒類的副作用及療效不佳嘌呤抑制劑起效的相對(duì)緩慢目前四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)難治性腎病綜合征復(fù)雜的免疫病理機(jī)制循環(huán)及局部產(chǎn)生的免疫復(fù)合物在腎小球基底膜上沉積炎癥細(xì)胞（單核、淋巴、中性粒細(xì)胞）浸潤及損害補(bǔ)體系統(tǒng)激活各種細(xì)胞因子、趨化因子、粘附分子參與其中目前五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)CD4B7CD28CD40CD40LMHCIITCRCalcineurinMAPkinasesIL-2IL-2ROtherTcellBcellTargetofrapmycin(TOR)IL-15,IL-7,IL-9etal.Cyclin/CDKMG2G1SdenovonucleotidesynthesisGCanti-CD40LFK506,CsAGCIBSirolimusTcellGC-RNF-BMMFanti-IL-2R舒萊、賽尼哌AzaCTXanti-CD40LEFOKT3免疫細(xì)胞活化過程FTY720誘導(dǎo)歸巢目前六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)免疫抑制劑第一代GC，CTX，AZA第二代CsA第三代MMF，F(xiàn)K506，Sirolimus第四代OKT3，Anti-IL2-R，F(xiàn)TY720，Anti-CD40，Anti-CD40L，Leflunomide，Anti-CD80/CD86，…目前七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)新山地明活性成分－環(huán)孢素分子結(jié)構(gòu)11個(gè)氨基酸構(gòu)成環(huán)狀多肽分子結(jié)構(gòu)式:C62H111N11O12分子量:1202.64CH3CHCHCH2CHCH3CHHOCHCNMeValAbuMeGlyMeLeuMeLeuMeLeuCH3D-AlaAlaMeLeuValO環(huán)孢素分子結(jié)構(gòu)目前八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)作用機(jī)制新山地明選擇性、可逆性抑制IL-2介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞增殖1)新山地明抑制輔助T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生和釋放IL-22)新山地明抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞增殖3)新山地明抑制輔助T淋巴細(xì)胞/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞表面IL-2受體的表達(dá)，從而抑制兩種T淋巴細(xì)胞活性抗原提呈細(xì)胞T輔助細(xì)胞CD4CsA供體HLAIL-1IL-2T輔助細(xì)胞CD4T輔助細(xì)胞CD8CsAIL-2受體IL-2受體IL-4,5,6受體IL-4,5,6CD4CD8B細(xì)胞B細(xì)胞CD4CD8B細(xì)胞補(bǔ)體激活腎臟免疫反應(yīng)的激活和擴(kuò)增細(xì)胞免疫體液免疫IL-2BuurmanWAetal.JImmuol.1986;136:4035-4039MorrisPJ.Cyclosporine.In:MorrisPJ,ed.Kidneytransplantation:PrinciplesandPractice.3rded

1988:285-3174)新山地明作用于細(xì)胞周期的G0和G1期目前九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)作用機(jī)制:新山地明不同于其他免疫抑制劑與傳統(tǒng)免疫抑制劑相比,新山地明的選擇性作用機(jī)制未導(dǎo)致骨髓抑制(動(dòng)物模型和人體研究證實(shí))1顯著降低嚴(yán)重感染2-5顯著降低排斥反應(yīng)發(fā)生率3-6WishJB.TransplantProc1986;18(suppl2):15-18CanadianMulticentreTransplantStudyGroup.NEnglJMed1986;314:1219-25CanafaxDMetal.TransplantProc1986;18(suppl1):192-6ShafferDetal.AmJSurg1987;153:381-6SutherlandDERetal.AmJKidneyDis1985;5:318-27FeduskaNJetal.TransplantProc1986;18(suppl1):136-40目前十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué)新山地明vs.傳統(tǒng)環(huán)孢素吸收分布代謝/排泄目前十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)個(gè)體間吸收差異很大個(gè)體間AUC曲線變化非常大部分存在2個(gè)峰值群體間血藥濃度/用藥不穩(wěn)定環(huán)孢素血濃度(g/L)在穩(wěn)定的移植患者中傳統(tǒng)環(huán)孢素的典型藥代動(dòng)力學(xué)圖象吸收:傳統(tǒng)環(huán)孢素局限性024681012時(shí)間（小時(shí)）03006009001200目前十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)個(gè)體內(nèi)吸收差異很大導(dǎo)致群體內(nèi)血藥濃度/用藥不穩(wěn)定許多患者藥物吸收后的血中藥物濃度差異顯著,可達(dá)3倍29名穩(wěn)定腎移植患者,二次測(cè)定相隔1周,劑量不變12小時(shí)AUC（藥物暴露）(h.g/L)500040003000200010000吸收:傳統(tǒng)環(huán)孢素局限性目前十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)傳統(tǒng)環(huán)孢素的吸收局限性吸收受多種因素影響生物利用度變異大吸收:傳統(tǒng)環(huán)孢素局限性增加患者管理難度影響臨床療效傳統(tǒng)環(huán)孢素生物利用度%比例%目前十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)吸收:傳統(tǒng)環(huán)孢素局限性源自劑型化學(xué)特性親脂性,不溶于水與水和GI分泌液接觸時(shí)形成大顆粒巨乳液高分子量GI粘膜通透性↓易被蛋白酶降解和滅活口服的吸收度低、變異大、不可預(yù)測(cè)降解和吸收需要膽鹽和胰酶參與吸收/血藥濃度受膽汁分泌和胃腸道動(dòng)力的影響傳統(tǒng)環(huán)孢素的化學(xué)性質(zhì)導(dǎo)致其藥代動(dòng)力學(xué)局限性目前十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)新山地明:全新劑型優(yōu)化化學(xué)特性新山地明劑型的進(jìn)步表面活性劑親水性溶劑親脂性溶劑環(huán)孢素原藥微乳化技術(shù)帶來新山地明?的問世新山地明?是環(huán)孢素微乳濃縮劑型新山地明?是四種成分的精確平衡親脂性溶劑親水性溶劑表面活性劑環(huán)孢素目前十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)新山地明:全新劑型優(yōu)化化學(xué)特性新山地明與液體接觸后自然形成透明的微乳液環(huán)孢素原藥傳統(tǒng)環(huán)孢素劑型新山地明藥物與水相溶目前十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)新山地明:全新劑型優(yōu)化化學(xué)特性滿足環(huán)孢素最佳劑型的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)最佳環(huán)孢素劑型標(biāo)準(zhǔn)新山地明快速釋放環(huán)孢素全部腸道都可吸收藥物在被液體稀釋過程中，始終使環(huán)孢素在吸收窗內(nèi)保持微乳狀態(tài)目前十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)0250500750100012345678910111213-10峰濃度(Cmax)用藥Tmax用藥谷濃度(Cmin)AUC(TotalExposure)時(shí)間(h)環(huán)孢素血藥濃度(ng/ml)新山地明:全新劑型改善吸收新山地明平均峰濃度生物利用度

(AUC)達(dá)峰時(shí)間傳統(tǒng)環(huán)孢素基礎(chǔ)藥代動(dòng)力學(xué)59%29%1小時(shí)目前十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)新山地明:全新劑型改善吸收新山地明吸收不受膽汁影響，優(yōu)于傳統(tǒng)環(huán)孢素0200400600800新山地明傳統(tǒng)環(huán)孢素新山地明傳統(tǒng)環(huán)孢素T管開放T管關(guān)閉N=11N=7N=11N=5Cmax－Coh(ng/ml)目前二十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)新山地明:全新劑型改善吸收新山地明的劑量與生物利用度呈線性關(guān)系，優(yōu)于傳統(tǒng)環(huán)孢素劑量(mg)05,00010,00015,0000200400600800新山地明山地明－－AUC(ng/ml)－－48例健康志愿者服用單劑傳統(tǒng)環(huán)孢素和新山地明后的劑量－AUC關(guān)系目前二十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué):分布環(huán)孢素廣泛分布于機(jī)體各組織中濃度最高部位：肝臟、脂肪其次：脾臟、腎臟、胰腺在血液中41-58%：紅細(xì)胞4-9%：淋巴細(xì)胞5-12%：粒細(xì)胞33-47%：血漿目前二十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)藥代動(dòng)力學(xué):代謝與排泄新山地明代謝99%的在人體肝臟內(nèi)通過細(xì)胞色素P-450酶被代謝為約15種產(chǎn)物新山地明排泄代謝產(chǎn)物主要通過膽汁分泌經(jīng)腸道排出體外少部分（~6%）通過尿液排出體外少于1%經(jīng)尿以原形排出目前二十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)新山地明藥代動(dòng)力學(xué)小結(jié)新山地明更易于患者管理吸收更快速、更完全生物利用度高，用藥量減少劑量與生物利用度呈線性易與調(diào)整劑量血藥濃度變異性小/藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定更便于監(jiān)測(cè)，更可預(yù)測(cè)目前二十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)藥物相互作用增加環(huán)孢素血藥濃度的藥物鈣通道阻滯劑Diltizaem尼卡地平維拉帕米糖皮質(zhì)激素甲基強(qiáng)的松龍抗真菌藥物氟康唑伊曲康唑酮康唑抗生素克拉霉素紅霉素其他藥物別嘌醇鈉溴隱亭氯奎丹那唑甲氨蝶呤甲氧氯普胺目前二十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群有特異性抑制作用1,2,3

輔助性T細(xì)胞（Th）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Tc）為其主要靶細(xì)胞，作用于淋巴細(xì)胞激活的早期階段抑制T淋巴細(xì)胞合成和釋放白介素-2（IL-2）抑制IL-2受體（IL-2R）的合成

非免疫抑制作用4,5,6

恢復(fù)基底膜的電荷屏障恢復(fù)基底膜的機(jī)械屏障新山地明?治療腎病綜合征的最新作用機(jī)制1.MeyrierA.JNephrol1997:10(1):14-242.SherachEM.AnnuRevImmunol.1985;3:397-423.3.TejaniA,IngulliE.ContribNephrol.1995;114:1-5.4.AmbatavananS,FauvelJP,SibleyRK,MyersBD,JAmSocNephrol1996;7:290-85.ZietseR,WentingGJ,KramerP,SchalekampMA,WeimarW.ClinSci(Lond).1992Jun;82(6):641-506.ZietseR,DerkxFH,SchalekampMA,WeimarW.ContribNephrol.1995;114:6-18.目前二十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)鈣調(diào)免疫抑制劑—

可能成為難治性腎病綜合征的理想藥物

他克莫司：僅有小樣本及該例報(bào)道環(huán)孢素A：已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

目前二十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)CsA在難治性腎病綜合征中的應(yīng)用已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)目前二十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)Cyclosporinversuscyclophosphamideforpatientswithsteroid-dependentandfrequentlyrelapsingidiopathicnephroticsyndrome:

amulticentrerandomizedcontrolledtrialPonticellC,etal,NephrolDialTransplant.1993;8(12):1326-32Arandomizedtrialofcyclosporineinsteroid-resistantidiopathicnephroticsyndromePonticellC,etal,KidneyInt.1993Jun;43(6):1377-84目前二十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)TreatmentofidiopathicnephroticsyndromewithcyclosporinAinchildren

HamedRM,etalJNephrol.1997Sep-Oct;10(5):266-70

CyclosporinAplusprednisonetreatmentofsteroid-sensitivefrequentlyrelapsingnephroticsyndromeinchildren

AksuN,etal,TurkJPediatr.1999Apr-Jun;41(2):225-30

Long-termresultsofcyclosporine-inducedremissionofrelapsingnephroticsyndromeinchildrenKimPK,etal,YonseiMedJ.1997Oct;38(5):307-18目前三十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)Cyclosporineinpatientswithsteroid-resistantnephroticsyndrome:anopen-label,nonrandomized,retrospectivestudy.

GhiggeriGM,etal,ClinTher.2004Sep;26(9):1411-8RecurrenceofseveresteroiddependencyincyclosporinA-treatedchildhoodidiopathicnephroticsyndrome

KemperMJ,etal,NDT.2004May;19(5):1136-41目前三十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)C1-C2pointmonitoringoflow-dosecyclosporinagivenasasingledailydoseinchildrenwithsteroid-dependentrelapsingnephroticsyndrome

Single-centreexperiencewithcyclosporinin106childrenwithidiopathicfocalsegmentalglomerulosclerosisNakahataT,etal,ClinNephrol.2005Oct;64(4):258-63MahmoudI,etal,NephrolDialTransplant.2005Apr;20(4):735-42目前三十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)Initialtreatmentofidiopathicnephroticsyndromeinchildren:prednisoneversusprednisonepluscyclosporineA:aprospective,randomizedtrial

HoyerPF,etal,JAmSocNephrol.2006Apr;17(4):1151-7目前三十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)CsA在難治性腎病綜合征中需要關(guān)注的問題療效：不同病理類型副作用：尤其是腎毒性復(fù)發(fā)問題：目前三十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)腎病綜合征對(duì)CsA的反應(yīng)

（回顧性分析）根據(jù)病理類型分析根據(jù)以前對(duì)激素敏感性分析INS(n=150)MCD(n=42)FSGS(n=68)敏感(n=66)抵抗(n=81)CR60(74%)14(21%)48(72%)24(30%)PR11(13%)19(28%)9(14%)21(26%)Failure11(13%)35(51%）9(14%)36(44%)Meyrier.Karger,basel:1995:28目前三十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)治療成人FSGS新山地明?

組激素抵抗型FSGS的患者緩解率69％，安慰劑組為4％安慰劑＋激素（n＝23）p＜0.001020406080100新山地明?

組安慰劑組CattranDCetal.KidInt1999；56：2220－2226.新山地明?

＋激素（n＝26）緩解率：新山地明?

VS安慰劑）目前三十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)治療成人FSGS長期隨訪結(jié)果新山地明?

組部分緩解安慰劑組部分緩解新山地明?

組完全緩解蛋白尿的緩解率（％）12245278104P

＜0.001P＜0.05020406080100新山地明?+低劑量激素治療26周之后，超過40%的激素抵抗型FSGS患者獲得持續(xù)緩解隨訪時(shí)間(周)CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-26目前三十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)治療成人FSGS長期隨訪結(jié)果隨訪時(shí)間（周）新山地明?組安慰劑組兩組同一隨訪時(shí)間相比均為P<0.050204060801001201401601802002200102030405060肌酐清除率(Ccr)下降50%的患者比例隨訪4年時(shí)，新山地明?

組腎功能好于安慰劑組(P<0.05)CattranDCetal.KidInt1999;56:2220-26目前三十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)治療成人MCD緩解情況對(duì)環(huán)孢素?zé)o反應(yīng)對(duì)環(huán)孢素有反應(yīng)MatsumotoHetal.ClinicalNephrology2001；55：143－148.單獨(dú)使用低劑量環(huán)孢素可以使成人MCD患者緩解312862024681012全部病例復(fù)發(fā)病例首發(fā)病例獲得緩解的患者數(shù)量n=11n=7n=4目前三十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)MildproteinuriaModerateproteinuriaHeavyproteinuria<4g/d+normalrenalfunction>=4to<8g/d+normalrenalfunction>8g/dwithorwithoutrenalinsufficiencyACEIARB,dietaryproteinrestriction,MaintainBP<125/75,Observefor6moACEIARB,dietaryproteinrestriction,MaintainBP<125/75,Observefor<=6moPersistentnephroticrangeproteinuriaPersistentheavyprotein-uriaand/ordecreasingrenalfunctionCytotoxic/steroidsCyclosporineCytotoxic/steroidsCyclosporine治療成人MNJAmSocNephrol,16:1188-1194,2005目前四十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)治療成人MNCyclosporinAtreatmentforidiopathicmembranousnephropathyCSAtherapyatadosageof5mg.kg-1.d-1iseffectiveininducingremissionofnephroticsyndromeinadultIMNpatientswithinthreemonthswitharesponserateof80%Arelativelyhighrateofrelapse(50%)wasobservedwithin2yearsafterthewithdrawalofCsAtreatmentYaoX,etal,ChinMedJ(Engl).2001Dec;114(12):1305-8目前四十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)治療成人MNTheremissionofnephroticsyndromewithcyclosporintreatmentdoesnotattenuatetheprogressionofidiopathicmembranousnephropathyIMNnephroticpatientstreatedwithprednisoloneandlowdosesofcyclosporinAshowedahighremissionrateofnephroticsyndrome.

GoumenosDS,etal,ClinNephrol.2004Jan;61(1):17-24

目前四十二頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)治療IgANLongtermtreatmentofIgAnephropathywithcyclosporineACsAsignificantlyloweredmoderatetohighproteinuriainpatientswithIgAN.Thetherapywaswelltoleratedandside-effectswerenotsosevereastorequireCsAwithdrawalRenFail.2000Jan;22(1):55-62目前四十三頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)兒童患者的療效

Single-centreexperiencewithcyclosporinin106childrenwithidiopathicfocalsegmentalglomerulosclerosis

CsAiseffectiveinthetreatmentofchildrenwithidiopathicFSGS:

ahighrelapserateondrugwithdrawal

MahmoudI,etal,NephrolDialTransplant.2005Apr;20(4):735-42目前四十四頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)兒童患者的療效環(huán)孢素治療兒童激素依賴型腎病綜合征環(huán)孢素是兒童激素依賴型腎病綜合征的有效治療藥物，86%的患兒對(duì)治療有反應(yīng)43％43％14％43％完全反應(yīng)（在治療3個(gè)月后不再使用類固醇）43％部分反應(yīng)14％無反應(yīng)GarciaCetal.TransplantProc1998；30：4156－57.目前四十五頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)兒童患者的療效

環(huán)孢素治療兒童難治性腎病綜合征使用環(huán)孢素之前使用環(huán)孢素之后環(huán)孢素顯著降低腎病患兒尿蛋白P=0.01012345678全部FSGSMCDIgM腎病MPGN狼瘡腎炎HIV腎病尿蛋白g/24hP<0.0001P<0.001P=0.03P<0.0001P=0.007P=0.06病理分型SinghAetal.PediatrNephrol1999;13:26-32目前四十六頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)減少腎毒性Initialremission-inducingeffectofverylow-dosecyclosporinmonotherapyforminimal-changenephroticsyndromeinJapaneseadults

MatsumotoH,etal,ClinNephrol.2001Feb;55(2):143-8目前四十七頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)減少腎毒性C1-C2pointmonitoringoflow-dosecyclosporinagivenasasingledailydoseinchildrenwithsteroid-dependentrelapsingnephroticsyndrome.

NakahataT,etal,ClinNephrol.2005Oct;64(4):258-63目前四十八頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)減少腎毒性Long-termtreatmentoffocalsegmentalglomerulosclerosisinchildrenwithcyclosporinegivenasasingledailydose

ChishtiAS,etal,AmJKidneyDis.2001Oct;38(4):754-60目前四十九頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)減少腎毒性Single-dosedailyadministrationofcyclosporinAforrelapsingnephroticsyndrome

2.4+/-1.1mg/kgperday

NoevidenceofCsAnephrotoxicitywasobservedinarepeatrenalbiopsy

目前五十頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)減少復(fù)發(fā)Long-termlow-dosecyclosporinAinsteroiddependentnephroticsyndromeofchildhood

NeuhausTJ,etal,EurJPediatr.1992Oct;151(10):775-8目前五十一頁\總數(shù)六十一頁\編于十二點(diǎn)減少復(fù)發(fā)