第三講天然藥物化學(xué)

第三講天然藥物化學(xué)本章內(nèi)容概述第一節(jié)苯丙酸類(lèi)第二節(jié)香豆素第三節(jié)木脂素〔略〕概述

定義苯丙素類(lèi)——是指一類(lèi)含苯環(huán)和3個(gè)直鏈碳連在一起為單位〔C6-C3〕構(gòu)成的天然化合物。苯環(huán)上常有羥基或烷氧基取代。苯丙素類(lèi)可以1個(gè)〔C6-C3〕單位單獨(dú)存在，但有以2、3、4等多個(gè)單位存在的。苯丙素類(lèi)的存在關(guān)系到植物生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)作用和抗御病害的侵襲作用。其具有較廣泛的生理活性，也是很受重視的一類(lèi)天然成分。苯丙素類(lèi)苯丙烯propenyl

benzene

苯丙醇propanolbenzene苯丙酸及其縮酯propionicacid

香豆素coumarins木質(zhì)素lignins黃酮flavonoids木脂素lignans

苯丙素類(lèi)化合物生物合成途徑〔生源〕示意圖：葡萄糖代謝莽草酸桂皮酸途徑苯丙氨酸對(duì)羥基桂皮酸苷咖啡酸鄰羥基桂皮酸苷酪氨酸………苯丙素類(lèi)化合物生物合成途徑〔生源〕示意圖：第一節(jié)苯丙酸類(lèi)1、結(jié)構(gòu)根本結(jié)構(gòu)——酚羥基取代的芳香羧酸。多具有C6-C3結(jié)構(gòu)的苯丙酸類(lèi)。常見(jiàn)的苯丙酸類(lèi)：桂皮酸R1=R2=H對(duì)羥基桂皮酸R1=OH,R2=H咖啡酸R1=R2=OH異阿魏酸R1=OH，

R2=OCH3

由于苯丙酸類(lèi)的苯環(huán)上的羥基取代，數(shù)目、排列方式、甲基化程度有所不同，因而其性質(zhì)也有很大的不同。苯丙酸類(lèi)常與不同的醇、氨基酸、糖、有機(jī)酸結(jié)合成酯存在。如綠原酸〔咖啡酸與奎寧酸結(jié)合成的酯，如圖右〕，具有抗菌、保肝活性。2、別離苯丙酸類(lèi)及其衍生物大多具有一定水溶性，常與其它一些酚酸、鞣質(zhì)、黃酮苷等混在一起，一般要經(jīng)纖維素、硅膠、大孔樹(shù)脂、聚酰胺等反復(fù)層析才能純化。3、鑒別利用酚羥基的性質(zhì)〔1〕1-2%的FeCl3甲醇溶液或鐵氰化鉀-三氯化鐵試劑。〔2〕Millon試劑：紫外光下為無(wú)色或蘭色熒光，氨水處理后呈蘭色或綠色熒光。第二節(jié)香豆素類(lèi)內(nèi)容概述一、香豆素的結(jié)構(gòu)類(lèi)型二、香豆素的化學(xué)性質(zhì)三、香豆素的物理性質(zhì)四、香豆素的提取別離方法五、香豆素的生物活性定義：香豆素是鄰羥桂皮酸內(nèi)酯，具芳香甜味。其結(jié)構(gòu)母核為：苯駢α-吡喃酮〔香豆素母核〕。這個(gè)結(jié)構(gòu)是色原酮的異構(gòu)體。環(huán)上常有取代基。香豆素類(lèi)概述

色原酮分布：

香豆素類(lèi)在動(dòng)植物及微生物中均有分布，如致癌成分黃曲霉素類(lèi)及發(fā)光真菌中的亮菌素類(lèi)均屬于香豆素類(lèi)。香豆素這類(lèi)成分分布得最廣的還是高等植物中，其中蕓香科和傘形科中分布最多。它們?cè)谥参矬w內(nèi)以游離狀態(tài)或與糖結(jié)合成苷的形式存在，苷酶解可環(huán)合成游離的內(nèi)酯狀態(tài)。鑒別：

在紫外光下成藍(lán)色熒光，遇濃硫酸時(shí)也能產(chǎn)生特征的藍(lán)色熒光。一、香豆素的結(jié)構(gòu)類(lèi)型根據(jù)香豆素的根本母核上的取代基不同，將其分四類(lèi)：〔一〕簡(jiǎn)單香豆素類(lèi)〔simplecoumarins〕〔二〕呋喃香豆素類(lèi)(furocoumarins)(線型和角型)〔三〕吡喃香豆素類(lèi)(pyranocoumarins)(線型和角型)〔四〕其他香豆素類(lèi)〔一〕簡(jiǎn)單香豆素類(lèi)〔simplecoumarins〕只有苯環(huán)上有取代基的香豆素。取代基：羥基、烷氧基、苯基、亞甲二氧基、異戊烯基等由于絕大多數(shù)香豆素在C7

位都有含氧官能團(tuán)存在，因此，7-羥香豆素可以認(rèn)為是香豆素類(lèi)成分的母體。7-羥香豆素以異戊烯基取代為例〔從生物合成途徑來(lái)看〕從上看出，C3、C6、C8位電負(fù)性較高，易于烷基化。〔其中C3烷基化不屬于此類(lèi)，而屬于第四類(lèi)型〕如屬此類(lèi)型的香豆素化合物：7-甲氧香豆素

(herniarin)歐芹酚－7－甲醚(osthole)當(dāng)歸內(nèi)酯〔angelicon)〔二〕呋喃香豆素類(lèi)(furocoumarins)香豆素核上的異戊烯基常與與鄰位酚羥基〔7－羥基〕環(huán)合成呋喃環(huán)或吡喃環(huán)，前者稱(chēng)為呋喃香豆素。分為角型和線型。呋喃香豆素的生物合成途徑如下：環(huán)合的形成過(guò)程〔三〕吡喃香豆素類(lèi)(pyranocoumarins)

香豆素母核上C6位或C8位的異戊烯基與鄰酚羥基環(huán)合而成2，2-二甲基-а-吡喃環(huán)結(jié)構(gòu)的香豆素類(lèi)。這一類(lèi)天然產(chǎn)物并不多見(jiàn)。也分為線型和角型兩種。吡喃香豆素的生物合成途徑如下：環(huán)合的形成過(guò)程〔四〕其他香豆素類(lèi)是指α-吡喃酮環(huán)上有取代基的香豆素類(lèi)。C3、C4位常有苯基、羥基、異戊烯基等的取代。如；逆沒(méi)食子酸（ellagicacid）亮菌甲素（arimillersinA)海棠果內(nèi)酯（callophylloide）二、香豆素的性質(zhì)〔一〕性狀

〔二〕溶解性

〔三〕內(nèi)酯性質(zhì)和堿水解反響

〔四〕酸的反響〔一〕性狀游離狀態(tài)結(jié)晶形固體，有一定熔點(diǎn)；大多具有香氣；具有升華性質(zhì)；分子量小的有揮發(fā)性〔可隨水蒸氣蒸出〕UV下顯藍(lán)色熒光〔香豆素母體本身即無(wú)取代的香豆素并無(wú)熒光，而-OH香豆素在紫外光下大多顯出蘭色熒光，在堿液中熒光增強(qiáng)〕成苷大多無(wú)香味、無(wú)揮發(fā)性、不能升華。〔二〕溶解性游離能溶于沸H2O，不溶或難溶冷H2O；

可溶于MeOH、EtOH、CHCl3和乙醚等溶劑因含Ar-OH故可溶于堿水中成苷溶于H2O、OH-/H2O、MeOH、EtOH等難溶極性小的有機(jī)溶劑〔三〕內(nèi)酯性質(zhì)和堿水解反響香豆素的α-吡喃酮環(huán)具有α，β-不飽和內(nèi)酯性質(zhì)，在稀堿液中會(huì)逐漸水解生成順鄰羥桂皮酸的鹽，而順鄰羥桂皮酸不易游離存在，其鹽的水溶液經(jīng)酸化即閉環(huán)恢復(fù)成內(nèi)酯。這個(gè)閉合過(guò)程極易發(fā)生，即使在很弱的酸溶液中，如通入CO2也能促使其內(nèi)酯化而閉環(huán)?！鞑灰子坞x存在安定狀態(tài)注意：香豆素如果和堿液長(zhǎng)時(shí)間加熱，水解產(chǎn)物順鄰羥桂皮酸衍生物那么發(fā)生異構(gòu)化，轉(zhuǎn)變成反鄰羥桂皮酸的鹽，再經(jīng)酸化也不再發(fā)生內(nèi)酯化閉環(huán)反響?！菜摹乘岬姆错懴愣顾厥芩岬挠绊?，可發(fā)生雙鍵斷裂、異戊烯基環(huán)合、環(huán)氧和酯基的水解，雙鍵水合和羥基脫水等反響。1、環(huán)合反響

2、醚鍵斷裂3、雙鍵加水等1、環(huán)合反響中間體碳正離子apigravinobliquetin二氫呋喃香豆素應(yīng)用：環(huán)合試驗(yàn)可以決定酚羥基和異戊烯基間的相互位置注意：不宜使用濃酸，否那么會(huì)發(fā)生重排反響2、醚鍵的開(kāi)裂3、雙鍵加水反響三、香豆素的提取別離方法由前面香豆素的理化性質(zhì)可知：游離香豆素大多是低極性和親脂性的，與糖結(jié)合的香豆素苷那么極性較高。所以，我們常采用系統(tǒng)溶劑法將其分為幾個(gè)局部。香豆素內(nèi)酯遇堿皂化、加酸復(fù)原的性質(zhì)及其小分子香豆素的揮發(fā)性和升華性的性質(zhì)也常用于其別離純化中。只是由于其性質(zhì)的不穩(wěn)定性，在酸、堿、熱的作用中要注意條件的控制，以免引起結(jié)構(gòu)的破壞，得到次生產(chǎn)物。1、系統(tǒng)溶劑法：通?？捎靡掖蓟蚣状继崛≈参镏械南愣顾仡?lèi)，然后以石油醚、苯、乙醚、丙酮和甲醇依次提取別離；或者對(duì)植物中的香豆素類(lèi)依次以石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取別離。以下圖是提取和別離香豆素的示意圖：藥材粗粉放置、析晶粗晶冷石油醚洗結(jié)晶（可能是混和物）進(jìn)一步分離單體（親脂性香豆素）

濃縮液回收至小體積石油醚回流提取石油醚液殘?jiān)颐鸦亓魈崛∫颐岩簹堅(jiān)崛』厥諉误w（親脂性較弱香豆素）乙醇提取乙醇液分離回收香豆素苷類(lèi)2、酸堿別離法原理：根據(jù)香豆素內(nèi)酯遇堿皂化、加酸復(fù)原的性質(zhì)別離：一般別離步驟如下：乙醚萃取液乙醚萃取液NaHCO3溶液堿化除酸性成分NaOH溶液（冷、稀）除酚性成分中性乙醚萃取液回收乙醚粗產(chǎn)品NaOH的乙醇溶液水解香豆素鹽水溶液乙醚萃取液回收乙醚中性成分水相局部乙醚萃取酸中和，乙醚萃取香豆素內(nèi)酯乙醚萃取液回收乙醚3、色譜法〔層析法〕這是最常用的方法?！?〕硅膠色譜法柱色譜法常采用的洗脫劑為；己烷-乙醚；乙醚-乙酸乙酯等薄層色譜法常用的展開(kāi)劑有：己烷-乙酸乙酯、氯仿-乙酸乙酯等〔2〕氧化鋁色譜法常用中性或酸性氧化鋁，柱色譜法常用的洗脫劑為：石油醚、氯仿、乙酸乙酯等此外，還有其它一些別離方法。四香豆素的波譜性質(zhì)〔一〕紫外光譜

UV下顯藍(lán)色熒光

C7位導(dǎo)入-OH熒光增強(qiáng)－OH醚化后熒光減弱母核上無(wú)含氧官能團(tuán)取代時(shí)：274nm苯環(huán)311nmα-吡喃酮環(huán)有含氧取代時(shí)，最大吸收向紅位移。〔二〕紅外光譜3025～3175cm-1C-H伸縮振動(dòng)1700～1750cm-1C=O伸縮振動(dòng)芳環(huán)伸縮振動(dòng)1625～1645cm-11613～1639cm-1呋喃環(huán)雙鍵伸縮振動(dòng)〔三〕1H－NMR環(huán)上質(zhì)子由于受內(nèi)酯羰基吸電子共軛效應(yīng)影響，因而：C3、C6、C8－H在較高場(chǎng)C4、C5、C7－H在較低場(chǎng)當(dāng)C3和C4位未取代時(shí)：

3468當(dāng)C3或C4位取代時(shí)：

〔四〕13C－NMR香豆素母核上9個(gè)碳原子的化學(xué)位移值如下：當(dāng)-OR取代時(shí)連接的碳＋30ppm鄰位碳對(duì)位碳－13ppm-8ppm生理活性：〔1〕植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑：低濃度刺激植物發(fā)芽、生長(zhǎng)；高濃度抑制植物發(fā)芽、生長(zhǎng)〔2〕光敏作用：治療白斑病〔3〕抗菌、抗病毒作用：秦皮中的七葉內(nèi)酯及其苷治療痢疾；蛇床子中的奧斯腦可抑制乙肝外表抗原?！?〕平滑肌松弛作用：冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張和解痙利膽〔5〕抗凝血作用：防止血栓形成〔6〕肝毒性：黃曲霉素致肝癌。五、香豆素的生理活性顯色反響1.異羥肟酸鐵反響〔識(shí)別內(nèi)酯