型糖尿病的口服藥治療

型糖尿病的口服藥治療第一頁，共71頁。第1時相：胰島素峰值高而尖銳,持續(xù)時間僅數(shù)分鐘第2時相：胰島素曲線上升平緩，面積較大,維持?jǐn)?shù)小時

2023/5/182第二頁，共71頁。24小時胰島素分泌總量與健康者相似胰島素分泌搏動小而不規(guī)則缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升，峰值降低，兩餐間不恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)對其它胰島素分泌促進劑反應(yīng)‘正?！?，葡萄糖增效作用降低或者消失胰島素原分泌增加2型糖尿病患者胰島素分泌特點

2023/5/183第三頁，共71頁。胰島素1相分泌從正常、大于正常，而逐漸轉(zhuǎn)向降低消失

2023/5/184第四頁，共71頁。胰島素分泌模式

8006am時間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100

健康對照(n=14)

2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰

島

素

分

泌

速

率(pmol/min)2023/5/185第五頁，共71頁。2型糖尿病治療策略CannesSymposium98.InsulinResistance,Type2diabetesandMetformin單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療2023/5/186第六頁，共71頁?？诜堤撬幏诸悾∣HA）非磺脲類胰島素促分泌劑（苯甲酸衍生物）磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/5/187第七頁，共71頁。各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑2023/5/188第八頁，共71頁?？诜堤撬幏诸惔僖葝u素分泌劑非磺脲類藥物: 瑞格列奈磺脲類藥物: 格列吡嗪增加胰島素敏感性

雙胍類藥物: 二甲雙呱胰島素增敏劑: 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖2023/5/189第九頁，共71頁?？诜堤撬庍m應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者2023/5/1810第十頁，共71頁。對口服降糖藥的要求

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依從性佳

（4）降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）無嚴(yán)重低血糖

使用口服降糖藥的注意要點

（1）個體化

（2）隨機性

（3）選擇病人的合理性

（4）告之病人口服降糖藥是非根治性2023/5/1811第十一頁，共71頁?？诜堤撬幥把苑腔请孱愐葝u素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/5/1812第十二頁，共71頁。瑞格列奈（Repaglinide)---Novonorm(諾和龍)瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu)

化學(xué)名稱：(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC2023/5/1813第十三頁，共71頁。去極化

Ca++K+K+關(guān)閉

ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點

瑞格列奈的結(jié)合位點磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;472023/5/1814第十四頁，共71頁。瑞格列奈的作用機理

ATP敏感的鉀通道電壓依賴的鈣離子通道細(xì)胞膜電位Ca2+ATP胰島素葡萄糖依賴鈣離子的鉀通道代謝蛋白質(zhì)合成胰島素顆粒細(xì)胞核鈉離子通道氯離子通道123瑞格列奈Fuhlendorff,Diabetes1998;472023/5/1815第十五頁，共71頁。瑞格列奈藥代動力學(xué)

服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)25201510503004002023/5/1816第十六頁，共71頁。其特點：快速起效有效

快速代謝控制整體血糖

起效最快的口服降糖藥1h達最大血藥濃度

半衰期1h瑞格列奈的作用2023/5/1817第十七頁，共71頁。瑞格列奈–有效降低餐后高血糖

Goldberg;1998DiabetesCare;21

瑞格列奈–降低餐后血糖5.7mmol/

瑞格列奈–降低空腹血糖4.1mmol/l

瑞格列奈–降低HbA1c1.8%2023/5/1818第十八頁，共71頁。-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲雙胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制劑

曲格列酮

各種藥物對HbA1c的影響

PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)2023/5/1819第十九頁，共71頁。瑞格列奈無腎毒性作用此藥主要由肝臟CYP3A4酶系代謝為非活性物，肝損害者血漿藥物濃度升高92%

經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會認(rèn)定瑞格列奈是目前可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥藥2023/5/1820第二十頁，共71頁?？诜堤撬幥把苑腔请孱愐葝u素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/5/1821第二十一頁，共71頁?；请孱惙诸惖谝淮请孱惣谆嵌‰?tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代磺脲類格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代磺脲類 格列美脲(glimepiride)2023/5/1822第二十二頁，共71頁。生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流2023/5/1823第二十三頁，共71頁?；请孱愃幬镒饔脵C理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素 可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca++通道，細(xì)胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗2023/5/1824第二十四頁，共71頁?；请孱愃幬锼幋鷦恿W(xué)2023/5/1825第二十五頁，共71頁。格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)1.

作用強，降糖作用是D860的200倍，達美康的20倍。2.

作用時間長，口服后2~6小時達血漿高峰濃度，半壽期10~16小時。因藥物與胰島β細(xì)胞結(jié)合，緩慢釋放，作用時間可持續(xù)24小時，被稱為第二代SU中的長效制劑。3.

優(yōu)降糖吸收后主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無活性，并以代謝產(chǎn)物的形式從膽汁和腎臟排泄，二種途徑各占50%。腎功不全者長期服用可發(fā)生血中積蓄。2023/5/1826第二十六頁，共71頁。格列本脲(Glibenclamide,優(yōu)降糖)注意事項1、因效果好、作用時間長，故易引起低血糖。低血糖多嚴(yán)重、頑固、難以糾正，特別是60歲以上的老年人。2、從小劑量開始使用，逐漸加量。3、當(dāng)使用優(yōu)降糖失效后，應(yīng)改用胰島素，若改用其它磺脲類不會更有效。4、預(yù)防微血管病變不如達美康，糾正脂代謝紊亂不如美吡達。2023/5/1827第二十七頁，共71頁。格列齊特(Gliclazide,達美康)1.

通過胰島素增加肌糖原合成酶活性和脂肪組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運作用，使肝葡萄糖的生成降低，外周組織對葡萄糖的攝取和儲存增加，從而減輕胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。2.

達美康能清除自由基，增加超氧化歧化酶活性，降低脂質(zhì)過氧化物，減少血小板凝聚；改善血管壁中纖溶酶的活性，血液粘滯度降低，有效對抗微血栓形成，預(yù)防及延緩微血管并發(fā)癥的進程。3.

有效降低甘油三脂、膽固醇和游離脂肪酸含量，改善糖尿病者脂肪代謝紊亂，降低大血管病變危險性。2023/5/1828第二十八頁，共71頁。格列喹酮(Gliquidone,糖適平)1

優(yōu)點是藥物主要在肝膽系統(tǒng)排泄，僅5%從腎臟排泄。因此輕重度腎功能損害者也可服用。藥物在糖尿病腎病時幾乎100%從肝膽系統(tǒng)排出，而且長期使用可使尿蛋白減少，對已有腎動脈硬化，腎功能受損的老年患者尤為適用。2

糖適平作用平和，極少發(fā)生低血糖，即使發(fā)生低血糖程度也較輕。2023/5/1829第二十九頁，共71頁。格列吡嗪(Glipizide,美吡噠、優(yōu)達靈)短效吸收迅速、完全；為SU中速效、短效制劑；降血糖作用較明顯，較少引起嚴(yán)重低血糖；可促進餐后胰島素的快速釋放；常用量每日5－20mg，分早晚餐前二次服用。

2023/5/1830第三十頁，共71頁。

格列吡嗪控釋片(GlipizideXL,瑞易寧)為按特殊的胃腸道系統(tǒng)(GITS)設(shè)計的控釋制劑；日服一次，可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平；不必餐前半小時服藥，每天早餐時服一次即可；每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn)；可增加胰島素的敏感性；對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu)。 2023/5/1831第三十一頁，共71頁。

新一代磺酰脲類（Glimepiride,亞美利）與優(yōu)降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰島素釋放的作用更快血漿半衰期9小時，每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病，每日1mg;4mg;8mg,FBG,PBG,HbA1C皆明顯改善僅有輕度低血糖反應(yīng)2023/5/1832第三十二頁，共71頁?；请孱愃幬锏母弊饔?/p>

磺脲類主要副作用為低血糖---低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)？？--有爭論

UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng)2023/5/1833第三十三頁，共71頁。磺脲類藥物繼發(fā)性失效

磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效，但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象。該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為5％～10％；其原因是由于胰島B細(xì)胞功能持續(xù)衰退所致，還可能是體內(nèi)磺脲類受體的敏感性降低造成。對繼發(fā)性失效的處理可用聯(lián)合治療方案，在維持磺脲類藥物足夠治療劑量基礎(chǔ)上加用其他作用原理不同的口服降糖藥，或于睡前加中效胰島素；另外，也可以完全用胰島素替代治療一段時間，使患者自身胰島B細(xì)胞休養(yǎng)一段時間，待其功能恢復(fù)后依然有換用口服降糖藥的可能。2023/5/1834第三十四頁，共71頁?；酋ｋ孱惱^發(fā)性失效的原因(1)糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥飲食控制放松，進食量增多體育鍛煉減少磺脲藥劑量不足磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效，但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象。該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為5％～10％2023/5/1835第三十五頁，共71頁?；酋ｋ孱惱^發(fā)性失效的原因(2)病人出現(xiàn)如下夾雜情況：同時發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài)(精神刺激、焦慮)病人使用了可加重糖尿病的藥物： 抑制劑胰島素分泌或效應(yīng)的藥物：糖皮質(zhì)激素、雌激素、 噻唑類利尿劑、襻利尿劑、β－阻滯劑； 加速SU代謝的藥物：巴比妥類、利福平

2023/5/1836第三十六頁，共71頁?；酋ｋ孱惱^發(fā)性失效的原因(3)高血糖的毒性作用：胰島素分泌障礙，胰島 素敏感性降低；糖尿病本身的發(fā)展：

β細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重 胰島素抵抗加重。2023/5/1837第三十七頁，共71頁?；酋ｋ孱惏踩约案弊饔玫奶幚砘酋ｋ孱愔饕弊饔脼榈脱?有關(guān)誘發(fā)因素如下：進餐延遲體力活動加劇，尤其二者兼有藥物劑量過大，尤其長效制劑，如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴(yán)重，進食大多可緩解 年老體弱，長效制劑用量偏大(對成年人的一般劑量 對老年人即可過量)可發(fā)生嚴(yán)重低血糖，甚至死亡2023/5/1838第三十八頁，共71頁?？诜堤撬幥把苑腔请孱愐葝u素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/5/1839第三十九頁，共71頁。

二甲雙胍降血糖作用機理

(Metformin降糖片美迪康迪化糖錠

格華止)增強機體對胰島素的敏感性；加強外周組織(肌)對葡萄糖的攝??；抑制肝內(nèi)糖異生，減少肝葡萄糖輸出；減少腸道葡萄糖吸收；不刺激胰島素分泌；增加纖溶作用，抑制纖溶激活物抑制物（PAI）；單獨應(yīng)用不引起低血糖。2023/5/1840第四十頁，共71頁。二甲雙胍治療效果 減輕空腹及餐后高血糖；降低HbA1c(1－2％)；與磺脲類效果相近；降低極低密度脂蛋白(VLDL)、甘油三酯；稍降低低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、升高

HDL膽固醇；不增加體重，可伴體重輕度降低，可能與其輕微降低食欲作用有關(guān)。2023/5/1841第四十一頁，共71頁。二甲雙胍副作用

最常見的為消化道反應(yīng) 腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹、厭食；最重要的為乳酸性酸中毒 腎功能減退、老年人等情況應(yīng)加警惕。2023/5/1842第四十二頁，共71頁。雙胍類藥物的藥代動力學(xué)

攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收達峰時間為1－2小時半衰期為4－8小時從腎臟中清除2023/5/1843第四十三頁，共71頁。二甲雙胍用藥方法開始時用小劑量，每次250mg

日服2－3次，餐中服 告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng)， 經(jīng)一段時間有可能減輕、消失；按需逐漸調(diào)整劑量，每日以2000mg為度；老年人減量。2023/5/1844第四十四頁，共71頁。二甲雙胍禁忌癥對此藥呈過敏反應(yīng)；腎功能減退，血清肌酐>1.4mg/dl；急性、慢性酸中毒；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒傾向；妊娠。2023/5/1845第四十五頁，共71頁?？诜堤撬幥把苑腔请孱愐葝u素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/5/1846第四十六頁，共71頁。胰島素增敏劑-噻唑烷二酮類thiazolidinedione(TZD)環(huán)格列酮(ciglitazone)匹格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)羅格列酮(rosiglitazone)2023/5/1847第四十七頁，共71頁。噻唑烷二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)2023/5/1848第四十八頁，共71頁。噻唑烷二酮類的作用機理(1)高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細(xì)胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。2023/5/1849第四十九頁，共71頁。噻唑烷二酮類的作用機理(1)降血糖作用機理：減輕外周組織對胰島素的抵抗；減少肝中糖異生作用；激活PPARr(過氧化物酶體增生激活受體γ) PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)控多種影響糖 脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄；促進外周組織胰島素引起CLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取。2023/5/1850第五十頁，共71頁。噻唑烷二酮類的作用機理

2023/5/1851第五十一頁，共71頁。激活PPARγ增強胰島素作用及使血糖正常的過程

骨骼肌脂肪細(xì)胞PPARγTZD與胰島素前脂肪細(xì)胞肝臟PPARγ減少肝糖輸出血糖正常減少脂質(zhì)溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂與蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-誘導(dǎo)的胰島素抵抗逆轉(zhuǎn)增加胰島素敏感性及葡萄糖清除/脂質(zhì)貯存的能力增加分化2023/5/1852第五十二頁，共71頁。噻唑烷二酮類的作用機理(2)

促進外周組織胰島素引起GLUT-1和GLUT-4介導(dǎo)的葡萄糖攝取2023/5/1853第五十三頁，共71頁。羅格列酮增強脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

denovo

合成胰島素羅格列酮顯著延長GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表達轉(zhuǎn)位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-10922023/5/1854第五十四頁，共71頁。噻唑烷二酮類的作用機理(3)曲格列酮可降低瘦素、肥胖基因和腫瘤壞死因子α，減少胰島素抵抗。減少肝中糖異生作用2023/5/1855第五十五頁，共71頁。TZD的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛的代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄曲格列酮羅格列酮2023/5/1856第五十六頁，共71頁。TZD的常用劑量

藥物 常用劑量羅格列酮 每天4-8mg(每天1-2次)Rosiglitazonepackageinsert處方時應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用2023/5/1857第五十七頁，共71頁。羅格列酮的適應(yīng)癥及效果治療2型糖尿病，單獨應(yīng)用或與磺脲類、胰島素合用；降低空腹及餐后血糖；單獨應(yīng)用可降低HbA1c約1％，與其他降血糖藥合用，HbA1c下降更多。2023/5/1858第五十八頁，共71頁。羅格列酮用藥方法此藥清除半衰期約為3.64-3.78小時.劑量:臨床試驗常用劑量:2-8mg/天途徑:口服次數(shù):每日1或2次2023/5/1859第五十九頁，共71頁。噻唑烷二酮類藥物的副作用頭痛、乏力、腹瀉，上呼吸道感染使用曲格列酮患者可有肝損害，甚至致命。與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加。可加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少2023/5/1860第六十頁，共71頁?？诜堤撬幥把苑腔请孱愐葝u素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑α-葡萄糖苷酶抑制劑2023/5/1861第六十一頁，共71頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理

-糖苷酶是一族小腸粘膜結(jié)合酶，參與碳水化合物的消化吸收，-糖苷酶抑制劑通過抑制-糖苷酶產(chǎn)生作用。單糖如葡萄糖和果糖，可直接從小腸吸收。雙糖如蔗糖，多糖如淀粉，必須先分解為單糖才能吸收，這一消化過程由-糖苷酶來完成。2023/5/1862第六十二頁，共71頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理正常情況下進食碳水化合物后，消化吸收在小腸前段迅速發(fā)生，不涉及小腸后段（回腸）。結(jié)果餐后血糖迅速升高，對糖尿病患者造成不良后果。該類藥物抑制-糖苷酶，影響多糖或雙糖轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?，延緩葡萄糖在腸道的吸收。用藥后吸收大部分發(fā)生在回腸，餐后