主要組織相容性復(fù)合體

第十一章主要組織相容性復(fù)合體第一頁，共三十一頁。本章教學(xué)大綱

【目的要求】1．掌握主要組織相容性復(fù)合體的概念，基因構(gòu)成。HLA分子的分布，結(jié)構(gòu)和功能。2．熟悉HLA分子表達的影響因素，HLA多態(tài)性的遺傳基礎(chǔ)，HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。3．了解非經(jīng)典HLA分子，HLA分型。

第二頁，共三十一頁?！窘虒W(xué)內(nèi)容】

1.MHC的概念和基因構(gòu)成：小鼠H-2復(fù)合體和人類HLA復(fù)合體。2.HLAⅠ類和Ⅱ類分子分布、結(jié)構(gòu)和功能。非經(jīng)典HLA分子的功能。HLA分子表達的影響因子。3.HLA多態(tài)性的遺傳基礎(chǔ)。4.HLA在醫(yī)學(xué)上的意義——與器官移植，免疫應(yīng)答及疾病的關(guān)系。第三頁，共三十一頁。概述

一、組織相容性抗原(histocompatibilityantigen)通過移植鑒定與組織相容性有關(guān)的抗原。

二、主要組織相容性抗原系統(tǒng)(majorhistocompatibilityantigensystem,MHS)能引起較強移植排斥反應(yīng)的抗原。

第四頁，共三十一頁。三、主要組織相容性復(fù)合體(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)編碼主要組織相容性抗原的具有高度多樣性的基因群。

四、人類白細胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)

人類主要組織相容性抗原系統(tǒng)。編碼該抗原的基因也稱HLA。第五頁，共三十一頁。

第一節(jié)MHC的基因組成及特點一、小鼠MHCH-2復(fù)合（一）定位定位于第17號染色體短臂（二）構(gòu)成

K、I、S、L、D等基因

第六頁，共三十一頁。（三）根據(jù)編碼分子不同分成三類

1.Ⅰ類基因K、D、L位點---編碼Ⅰ類分子的α鏈2.Ⅱ類基因3.Ⅲ類基因S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---編碼C4、C2、B因子及TNF等第七頁，共三十一頁。

Ir基因（免疫應(yīng)答基因，immuneresponsegene）

Ia抗原（I區(qū)相關(guān)抗原，Iregionassociatedantigen）：Ir基因編碼產(chǎn)物I位點I-A亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Aα和Aβ鏈I-E亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈第八頁，共三十一頁。二、人類MHC－HLA復(fù)合體

定位于第6號染色體短臂（6p21,3）第九頁，共三十一頁。（一）HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)1.經(jīng)典的HLA基因HLAⅠ類基因：A、B、C——HLAⅠ類分子HLAⅡ類基因：DP、DQ、DR——HLAⅡ類分子2.免疫功能相關(guān)基因血清補體成分編碼基因：編碼C2、C4A、C4B、Bf，位于HLAⅢ類基因(2)抗原加工提呈相關(guān)基因：位于HLAⅡ類基因區(qū)域(3)非經(jīng)典Ⅰ類基因：位于經(jīng)典HLAI類基因(4)炎癥相關(guān)基因：位于HLAⅢ類基因區(qū)內(nèi)3.免疫無關(guān)基因

第十頁，共三十一頁。（二）HLA復(fù)合體的遺傳特征1.單元型遺傳2.多態(tài)性現(xiàn)象（1）復(fù)等位基因（2）共顯性表達3.連鎖不平衡

第十一頁，共三十一頁。第二節(jié)MHC分子結(jié)構(gòu)與功能

一、HLA-Ⅰ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能（一）分布

1.存在于有核細胞(含血小板和網(wǎng)織紅細胞)表面。淋巴細胞>腎、肝臟、心臟>神經(jīng)組織、成熟的滋養(yǎng)細胞2.存在形式（1）膜結(jié)合：有核細胞表面（2）可溶性：存在于血清、初乳和尿液等體液中。

第十二頁，共三十一頁。

（二）結(jié)構(gòu)

1.鏈（重鏈）（1）胞外區(qū)1、2功能區(qū)—抗原結(jié)合部位；3功能區(qū)—CD8分子結(jié)合部位；（2）胞內(nèi)區(qū)（3）跨膜區(qū)2.2-微球蛋白（2m）由15號染色體基因編碼。第十三頁，共三十一頁。

二、HLA-Ⅱ類分子的分布、結(jié)構(gòu)和功能

（一）分布

1.APCB細胞、單核/巨噬細胞和樹突狀細胞；2.其他激活的T細胞，精子和血管內(nèi)皮細胞。

第十四頁，共三十一頁。

（二）結(jié)構(gòu)1.鏈：1、2功能區(qū)2.鏈：1、2功能區(qū)

1和1：抗原肽結(jié)合部位；

2：CD4分子結(jié)合部位。第十五頁，共三十一頁。第十六頁，共三十一頁。第十七頁，共三十一頁。第十八頁，共三十一頁。三、抗原肽--MHC分子的相互作用1.抗原肽的錨定殘基(anchorresidue)2.MHC的包容性(flexibility)第十九頁，共三十一頁。

第三節(jié)HLA分型

（一）分型方法1.血清學(xué)2.細胞學(xué)3.分子生物學(xué)

第二十頁，共三十一頁。血清學(xué)細胞學(xué)分子生物學(xué)實驗方法補體介導(dǎo)的微量細胞毒試驗混合淋巴細胞培養(yǎng)法（MLC)分子生物學(xué)技術(shù)原理抗體(HLA分型)+淋巴細胞(受者)+補體淋巴細胞受損判定結(jié)果（細胞死亡百分率）單向法雙向法比較供、受者編碼HLA抗原基因的DNA序列，判定供、受者間的相似程度。主要應(yīng)用檢測HLA-A、B、C抗原檢測DR抗原

（二）HLA分型法原理及應(yīng)用第二十一頁，共三十一頁。一、MHC與免疫應(yīng)答及T細胞的分化（一）參與抗原提呈與MHC限制性

MHC限制性（MHCrestriction）：TCR對抗原肽和與其形成復(fù)合物的MHC分子進行雙重識別。即在識別APC或靶細胞表面抗原肽的同時，還需識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的自身MHC分子。（二）參與對免疫應(yīng)答的遺傳控制免疫應(yīng)答基因（Ir）：HLAⅡ類基因區(qū)（三）參與免疫細胞分化

1.MHC抗原參與早期T細胞在胸腺的分化2.建立T細胞對自身抗原的中樞性耐受

第四節(jié)HLA在醫(yī)學(xué)上的意義第二十二頁，共三十一頁。二、HLA與器官移植

組織相容性試驗對供、受者HLA進行鑒定。移植成敗的關(guān)鍵是供受者之間的HLA型別是否相符。在腎臟移植中，各HLA座位配合的重要性依次為HLA-DR、HLA-B、HLA-A。

第二十三頁，共三十一頁。三、HLA與疾病的關(guān)系（一）R.R(relativerisk，相對危險率)

R.R值越大相關(guān)性越強。（二）舉例

1.強直性脊柱炎與B272.胰島素依賴性糖尿?。↖DDM）與DR3、DR4

病人（Ag+/Ag-）對照（Ag+/Ag-）＝第二十四頁，共三十一頁。第二十五頁，共三十一頁。四、HLA與腫瘤

惡性腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達減少或缺乏腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視。IFN-

促進腫瘤細胞HLA-Ⅰ類分子表達增強CD8+CTL細胞的特異性殺傷。五、HLA與法醫(yī)HLA具有高度多態(tài)性以及單元型遺傳的特點，使HLA分型成為鑒定親子關(guān)系的重要手段。

第二十六頁，共三十一頁。思考題1．MHC、HLA的概念2．HLA復(fù)合體的定位﹑結(jié)構(gòu)及其編碼的產(chǎn)物。3．比較MHCI類分子和II類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和抗原肽相互作用等方面的特點。4.選擇同種腎移植合適的供體來源及其依據(jù)。5.HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。

第二十七頁，共三十一頁。HLAI類分子返回第二十八頁，共三十一頁。HLAII類分子返回第二十九頁，共三十一頁。第三十頁，共三十一頁。內(nèi)容總結(jié)第十一章。1.MHC的概念和基因構(gòu)成：小鼠H-2復(fù)合體和人類HLA復(fù)合體。S區(qū)（I區(qū)與D區(qū)之間）---。I-E亞區(qū)——編碼Ⅱ類分子Eα和Eβ鏈。