第二十一章消防專篇

第二十一章消防專篇

21.1說明書

21.1.1設(shè)計依據(jù)

1、立項批文

1）信息產(chǎn)業(yè)電子第十一設(shè)計研究院科技工程股份有限公司于2012年10月編制

的“西南制藥一廠搬遷建設(shè)工程項目可行性研究報告”；

2）西南制藥一廠與信息產(chǎn)業(yè)電子第十一設(shè)計研究院科技工程股份有限公司簽

訂的“西南制藥一廠搬遷建設(shè)工程項目工程設(shè)計合同”；

2、國家和地方頒發(fā)的有關(guān)消防的法規(guī)、規(guī)范

1）中華人民共和國《消防法》

2）《建筑設(shè)計防火規(guī)范》GB50016-2006

3）《石油化工企業(yè)設(shè)計防火規(guī)范》GB50160-2008

4）《氫氣站設(shè)計規(guī)范》GB50177-2005

5）《自動噴水滅火設(shè)計規(guī)范》GB50084-2001（2005年版）

6）《建筑滅火器配置設(shè)計規(guī)范》GB50140-2005

7）《火災(zāi)自動報警系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》GB50116-98

8）《爆炸和火災(zāi)危險環(huán)境電力裝置設(shè)計規(guī)范》GB50058-92

9）《石油化工企業(yè)可燃氣體和有毒氣體檢測報警設(shè)計規(guī)范》

SH3063-1999

10）《建筑物防雷設(shè)計規(guī)范》GB50057-94（2000年版）

11）《供配電系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》GB50052-95

12）《石油化工靜電接地設(shè)計規(guī)范》SH3097-2000

13）《石油化工企業(yè)生產(chǎn)裝置電力設(shè)計技術(shù)規(guī)范》SH3038-2000

14）《石油化工企業(yè)工廠電力系統(tǒng)設(shè)計規(guī)范》SH3060-1994

15）《石油化工儀表接地設(shè)計規(guī)范》SH3081-2003

3、設(shè)計聯(lián)絡(luò)會議紀要

21.1.2工程概況

1、工廠組成、產(chǎn)品方案、生產(chǎn)能力

1）工廠組成

工廠由動力公用工程區(qū)、生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、輔助區(qū)、生物制藥原料輔助生產(chǎn)區(qū)、

生活辦公區(qū)兒部分組成。

主要生產(chǎn)裝置包括：中試發(fā)酵車間、替考拉寧發(fā)酵車間、阿卡波糖發(fā)酵車間、林

可霉素發(fā)酵車間、中試提取車間、替考拉寧提取車間、阿卡波糖提取車間、林可霉素

提取車間、貝諾酯合成車間、罐區(qū)、罐區(qū)泵房。

動力公用工程區(qū)包括：鍋爐房、干煤棚、9度水站、純化水站、發(fā)酵空壓站、35kv

配電裝置室、廢水處理站、廢渣、廢氣處理系統(tǒng)及廢棄物堆場、循環(huán)水站及泵房、一

次水站消防水池、污水沉降池等。

倉儲區(qū)包括：五金勞保調(diào)度室縫紉間、原料庫（提?。?、原料庫（發(fā)酵）、成品

倉庫、危險品倉庫。

輔助區(qū)包括：研發(fā)中心、質(zhì)檢中心、機修、儀表、電修、動物房。

生活辦公區(qū)：辦公樓、圖書資料室、綜合樓、倒班宿舍、倒班宿舍。

2）產(chǎn)品方案

A.化學原料藥產(chǎn)品

原料藥品種為貝諾酯，產(chǎn)量分別為：貝諾酯400噸/年。詳見下表。

表21T化學原料藥產(chǎn)品方案表

序號原料藥分序號產(chǎn)品名稱年產(chǎn)量（噸）

1貝諾酯400

小計400

產(chǎn)品質(zhì)量標H廢，包裝規(guī)格，包裝材料見下表：

表21-2產(chǎn)品質(zhì)量標準表

序產(chǎn)品名包裝規(guī)

批準文號質(zhì)量標準包裝材料

稱格

國藥準字

1貝諾酯ChP201025kg紙板桶+聚乙烯塑料袋

H50020662

注：中國藥典2010版（ChP2010）。

B.生物原料藥部分

生物制藥為世界高新技術(shù)發(fā)展的一個重要領(lǐng)域，也是國家大力支持發(fā)展的產(chǎn)業(yè)。

企業(yè)投入的生物項目品種都是市場亟需、供不應(yīng)求的國家醫(yī)保目錄的藥品。經(jīng)過本企

業(yè)對這些產(chǎn)品多年的消化吸收、中試放大，其工藝穩(wěn)定技術(shù)指標達到國內(nèi)先進水平。

根據(jù)產(chǎn)品技術(shù)特點要求和相關(guān)產(chǎn)品國內(nèi)生產(chǎn)規(guī)模綜合分析，產(chǎn)品品種為：替考拉寧原

料及制劑、他克莫司、雷帕霉素、阿卡波糖、鹽酸林可霉素5個生物發(fā)酵產(chǎn)品，產(chǎn)量：

生物發(fā)酵系列產(chǎn)品316.062噸/年，生物制藥產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模見下表。

表21-3生物原料藥生產(chǎn)規(guī)模、產(chǎn)品品種表

車間產(chǎn)品發(fā)酵罐體積（噸）發(fā)酵生產(chǎn)線提取生產(chǎn)線

雷帕霉素4臺5噸（20噸）1

2011

他克莫司4臺20噸（80噸）1

202替考拉寧6臺20噸（120噸）11

203阿卡波糖6臺30噸（180噸）11

204鹽酸林可霉素8臺150噸（1200噸）11

合計總發(fā)酵容積：4720噸67

表21-4制藥產(chǎn)品質(zhì)量標準、包裝規(guī)格、包裝材料

序

產(chǎn)品名稱年產(chǎn)量（t）質(zhì)量標準包裝規(guī)格包裝材料

號

替考拉寧原料

14.851ChP2010>JP145kg、10kg鋁桶+聚乙烯袋

及制劑

2雷帕霉素0.216USP32-NF271kg、2kg、5kg鋁桶+聚乙烯袋

3他克莫同0.135USP32-NF271kg、2kg、5kg鋁桶+聚乙烯袋

園紙板桶+聚乙

4阿卡波糖13.86ChP201025kg

烯塑料袋

園紙板桶+聚乙

5鹽酸林可霉素297ChP201025kg

烯塑料袋

合計316.062

中國藥典2010版（ChP2010）,日本藥典2005年版（JP14）,美國藥典第32版

（USP32）,歐盟藥典第6版（Ep6）。

表21-5生物原料藥產(chǎn)能、工藝概況表

生產(chǎn)能力

系列產(chǎn)品工藝概況備注

（t/a）

發(fā)酵法生產(chǎn)，經(jīng)陶瓷膜過濾、樹脂吸

替考拉寧4.851附、納濾、層析、超濾、二次納濾得

到產(chǎn)品

發(fā)酵法生產(chǎn)，經(jīng)板框過濾、菌絲體、

發(fā)

一二級萃取、濃縮、預(yù)層析、層析、

酵雷帕霉素0.216

濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶、洗滌、干燥得

產(chǎn)

到產(chǎn)品

品

發(fā)酵法生產(chǎn)，經(jīng)板框過濾、菌絲體、

一二級萃取、濃縮、預(yù)層析、層析、

他克莫司0.135

濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶、洗滌、干燥得

到產(chǎn)品

4

發(fā)酵法生產(chǎn)，經(jīng)板框過濾、菌絲體、

阿卡波糖13.86萃取、結(jié)晶、離子交換色譜、結(jié)晶、

洗滌、干燥得到產(chǎn)品

發(fā)酵法生產(chǎn)，經(jīng)板框過濾、一二級萃

鹽酸林可霉素297取、洗滌、結(jié)晶、洗滌、干燥得到產(chǎn)

品

5

3）設(shè)計生產(chǎn)能力：生物制藥原料藥316.062噸/年、貝諾酯400噸/

年

2、生產(chǎn)方法、工藝流程簡述

本項目分別生產(chǎn)五種原料藥產(chǎn)品，是相互獨立的過程。其中他克莫司、雷帕

霉素、替考拉寧、阿卡波糖、鹽酸林可霉素均為生物原料藥產(chǎn)品，貝諾酯為化學

原料藥產(chǎn)品。

生物制藥為世界高新技術(shù)發(fā)展的一個重要領(lǐng)域，也是國家大力支持發(fā)展的產(chǎn)

業(yè)。企業(yè)投入的生物項目品種都是市場亟需、供不應(yīng)求的國家醫(yī)保目錄的藥品。

經(jīng)過本企業(yè)對這些產(chǎn)品多年的消化吸收、中試放大，其工藝穩(wěn)定技術(shù)指標達到國

內(nèi)先進水平，本工藝技術(shù)成熟，生產(chǎn)穩(wěn)定、安全、可靠、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。

生物原料藥生產(chǎn)有其相似性，均要經(jīng)過發(fā)酵、提取兩個過程從而獲得原料藥

產(chǎn)品。其中發(fā)酵過程中主要包含：配料，預(yù)熱，連消，補料消毒，多級種子罐、

發(fā)酵罐培養(yǎng)發(fā)酵，補料等過程，發(fā)酵過程中對衛(wèi)生和潔凈度要求較高，需要對進

入種子罐和發(fā)酵罐的物料?空氣、蒸汽進行全面過濾、消毒殺菌，種子罐、發(fā)酵

罐、消毒罐均需要四路進氣進行空消或?qū)嵪?。發(fā)酵過程基本不涉及可燃易爆有毒

的?；?，基本不存在爆炸、著火和有毒物質(zhì)泄漏等危險。發(fā)酵工序會用到熱水、

循環(huán)水、冷凍水、冷凍鹽水等公用介質(zhì)，均設(shè)置回水處理，能量循環(huán)利用；蒸汽

大量用作消毒，少量用作加熱介質(zhì)，均未回收利用。提取工序每種產(chǎn)品的提取工

藝均有所不同，但主要包含：預(yù)處理，板框過濾，多級吸附、洗滌、解析，或多

級脫鹽、中和、吸附、解析，多級萃取，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，多級脫色，多級納濾，離心

干燥，包裝等過程。其中在吸附解析后對潔凈度要求較高，對材質(zhì)和環(huán)境有一定

要求。提取過程涉及到一些甲乙類火災(zāi)危險性的萃取劑、解析液或溶劑，對預(yù)防

火災(zāi)、防爆方面要求較高。提取工序會用到熱水、循環(huán)水、冷凍水、冷凍鹽水等

公用介質(zhì)，均設(shè)置回水處理，能量循環(huán)利用；乙醇、丙酮、石油醒、乙酸乙酯等

溶劑均回收利用，循環(huán)使用，無主動排放，節(jié)能環(huán)保；作為加熱用蒸汽在冷凝后，

重回鍋爐房，再利用其顯熱。

化學原料藥貝諾酯是市場亟需、供不應(yīng)求的國家醫(yī)保目錄的藥品。經(jīng)過本企

業(yè)對產(chǎn)品多年的消化吸收、中試放大，其工藝穩(wěn)定技術(shù)指標達到國內(nèi)先進水平,

工藝技術(shù)成熟，生產(chǎn)穩(wěn)定、安全、可靠、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。貝諾酯生產(chǎn)是采用以阿

6

司匹林、氯化亞碉為起始原料，經(jīng)縮合反應(yīng)和精制制備貝諾酯的工藝路線。貝諾

酯車間生產(chǎn)涉及較多易燃易爆有毒有腐蝕性介質(zhì)，危險性較大，在自動控制和安

全生產(chǎn)方面要求更高。合成工序會用到熱水、循環(huán)水、冷凍水、冷凍鹽水等公用

介質(zhì)，均設(shè)置回水處理，能量循環(huán)利用；乙醇、甲苯等溶劑均回收利用，循環(huán)使

用，產(chǎn)生的極少量尾氣利用吸收液吸收，無主動排放，節(jié)能環(huán)保；氯化反應(yīng)尾氣

經(jīng)過水洗塔和堿液吸收塔兩級回收，無有害物質(zhì)排放；作為加熱用蒸汽在冷凝后

重回鍋爐房，再利用其顯熱。

3、建構(gòu)筑物火災(zāi)危險性分類

根據(jù)生產(chǎn)、儲存物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量，確定生產(chǎn)裝置的火災(zāi)危險性。

罐區(qū)泵房（102A）、罐區(qū)（102B）、中試提取車間（205）、替考拉寧提取

車間（206）、阿卡波糖提取車間（207）、林可霉素提取車間（208）、合成車

間（209）、危險品倉庫（305、306）火災(zāi)危險性被確定為甲類。

鍋爐房（101A）＞干煤棚（101B）、35KV配電裝置室（106）、五金、勞

保、調(diào)度室、縫紉間（301）、提取原料庫（302）、發(fā)酵原料庫（303）、成品

倉庫（304）火災(zāi)危險性被確定為丙類。

中試發(fā)酵車間（201）、替考拉寧發(fā)酵車間（202）、阿卡波糖發(fā)酵車間（203）、

林可霉素發(fā)酵車間（204）、9度水站（103）、純化水站（104）、發(fā)酵空壓站

（105）火災(zāi)危險性被確定為丁類。

辦公樓（601）、圖書資料室（602）、綜合樓（603）、倒班宿舍（604）、

倒班宿舍（605）為生活辦公建筑，層數(shù)三?六層，建筑高度小于24米，屬于多

層民用建筑。

4、工廠占地面積及全廠總定

2

本項目規(guī)劃用地面積259359.09m2,建筑占地面積81704.2lmo

全廠總定員770人

5、工廠位置及廠區(qū)周圍消防設(shè)施的設(shè)置狀況

邛珠市羊安工業(yè)園區(qū)擬建設(shè)一座消防站，消防站根據(jù)工業(yè)園區(qū)的火災(zāi)危險性

和特點，擬配備消防車7輛，其中包括水罐泡沫消防車3輛、干粉消防車1輛、

登高平臺消防車1輛，搶險救援消防車1輛、化學事故搶險救援消防車1輛。同

時，消防站建有必要的業(yè)務(wù)訓練與體能訓練設(shè)施，如訓練塔、訓練室等，以及輔

助用房等。

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本工程裝置區(qū)在園區(qū)消防站的保護范圍內(nèi)，距園區(qū)消防站不足1公里，因此

本項目將依托園區(qū)消防站進行消防滅火救援工作。

21.1.3火災(zāi)危險性及防火措施

1、工藝過程

1）生產(chǎn)工藝簡要流程及原料、中間體、成品的火災(zāi)危險性特征、用量和儲

存量

①他克莫司生產(chǎn)流程

一級種子：上批罐移完后，將罐清洗干凈，然后將水壓掉，再將水裝滿，煮

罐：蒸汽壓力0.10-0.14Mpa、溫度120T26C,時間30min,然后將水壓出，

檢查設(shè)備嚴密度并更換罐上第一閥。一級種子罐加水約50%消前體積底水，并攪

拌，將稱好并已溶解好的物料倒入罐內(nèi)，沖洗罐壁物料并定容，攪拌（約20分

鐘）后，取消前樣送檢；開夾層蒸汽預(yù)熱至50-60℃,空氣分布管，移種管，

取樣管，吹視鏡管四路均勻進汽，排氣口排氣，待罐壓升至0.10-0.12MPa,溫

度升至120—125C時，計時消毒25-30分鐘，消毒結(jié)束后待罐壓低于空氣壓力

后通入空氣，冷卻至32±1℃時，取消后樣及無菌樣；火焰壓差法接種，接種后

26±1℃、罐壓0.03-0.04Mpa,空氣比：1:1.5,培養(yǎng)48小時，培養(yǎng)過程每隔8

小時取生化樣及無菌樣，達到移種指標移入二級種子罐。

二級種子：上罐批移種完后，將罐進行消洗，加水煮罐：壓力0.10-0.14Mpa,

溫度120—126C,時間30分鐘，壓去水，檢查設(shè)備嚴密度并檢查更換罐上第一

閥，接受配料崗位培養(yǎng)基，攪拌均勻后取消前樣送檢，開蛇管蒸汽預(yù)熱至50-

60℃,由空氣分布管、移種管、取樣管、吹視鏡管四路均衡進汽，排氣口排氣,

待罐壓上升至0.10-0.12Mpa,溫度120—124C時,計時消毒30分鐘。消毒結(jié)束

后，待罐壓低于空氣壓力時，進空氣，開蛇管冷卻水將罐溫冷卻至32±1℃時，

取消后樣及無菌樣。同時。將種管用蒸汽消毒1小時（總蒸汽壓力保持20.2Mpa）,

接霉菌崗位移種通知單后，利用壓差將小罐種子壓入二級發(fā)酵罐（冷卻移種管由

中罐培養(yǎng)基冷卻）。中罐培養(yǎng)溫度26±1℃,罐壓0.03Mpa—0.04Mpa,空氣比：

1:1.5,培養(yǎng)24小時，培養(yǎng)過程中每隔8小時，取無菌樣和生化樣，達到移種指

標移入發(fā)酵罐。

大罐發(fā)酵：上批罐放完后，用高壓水清洗干凈，然后進行空消（染菌罐批），

空消完畢后，檢查罐體嚴密度，檢查更換罐上第一閥門墊子，待接受配料崗位培

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養(yǎng)基攪拌均勻后（配方見表二），蓋好罐蓋，取消前樣送檢；開蛇管蒸汽預(yù)熱培

養(yǎng)基至50℃以上，再由空氣分布管，罐底直接蒸汽。取樣管，沖視鏡管，移種

管各路進汽，排汽管，補料各管排汽，要求進，排汽均勻，待壓力升至0.10-

0.12Mpa,罐溫120—124C時，計時消毒25-30分鐘，罐壓低于空氣壓力時通入

空氣，冷卻至30±1℃,取消后生化樣及無菌樣；移種管路在總蒸汽壓力20.2MPa

的條件下消毒1小口寸，用壓差將二級種子液壓入發(fā)酵罐內(nèi)（冷卻移種管用大罐培

養(yǎng)基冷卻）接種后可在4―6小時內(nèi)開攪拌（視泡沫情況）26±2℃,空氣比：1:0.8,

0-0.02Mpa的罐壓培養(yǎng)168hr,發(fā)酵培養(yǎng)過程每8小時取一次生化樣測定PH、C、

N-NFU菌濃，觀察菌絲階段及作無菌考查，作為補糖、補氨、消沫劑及補料的

依據(jù)。

板框過濾:啟動預(yù)處理液打料泵,緩慢開起板框進料閥門，使板框緩慢上壓，

控制板框壓力不能超過0.5MPa,過濾結(jié)束后，用濾渣體積的2倍飲用水頂洗濾

渣，收集菌絲渣于浸提罐內(nèi)，清液棄去。菌渣用于提取產(chǎn)物。

浸提：將95%乙醇加入浸提罐內(nèi)，開啟攪拌，將菌渣加入，調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速

100-200rpm,攪拌浸提1小時后，用臥螺式離心機進行固液分離，濾液進入浸提

液儲罐，濾渣回到浸提罐內(nèi)，重復(fù)以上操作兩次，最后一次的浸提液用板框過濾

機將浸提液盡量提凈。三次提取的濾泵入浸提液儲罐合并混合均勻后，進行下一

步操作。

上柱：一次二次浸提液加水稀釋至46%—48畀上柱，流速約8L/分（下柱廢液

經(jīng)檢測無單位或單位少時用于回收乙醇）

前洗：上柱完畢后用5596的酒精進行前洗，流速6L/分（下柱液一般無單位

或單位少，用于回收乙醇）。

解析：用70強的酒精解析，流速約6L/分。解析液分段收集，55%—60%一般

無單位或單位少；60%~72%解析高峰。

后洗：用90%以上的500L酒精后洗。

濃縮：解析液經(jīng)檢測和并采用6平米刮板蒸發(fā)器進行濃縮，濃縮至酒精度

數(shù)20%左右，轉(zhuǎn)至陶瓷罐中繼續(xù)濃縮（65℃）,至酒精度數(shù)10%以下。

萃?。簼饪s液酒精度數(shù)10%以下冷卻后加醋酸乙酯萃取，分三次萃取，一次

加醋酸乙酯總量的45%,二次35%,三次20%左右。萃取過程中加入食用鹽防止乳

化。醋酸乙酯萃取混合液進入管式離心機分離，輕相泵入儲罐，重相進行第2次

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萃取。重復(fù)此操作，合并前2次萃取液，進行下一步操作。第3次萃液醋酸乙酯

相留作下一批濃縮液的第一次萃取液。重相棄去。醋酸乙酯溶液進行下一步操作。

脫水：經(jīng)檢測合并萃取液，加無水硫酸鈉脫水過夜。

脫色：脫水液加千分之五活性炭攪拌2小時進行脫色。

濃縮：脫色液用布氏漏斗（硅藻土鋪墊）過濾活性炭，然后用0.5噸提取

罐進行濃縮（60-65C）,濃縮至無醋酸乙酯蒸出。

結(jié)晶：濃縮液加石油酸至稍微渾濁后靜置結(jié)晶。一般結(jié)晶「2次。

干燥：結(jié)晶粗品用布氏漏斗過濾，用石油酸清洗兩次過濾得濕品。濕品放

托盤中陰干后紅外干燥得粗品。

入庫：粗品送樣檢測合格后辦理入庫。

他克莫司精制工藝流程：

他克莫司精制包括：層析（除去520雜質(zhì)）、濃縮、層析（除去雙氫雜質(zhì)），

濃縮、結(jié)晶與過濾洗滌、干燥、包裝。

層析：除去520雜質(zhì)。

粗品的預(yù)處理：取適量70%甲醇溶解他克莫司粗品，可45?65℃加熱或超

聲波溶解。溶解液過濾，收集澄清濾液待上柱。層析上柱時，將澄清溶解液用滴

管沿層析柱壁緩慢滴加，避免破壞層析柱流動相界面。緩速層析直至樣品吸附完

全,上柱完成后，應(yīng)當用35-40%四氫吠喃沖洗1個柱體積，再用流動相層析。

層析時，當?shù)谝粭l色帶流出前，流速應(yīng)控制在每分鐘硅膠體積的1/250?1/280,

第色帶流出后，流速應(yīng)控制在每分鐘硅膠體積的1/60?1/120。分段收集層析

液并及時取樣送檢。根據(jù)檢測結(jié)果收集所有520雜質(zhì)含量W1.0%的層析液，合并

待濃縮。收集所有520雜質(zhì)含量＞1.0強的層析液，合并待濃縮，待重新上柱層析。

層析完成后，需沖洗層析柱上殘留物及雜質(zhì)等并平衡層析柱。

濃縮：將合并的520雜質(zhì)含量WL0%的層析液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮回收甲醇

后取出水液和部分中間品（含雙氫雜質(zhì)）。濃縮溫度應(yīng)控制在45?65C,真空在一

0.06MPa以下。水液中加入適量乙酸乙酯反復(fù)萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯液

濃縮得到部分中間品（含雙氫雜質(zhì)）并回收乙酸乙酯。

層析：除去雙氫雜質(zhì)。

中間品（含雙氫雜質(zhì)）的預(yù)處理：取適量無水乙醇溶解中間品（含雙氫雜質(zhì)），

溶解時可加熱至40?65℃或超聲波溶解。溶解液過濾，收集澄清濾液待上柱。

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層析：上柱時，將澄清溶解液用滴管沿層析柱壁緩慢滴加，避免破壞層析柱

流動相界面。緩速層析直至樣品吸附完全，上柱完成后，應(yīng)當用35-40%四氫吠喃

沖洗1個柱體積，再用流動相層析。層析時，當?shù)谝粭l色帶流出前，流速應(yīng)控制

在每分鐘硅膠體積的1/250?1/280,第一色帶流出后，流速應(yīng)控制在每分鐘硅膠

體積的1/60?1/120。分段收集層析液并及時取樣送檢。根據(jù)檢測結(jié)果收集所有

雙氫雜質(zhì)含量W0.8%的層析液，合并待濃縮。收集所有雙氫雜質(zhì)含量＞0.8%的層

析液，合并待濃縮，待重新上柱層析。層析完成后，需沖洗層析柱上殘留物及雜

質(zhì)等并平衡層析柱。

濃縮：將合并的雙氫雜質(zhì)含量＜0.8%的層析液，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮回收甲醇

后取出水液和部分中間品。濃縮溫度應(yīng)控制在45?65℃,真空一0.06MPa以下。水液

中加入適量乙酸乙酯反復(fù)萃取三次，合并萃取后的乙酸乙酯液濃縮得到部分中間

品并回收乙酸乙酯。

結(jié)晶：按1：L0?L2的比例將中間品溶解于無水乙醇中，可45?55℃加熱

或超聲波助溶。溶解液需用濾紙或玻紗漏斗過濾，收集澄清濾液待結(jié)晶。向濾液

中，邊攪拌邊滴加純化水至濾液微渾濁，靜置不澄清。將渾濁結(jié)晶液在0?4℃冷

藏12?24小時，進行冷凍結(jié)晶。

過濾洗滌：用體積比為1：1.5?2.5的冷凍乙醇與石油酸溶液做為洗滌液。

將結(jié)晶物用玻紗漏斗或布氏漏斗過濾，邊過濾邊用洗滌液洗滌，以洗去色素和其

他雜質(zhì)。將洗滌結(jié)晶物的洗滌濾液反復(fù)過濾洗滌，直至結(jié)晶物過濾收集完全。

干燥：將結(jié)晶物陰干后，置于紅外干燥箱或真空干燥箱進行干燥。干燥溫度

應(yīng)控制在40?65℃,干燥時間2?6小時。

包裝入庫：

干燥完畢后，請檢、QC取樣后包裝，并辦理入庫手續(xù)，掛待檢狀態(tài)標識。檢

驗合格后換成合格品標識，允許放行。

②雷帕霉素生產(chǎn)流程

一級種子：上批罐移完后，將罐清洗干凈，然后將水壓掉，再將水裝滿，煮

罐：蒸汽壓力0.10-0.14Mpa、溫度120T26C,時間30min,然后將水壓出，

檢查設(shè)備嚴密度并更換罐上第一閥。一級種子罐加水約50蟒肖前體積底水，并攪

拌，將稱好并已溶解好的物料倒入罐內(nèi)，沖洗罐壁物料并定容，攪拌（約20分

鐘）后，取消前樣送檢；開夾層蒸汽預(yù)熱至50-60℃,空氣分布管，移種管，

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取樣管，吹視鏡管四路均勻進汽，排氣口排氣，待罐壓升至0.10-0.12MPa,溫

度升至120—125℃時，計時消毒25-30分鐘，消毒結(jié)束后待罐壓低于空氣壓力

后通入空氣，冷卻至32±1℃時，取消后樣及無菌樣；火焰壓差法接種，接種后

27±1℃＞罐壓0.03-0.04Mpa,空氣比:1:1.5,培養(yǎng)40?65小時,培養(yǎng)過程每

隔8小時取生化樣及無菌樣，達到移種指標移入二級種子罐。

二級種子：上罐批移種完后，將罐進行消洗，加水煮罐：壓力0.10-0.14Mpa,

溫度120—126C,時間30分鐘，壓去水，檢查設(shè)備嚴密度并檢查更換罐上第一

閥，接受配料崗位培養(yǎng)基，攪拌均勻后取消前樣送檢，開蛇管蒸汽預(yù)熱至50-

60℃,由空氣分布管、移種管、取樣管、吹視鏡管四路均衡進汽，排氣口排氣,

待罐壓上升至O10-0.12Mpa,溫度120—124℃時,計時消毒30分鐘。消毒結(jié)束

后，待罐壓低于空氣壓力時，進空氣，開蛇管冷卻水將罐溫冷卻至32±1℃時，

取消后樣及無菌樣。同時。將種管用蒸汽消毒1小時（總蒸汽壓力保持20.2Mpa）,

接霉菌崗位移種通知單后，利用壓差將小罐種子壓入二級發(fā)酵罐（冷卻移種管由

中罐培養(yǎng)基冷卻）。中罐培養(yǎng)溫度28±1℃,罐壓0.03Mpa—0.04Mpa,空氣比：

1:1.5,培養(yǎng)40—60小時，培養(yǎng)過程中每隔8小時，取無菌樣和生化樣，達到移

種指標移入發(fā)酵罐。

大罐發(fā)酵：上批罐放完后，用高壓水清洗干凈，然后進行空消（染菌罐批），

空消完畢后，檢查罐體嚴密度，檢查更換罐上第一閥門墊子，待接受配料崗位培

養(yǎng)基攪拌均勻后（配方見表二），蓋好罐蓋，取消前樣送檢；開蛇管蒸汽預(yù)熱培

養(yǎng)基至50c以上，再由空氣分布管，罐底直接蒸汽。取樣管，沖視鏡管，移種

管各路進汽，排汽管，補料各管排汽，要求進，排汽均勻，待壓力升至0.10-

0.12Mpa,罐溫120—124C時，計時消毒25-30分鐘，罐壓低于空氣壓力時通入

空氣，冷卻至30±1℃,取消后生化樣及無菌樣；移種管路在總蒸汽壓力20.2MPa

的條件下消毒1小時，用壓差將二級種子液壓入發(fā)酵罐內(nèi)（冷卻移種管用大罐培

養(yǎng)基冷卻）接種后可在4—6小時內(nèi)開攪拌（視泡沫情況）27±3C,空氣比：1:0.8,

0-0.02Mpa的罐壓培養(yǎng)180—195hr,發(fā)酵培養(yǎng)過程每8小時取一次生化樣測定

PH、C、N—MU菌濃，觀察菌絲階段及作無菌考查，作為補糖、補氨、消沫劑

及補料的依據(jù)。

補料控制：

通氨：48h開始，使pH保持4.8。

12

補糖：75h開始補5096的甘油，使甘油濃度控制在折光計讀數(shù)（7?8）。

放罐：發(fā)酵終點時將發(fā)酵液放入儲罐中待提取。

菌絲體分離：

啟動預(yù)處理液打料泵，緩慢開起板框進料閥門，使板框緩慢上壓，控制板框

壓力不能超過0.5MPa,過濾結(jié)束后，用濾渣體積的2倍飲用水頂洗濾渣，收集

菌絲渣于浸提罐內(nèi)，清液棄去。菌渣用于提取產(chǎn)物。

菌絲浸提:將95%乙醇加入浸提罐內(nèi)，開啟攪拌,調(diào)節(jié)攪拌轉(zhuǎn)速100-200rpm,

攪拌浸提1小時后，用臥螺式離心機進行固液分離，濾液進入浸提液出關(guān)，濾渣

回到浸提罐內(nèi)，重復(fù)以上操作兩次，最后一次的浸提液用板框過濾機將浸提液盡

量提凈。三次提取的濾液泵入浸提液儲罐合并混合均勻后，進行下一步操作。

乙醇浸提液濃縮：將乙醇浸提液經(jīng)刮板濃縮器濃縮，蒸汽壓力控制在

0.l-0.2Mpa之間，真空度小于O.OIMPa,控制進料流量，使乙醇蒸汽溫度保持在

50-55C之間，濃縮至乙醇濃度低于10%,將濃縮液泵入3.5噸提取罐，用濃度

大于90%乙醇頂洗刮板濃縮器，洗液并入下批乙醇浸提液。用飲用水迅速將濃縮

液溫度冷卻至室溫，進入下步操作。

萃?。簼饪s液冷卻后加醋酸乙酯萃取，進行3次萃取，每次加入總量1/3醋

酸乙酯，總乙酸乙酯的量為濃縮液的1.5倍，100-200rpm攪拌20分鐘，進行下

步操作。

分相：醋酸乙酯萃取混合液進入管式離心機分離，輕相泵入洗滌罐，重相進

行第2次萃取。重復(fù)此操作，合并前2次萃取液，進行下一步操作。第3次萃液

醋酸乙酯相留作下一批濃縮液的第一次萃取液。重相棄去。醋酸乙酯溶液進行下

一步操作。

濃縮：將醋酸乙酯溶液經(jīng)濃縮器濃縮，蒸汽壓力控制在0.1-0.2Mpa之間，

真空度小于lOOOOpa,控制進料流量，使醋酸乙酯蒸汽溫度保持在40-45℃之間，

當濃縮液體積約為最初的10-15斷寸停止?jié)饪s，將濃縮液抽入50L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，

水浴溫度60℃,真空度小于5000pa,60rpm濃縮，至無液滴滴下，得到黑色濃

稠膏狀物，進行下一步操作。用醋酸乙酯洗滌濃縮器，洗液并入下批醋酸乙酯溶

液。

溶解：將50L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀內(nèi)黑色濃稠膏狀物用無水丙酮溶解（40℃水浴，

60rpm,常壓），抽入0.5噸提取罐，100rpm攪拌20分鐘，得到濃縮液，待進行

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下一步操作。

配制上柱液：向丙酮溶液中加入純凈水，30rpm攪拌5-10分鐘，然后緩緩

流加純凈水，直至剛出現(xiàn)渾濁，停止加水，攪拌5-10分鐘，渾濁不消失，緩慢

流加丙酮至渾濁剛消失時停止流加，攪拌5-10分鐘，停止攪拌后靜置5-10分鐘，

無油狀物析出，得到上柱液，帶進行下步操作。

上柱：將上柱溶液泵入層析柱，流速為0.5倍柱體積。

洗脫：

上柱完成后，用硅膠層析劑（丙酮：石油醴=1：3的混合溶劑）進行層析，

收集有效組分溶液，得到解析液，用作下一步操作。

濃縮溶解：將解析液經(jīng)濃縮器濃縮，蒸汽壓力控制在0.l-0.2Mpa之間，真空

度小于lOOOOpa,控制進料流量，使蒸發(fā)溫度保持在40-45c之間，當濃縮液體積

約為最初的10T5斷寸停止?jié)饪s，將濃縮液抽入50L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，水浴溫度60℃,

真空度小于5000pa,60rpm濃縮，至無液滴滴下，得到黑色濃稠膏狀物，進行下

一步操作。

將50L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀內(nèi)黑色濃稠膏狀物用無水丙酮溶解（40℃水浴，60rpm,常

壓），抽入0.5噸提取罐，lOOrpm攪拌20分鐘，得到濃縮液，待進行下一步操作。

上柱：將上柱溶液泵入層析柱，流速為0.5倍柱體積。

洗脫：首先用60%甲醇洗脫3-4倍柱體積，流速控制在1.5倍柱體積左右，將部

分較強極性雜質(zhì)洗出，然后改用70%甲醇洗脫，分部收集，每部分收集0.2倍柱體

積，HPLC檢測分部收集液，合并HPLC純度298%,異構(gòu)體含量W蝴部分，當HPLC

純度W70%時，改用90%甲醇洗脫2個柱體積后停止收集，用純甲醇洗柱直至流出

液近無色時停止。

濃縮萃?。簩⒑喜?,2后的部分用500L濃縮罐，蒸汽壓力控制在0.1-0.2Mpa

之間，真空度小于lOOOOpa,控制進料流量，使蒸發(fā)溫度保持在40-45℃之間，將

甲醇蒸完，用乙酸乙酯萃取三次，每次用1/3的乙酸乙酯，乙酸乙酯總用量為濃

縮液總量的1倍。3,4,5可重新進行柱層析分離。

濃縮結(jié)晶：將萃取液用50L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，水浴溫度60℃,真空度小于5000pa,

60rpm濃縮，至無液滴滴下，得到濃稠膏狀物，進行下一步操作。

按1：1.8?2.0（W:V,g:ml）的比例將干品溶解于無水乙醇中，可45?55℃

加熱或超聲波助溶。溶液需用孔徑0.22um濾膜過濾，收集澄清濾液置于55c水浴

14

中，邊攪拌邊滴加純化水至濾液微渾濁，靜置不澄清，返滴加無水乙醇至溶液剛

剛澄清不再出現(xiàn)渾濁，關(guān)閉加熱電源，向溶液中加入0.現(xiàn)晶種攪拌5分鐘后停止

攪拌，靜置6-8小時后將渾濁結(jié)晶液在0?4c冷藏12?24小時，進行冷藏結(jié)晶。

晶體過濾洗滌：

用體積比為1：0.9-1.1的無水乙醇與純化水溶液做為洗滌液。將結(jié)晶物用

布氏漏斗過濾，過濾完畢除去真空將洗滌液與晶體充分混合均勻后抽濾，重復(fù)洗

滌2-3次，以洗去色素和其他雜質(zhì)。抽干洗滌液，得到濕晶體。結(jié)晶母液和洗滌

液濃縮回收。

干燥:將濕晶體置于真空干燥箱內(nèi)控制溫度在40-45℃,真空度低于lOOOOpa,

干燥10-24小時，即得成品。

包裝入庫：干燥完畢后，請QC取樣后包裝，并辦理入庫手續(xù)，掛待檢狀態(tài)

標識。檢驗合格后換成合格品標識，允許放行。

成品保存：遮光，密封、干燥處冷藏保存。

③替考拉寧生產(chǎn)流程

一級種子培養(yǎng)：上批罐移完后，將罐清洗干凈，然后將水壓掉，再將水裝滿，

煮罐:蒸汽壓力0.10-0.14Mpa＞溫度120-126℃,時間30min,然后將水壓出,

檢查設(shè)備嚴密度并更換罐上第一閥。將玉米淀粉、葡萄糖、黃豆餅粉、蛋白月東、

硫酸錠、氯化鈉、七水硫酸鎂、磷酸二氫鉀、沉淀碳酸鈣、水等原輔料按比例加

入一級種子罐中，沖洗罐壁物料并定容，攪拌直至溶解（約20分鐘），取消前樣

送檢；開夾層蒸汽預(yù)熱至50-60℃,空氣分布管，移種管，取樣管，吹視鏡管

四路均勻進汽，排氣口排氣，待罐壓升至0.10-0.12MPa,溫度升至120—125℃

時，計時消毒（實消）25-30分鐘，消毒結(jié)束后待罐壓低于空氣壓力后通入空氣，

冷卻至32土1℃時，取消后樣及無菌樣；將在搖瓶室中培養(yǎng)的搖瓶種子注入一級

種子罐，火焰壓差法接種，接種后保持28±1℃、罐壓0.03-0.04Mpa,空氣比：

1:1.5,培養(yǎng)40?60小時，培養(yǎng)過程每隔8小時取生化樣及無菌樣，達到移種指

標移入二級種子罐。

二級種子培養(yǎng)：上批罐移完后，將罐清洗干凈，然后將水壓掉，再將水裝滿，

煮罐：蒸汽壓力0.10-0.14Mpa、溫度120T26C,時間30min,然后將水壓出，

檢查設(shè)備嚴密度并更換罐上第一閥。將玉米淀粉、葡萄糖、黃豆餅粉、蛋白陳、

硫酸鏤、氯化鈉、七水硫酸鎂、磷酸二氫鉀、沉淀碳酸鈣、水等原輔料按比例加

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入配料罐中，攪拌至溶解，再利用泵打入一級種子罐中，定容，攪拌（約20分

鐘）后取消前樣送檢；開夾層蒸汽預(yù)熱至50-60℃,空氣分布管，移種管，取

樣管，吹視鏡管四路均勻進汽，排氣口排氣，待罐壓升至0.10-0.12MPa,溫度

升至120—125C時，計時消毒（實消）25-30分鐘，消毒結(jié)束后待罐壓低于空氣

壓力后通入空氣，冷卻至32±1℃時，取消后樣及無菌樣；采用壓差法將一級種

子移入，接種后保持28±1℃、罐壓0.03-0.04Mpa,空氣比：1:1.5,培養(yǎng)20?

30小時，培養(yǎng)過程每隔8小時取生化樣及無菌樣，達到移種指標移入發(fā)酵罐。

發(fā)酵罐：先開啟蒸汽對發(fā)酵罐進行空罐消毒，消毒溫度128?130℃,罐壓

0.16~0.18MPa,消毒時間30分鐘，消毒結(jié)束后用冷卻水降溫至30±,并通

入無菌空氣保壓。按生產(chǎn)工藝發(fā)酵罐的配方要求稱好各種物料?（玉米淀粉、葡萄

糖、黃豆餅粉、氯化鈉、七水硫酸鎂、磷酸二氫鉀、沉淀碳酸鈣、酵母粉、甘油、

棉籽餅粉水等原輔料），在配料罐中加水約50%消前體積的飲用水，啟動攪拌，

將稱好的物料倒入配料罐內(nèi)，攪拌均勻；用泵打入預(yù)熱罐中，蒸汽預(yù)熱至70℃o

將預(yù)熱罐中的物料用泵通過噴射連消器迅速升溫至126?132C,再經(jīng)維持罐保

溫5?7分鐘，然后經(jīng)換熱器迅速降溫至30±1℃后放入消毒后的發(fā)酵罐中，取

消后樣及無菌樣；移種管路在總蒸汽壓力NO.2MPa的條件下消毒1小時，然后

利用壓力差將二級種子罐培養(yǎng)成熟并經(jīng)檢查無菌的種子移入罐內(nèi)，移種完成后,

控制好罐溫28±1℃、罐壓0.02Mpa,空氣比1:1.0,培養(yǎng)120?200小時。發(fā)酵

過程中，根據(jù)PH變化情況和糖、氮消耗情況以及菌絲濃度情況，及時補充正丁

醇、繳氨酸、糖液，根據(jù)起泡情況及時加入消沫劑，并定期補水。

發(fā)酵完成后將發(fā)酵液放至過濾預(yù)處理罐內(nèi)，向罐內(nèi)加入2.Omol/L的氫氧化

鈉溶液，調(diào)發(fā)酵液pH值至10.0—12.0,pH值合格后，攪拌2—3h,待過濾。

將預(yù)處理好的發(fā)酵液經(jīng)板框過濾，濾液收集至濾液貯罐，用2倍菌渣體積

的飲用水頂洗板框濾渣，過濾結(jié)束后，向濾液罐內(nèi)加入LOmol/L的鹽酸溶液，

回調(diào)濾液pH值至8.0—9.0,pH值合格后待上柱吸附。

吸附、洗滌：吸附流速為每小時0.5—0.7倍樹脂體積，通料總量為

8000T5000u/ml樹脂，通料完畢，用純化水頂洗，頂洗流速為每小時0.5—0.7

倍樹脂體積，洗至出口洗水透光度85%以上結(jié)束。用25±2%丙酮鹽溶液（25%丙

酮，磷酸氫二鐵6.6g/L水，磷酸7.0ml/L水）洗滌樹脂，流速與水洗相同，洗

至出口洗水無色。

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解析：解析劑：35±2%丙酮鹽溶液（35%丙酮，磷酸氫二錢6.6g/L水，磷

酸7.Oml/L水）

解析過程：解析流速為每小時0.4-0.6倍樹脂體積，解析出口有單位時開

始分段收集，待樹脂罐出口檢測無單位時，停止收集解析液。解析液體積約2-4

倍樹脂體積。

解析液蒸發(fā)濃縮：蒸發(fā)濃縮的目的一是蒸出丙酮；二是提高濃度。用2.Omol/L

的氫氧化鈉溶液，調(diào)解析液pH值至7.0—8.0,蒸發(fā)溫度35℃-45℃,蒸出的體

積不得少于30%,蒸發(fā)后濃縮液丙酮含量控制在5%以下。

萃?。喊礉饪s液:R3=2:l的比例加入石油醒，攪拌1小時，靜置3小時，分

層（或是用離心機萃取，每批次料液約10噸）。

吸附、洗滌：將萃取液調(diào)pH值至7.0-8.0；進行H2吸附，吸附流速為每小

時0.4—0.6倍樹脂體積，通料總量為8000—15000u/ml樹脂，通料完畢,用純

化水頂洗,流速為每小時0.4—0.6倍樹脂體積,洗至出口洗水透光度90%以上。

乙醇解析：解析劑：50土2%乙醇

解析過程：解析流速為每小時0.4—0.6倍樹脂體積，解析出口有單位時開

始分段收集，待樹脂罐出口檢測無單位時，停止收集解析液。解析液體積約3—

5倍樹脂體積。

乙醇解析液納濾濃縮：采用納濾濃縮設(shè)備，將解析液濃縮至80000—

100000u/ml,濃縮過程料液溫度控制在20—35ro

濃縮液脫色：將濃縮液pH調(diào)至7.0—7.5,按照2%—4%（w/v）在加入針劑

型活性炭，攪拌30—50min,經(jīng)預(yù)過濾、0.22口m膜除菌過濾，轉(zhuǎn)移結(jié)晶罐內(nèi)。

后續(xù)的過程均需要在無菌狀態(tài)下操作，環(huán)境要求萬級潔凈區(qū)，設(shè)備開口部分

需要局部百級保護。

丙酮結(jié)晶：開結(jié)晶罐攪拌，向罐內(nèi)加入8—10倍濃縮液體積的丙酮，攪拌20

-30min,養(yǎng)晶8h-24h。丙酮需要經(jīng)過活性炭脫色和除菌過濾方可使用。

結(jié)晶液過濾、洗滌：將結(jié)晶液壓入“三合一”離心干燥機進行離心過濾，并

用0.5倍濃縮液體積的丙酮浸泡洗滌濕粉。丙酮需要經(jīng)過活性炭脫色和除菌過濾

方可使用。

真空干燥：在“三合一”離心干燥機內(nèi)低溫真空干燥濕粉，真空度W一

0.095MPa,干燥溫度：35—45℃,干燥時間10h-36h。

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整粒、分裝：將干燥好的干粉放入精微整粒機內(nèi)粉碎，后用兩層聚乙烯袋分

裝，每袋500克，外層塑料袋貼標示簽，取樣后封口，放入鋁瓶內(nèi)，壓蓋后包裝

入庫。

④阿卡波糖生產(chǎn)流程

一級種子培養(yǎng)：上批罐移完后，將罐清洗干凈，然后將水壓掉，再將水裝

滿，煮罐:蒸汽壓力0.10-0.14Mpa、溫度120T26C,時間30min,然后將水壓

出，檢查設(shè)備嚴密度并更換罐上第一閥。將淀粉、黃豆餅粉、甘油、沉淀碳酸鈣、

水等原輔料按比例加入一級種子罐中，沖洗罐壁物料并定容，攪拌直至溶解（約

20分鐘）,取消前樣送檢；開夾層蒸汽預(yù)熱至50—60C,空氣分布管，移種管，

取樣管，吹視鏡管四路均勻進汽，排氣口排氣，待罐壓升至0.10-0.12MPa,溫

度升至120—125℃時，計時消毒（實消）25-30分鐘，消毒結(jié)束后待罐壓低于空

氣壓力后通入空氣，冷卻至32±1C時，取消后樣及無菌樣；將在搖瓶室中培養(yǎng)

的搖瓶種子注入一級種子罐，火焰壓差法接種，接種后保持29±1℃、罐壓

0.03-0.04Mpa,空氣比：1:1.5,培養(yǎng)44?50小時,培養(yǎng)過程每隔8小時取生化

樣及無菌樣，達到移種指標移入二級種子罐。

二級種子培養(yǎng)：上批罐移完后，將罐清洗干凈，然后將水壓掉，再將水裝滿，

煮罐：蒸汽壓力0.10-0.14Mpa、溫度120T26C,時間30min,然后將水壓出，

檢查設(shè)備嚴密度并更換罐上第一閥。將淀粉、黃豆餅粉、甘油、沉淀碳酸鈣、水

等原輔料按比例加入配料罐中，攪拌至溶解，再利用泵打入一級種子罐中，定容，

攪拌（約20分鐘）后取消前樣送檢；開夾層蒸汽預(yù)熱至50-60℃,空氣分布管，

移種管，取樣管，吹視鏡管四路均勻進汽，排氣口排氣，待罐壓升至0.10-0.12MPa,

溫度升至120—125℃時，計時消毒（實消）25-30分鐘，消毒結(jié)束后待罐壓低于

空氣壓力后通入空氣，冷卻至32±1C時，取消后樣及無菌樣；采用壓差法將一

級種子移入，接種后保持28±1℃、罐壓0.03-0.04Mpa,空氣比：1:1.5,培養(yǎng)

44?50小時，培養(yǎng)過程每隔8小時取生化樣及無菌樣，達到移種指標移入發(fā)酵

罐。

發(fā)酵:先開啟蒸汽對發(fā)酵罐進行空罐消毒，消毒溫度128?130℃,罐壓0.16?

0.18MPa,消毒時間30分鐘，消毒結(jié)束后用冷卻水降溫至30±1℃,并通入無菌

空氣保壓。按生產(chǎn)工藝發(fā)酵罐的配方要求稱好各種物料（麥芽糖、葡萄糖、黃豆

餅粉、谷氨酸、氯化鈣、三氯化鐵、磷酸氫二鉀、沉淀碳酸鈣、水等原輔料），

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在配料罐中加水約50%消前體積的飲用水，啟動攪拌，將稱好的物料倒入配料罐

內(nèi)，攪拌均勻；用泵打入預(yù)熱罐中，蒸汽預(yù)熱至70℃。將預(yù)熱罐中的物料用泵

通過噴射連消器迅速升溫至126?132C,再經(jīng)維持罐保溫5?7分鐘，然后經(jīng)換

熱器迅速降溫至30土1C后放入消毒后的發(fā)酵罐中，取消后樣及無菌樣；移種管

路在總蒸汽壓力20.2MPa的條件下消毒1小時，用壓差將二級種子液壓入發(fā)酵

罐內(nèi)（冷卻移種管用大罐培養(yǎng)基冷卻）接種后可在4—6小時內(nèi)開攪拌（視泡沫

情況）29±1℃,空氣比:1:1,0—0.02Mpa的罐壓培養(yǎng)130—145小時。發(fā)酵培

養(yǎng)過程每8小時取一次生化樣測定PH、C、N—NH2、菌濃，觀察菌絲階段及作無

菌考查，作為補糖的依據(jù)。在發(fā)酵過程中，依據(jù)單位增長情況、糖代謝、組分等

綜合因素補1-4次糖，放罐前24小時停止補糖,根據(jù)起泡情況及時加入消沫劑，

并定期補水。

發(fā)酵完成后將發(fā)酵液放至發(fā)酵液暫存罐內(nèi)。放置一段時間后，將發(fā)酵液經(jīng)板

框過濾，濾液收集至濾液貯罐，用2倍菌渣體積的飲用水頂洗板框濾渣，濾液待

上柱吸附。

濾液脫鹽：濾液過陽離子交換樹脂DK110（H+型）脫鹽，流速控制在1倍樹

脂體積/每小時，收集脫鹽液，脫鹽后樹脂用0.5?1.5倍的水頂洗。

第一次中和：脫鹽液過陰離子交換樹脂MYA845（C03-2型）中和，得中和液，

流速控制在1?L5倍樹脂體積/每小時，中和液6.52pHN5.5,中和后樹脂用

0.5?1.5倍的水頂洗。

第一次吸附：中和液過陽離子樹脂MYCT151（20-50目）吸附，流速控制在0.5~

1.0倍樹脂體積/每小時.檢測吸附廢液單位。

第一次解吸：0.5?1.5倍去離子水洗柱，至流出液顏色變淺；2?5倍樹脂

體積,0.01-0.06mol/L鹽酸解吸,流速控制在0.5?1.5倍樹脂體積/每小時,

收集洗脫液。

第二次中和：解吸液過陰離子交換樹脂MYA845中和，得中和液，流速控制

在1.0~1.5倍樹脂體積/每小時，中和后樹脂用0.5~1.5倍的水頂洗，中和液

6.52PH25.50

第二次吸附：濃縮液過陽離子樹脂MYPT151（100目）吸附，流速控制在0.1?

2倍樹脂體積/每小時。

第二次解吸：0.5?1.5倍去離子水洗柱。依次用采用0.01?0.03NHC1鹽酸

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（先用低濃度洗雜質(zhì)，后期可增加至0.05M）梯度洗脫，各濃度鹽酸體積約為1?

3倍樹脂體積，流速控制在0.5?1倍樹脂體積/每小時，并分部收集。

第三次中和：僅A雜質(zhì)超標解析液過陰離子交換樹脂MYA845中和，得中和

液，流速控制在1-2倍樹脂體積/每小時，中和液6.52pH25.5,中和后樹脂用

0.5-1倍的水頂洗。

大孔樹脂柱吸附：僅A雜質(zhì)不合格的納濾液上樹脂柱吸附，流速控制在0.3

倍樹脂體積/每小時。

解吸：用0.Olmol/L鹽酸4?6倍體積解吸，流速控制在0.3-1倍樹脂體積

/每小時，并分部收集。解析液經(jīng)高壓液相檢測，分別收集符合質(zhì)量要求解析液

和A雜質(zhì)超標但小于2%的解析液。其中A雜質(zhì)超標但小于296的解析液，并入下

批中和、納濾后過吸附樹脂。

第四次中和：收集4.3.3.7.3和4.3.3.10.3的符合質(zhì)量標準收集液過陰離

子交換樹脂中和，得中和液，流速控制在1?2倍樹脂體積/每小時，中和液7.0

MpHM6.0,中和后樹脂用0.5-1.5倍的水頂洗。

第三次微濾、納濾

微濾：中和液先進行微濾，微濾過程中溫度控制在50℃以下。如中和液較干

凈，可不經(jīng)過微濾而直接進行納濾。

納濾:納濾濃縮至10?30萬單位/每毫升;納濾過程中溫度控制在50℃以下。

精濾：采用0.1-0.5即1微孔濾膜過濾。

噴霧干燥:進料速度根據(jù)設(shè)備大小控制；進風溫度調(diào)節(jié)在125?150C,出風溫

度控制在75?90C。精制收率應(yīng)在60%以上。

包裝入庫：干燥完畢后，請檢、QC取樣后包裝，并辦理入庫手續(xù)，掛待檢狀

態(tài)標識。檢驗合格后換成合格品標識，允許放行。

⑤林可霉素生產(chǎn)流程

?級種子：上批罐移完后，將罐清洗干凈，然后將水壓掉，再將水裝滿，

煮罐：蒸汽壓力0.10-0.14Mpa.溫度120-126℃,時間30min,然后將水壓出，

檢查設(shè)備嚴密度并更換罐上第一閥。一級種子罐加水約50蛤肖前體積底水，并攪

拌，將稱好并已溶解好的物料倒入罐內(nèi)（配方見表三），沖洗罐壁物料并定容，

攪拌（約20分鐘）后，取消前樣送檢；開夾層蒸汽預(yù)熱至50—60℃,空氣分布

管，移種管，取樣管，吹視鏡管四路均勻進汽，排氣口排氣，待罐壓升至

20

0.10-0.12MPa,溫度升至120—125C時,計時消毒25-30分鐘,消毒結(jié)束后待

罐壓低于空氣壓力后通入空氣，冷卻至32±1℃時，取消后樣及無菌樣；火焰壓

差法接種，接種后30±1℃、罐壓0.03-0.04Mpa,空氣比：1:1.5,培養(yǎng)45—55

小時，培養(yǎng)過程每隔8小時取生化樣及無菌樣，達到移種指標移入二級種子罐。

二級種子:上罐批移種完后，將罐進行消洗，加水煮罐:壓力0.10-0.14Mpa,

溫度120—126C,時間30分鐘，壓去水，檢查設(shè)備嚴密度并檢查更換罐上第一

閥，接受配料崗位培養(yǎng)基（配方見表二），攪拌均勻后取消前樣送檢，開蛇管蒸

汽預(yù)熱至50—60℃,由空氣分布管、移種管、取樣管、吹視鏡管四路均衡進汽，

排氣口排氣,待罐壓上升至0.10-0.12Mpa,溫度120—124℃時,計時消毒30分

鐘。消毒結(jié)束后，待罐壓低于空氣壓力時，進空氣，開蛇管冷卻水將罐溫冷卻至

32土時，取消后樣及無菌樣。同時。將種管用蒸汽消毒1小時（總蒸汽壓力

保持20.2Mpa）,接霉菌崗位移種通知單后，利用壓差將小罐種子壓入二級發(fā)酵

罐（冷卻移種管由中罐培養(yǎng)基冷卻）。中罐培養(yǎng)溫度30±1℃,罐壓0.03Mpa—

0.04Mpa,空氣比：1:1.5,培養(yǎng)40—65小時，培養(yǎng)過程中每隔8小時，取無菌

樣和生化樣，達到