磺胺醋酰鈉的合成方案

-.z.藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)方案——磺胺醋酰鈉的合成2012級(jí)19班2組專業(yè)：臨床藥學(xué)成員：陳爍名〔**201250751〕*燕〔**201250752〕盧秀連〔**201250753〕目錄藥物概述-------------------------------------------------------------------3實(shí)驗(yàn)?zāi)康?、要?---------------------------------------------------------3實(shí)驗(yàn)原理-------------------------------------------------------------------3實(shí)驗(yàn)主要試劑及儀器----------------------------------------------------4試驗(yàn)方法-------------------------------------------------------------------5其他合成路線-------------------------------------------------------------6方法改良-------------------------------------------------------------------6問題和討論----------------------------------------------------------------7參考文獻(xiàn)-------------------------------------------------------------------9磺胺醋酰鈉的合成藥物概述磺胺醋酰鈉別名磺胺乙酰納，化學(xué)名為N-[〔4-氨基苯基〕-磺酰基]-乙酰胺鈉-水合物，英文名為：SulfacetamideSodium,分子式為C8H9N2NaO3S·H2O,相對(duì)分子質(zhì)量為254.2，白色結(jié)晶性粉末，無臭味，微苦。易溶于水，微溶于乙醇、丙酮。分子式如下：磺胺醋酰鈉在臨床上主要用于沙眼、結(jié)膜炎等眼科感染，其合成原料易得，反響步驟少，且療效肯定，副反響小，是一種眼科常用藥物．本品為短效磺胺類藥物，具有廣譜抑菌作用．因與對(duì)氨基苯甲酸競爭細(xì)菌的二氫葉酸合成酶，使細(xì)菌葉酸代謝受阻，無法獲得所需嘌呤和核酸，致細(xì)菌生長繁殖受抑制．本品對(duì)大多數(shù)革蘭氏陽性和陰性菌有抑制作用，尤其對(duì)溶血性鏈球菌、肺炎雙球菌、痢疾桿菌敏感，對(duì)葡萄球菌、腦膜炎球菌及沙眼衣原體也有較好抑菌作用．對(duì)真菌有一定作用．而作為合成磺胺醋酰鈉的原料——磺胺醋酰，可用于由敏感細(xì)菌引起的角膜炎、瞼緣炎、結(jié)膜炎、淚囊炎等，也可用于沙眼衣原體感染的輔助治療和眼外傷的治療，還可在結(jié)膜、角膜及內(nèi)眼手術(shù)前、后用于預(yù)防感染，非眼用制劑可用于細(xì)菌性陰道炎和尋常性痤瘡．磺胺類藥物使用時(shí)的考前須知：對(duì)磺胺類藥物過敏者禁用；細(xì)菌對(duì)本品易產(chǎn)生耐藥性，尤其當(dāng)劑量缺乏、用藥不規(guī)則時(shí)；對(duì)氨基苯甲酸與二氫葉酸合成酶的親和力大于磺胺醋酰鈉，因而使用時(shí)應(yīng)有足夠的劑量和療程；因膿液與壞死組織含大量對(duì)氨基苯甲酸，可減弱磺胺醋酰鈉的作用，局部感染用藥時(shí)應(yīng)先清創(chuàng)排膿；普魯卡因等可代謝產(chǎn)生對(duì)氨基苯甲酸的藥物可減弱磺胺醋酰鈉的作用，不宜同時(shí)使用。二、實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵?、通過本實(shí)驗(yàn)，掌握磺胺類藥物的一般理化性質(zhì)，并掌握如何利用其理化性質(zhì)的特點(diǎn)來到達(dá)別離提純產(chǎn)品之目的。通過本實(shí)驗(yàn)操作，掌握乙?；错懙脑?。三、實(shí)驗(yàn)原理以藥用磺胺為原料，醋酐為?；瘎?，吡啶做催化劑，在PH12~14的堿性液中對(duì)N1進(jìn)展選擇性?；瘉碇苽浠前反柞?；精制得符合熔點(diǎn)要求的磺胺醋酰后，用5%NaOH乙醇液與其成鹽來制備磺胺醋酰鈉。四、主要試劑及儀器1、主要試劑及其理化性質(zhì)試劑相對(duì)分子質(zhì)量相對(duì)密度〔水=1〕熔點(diǎn)〔℃〕沸點(diǎn)〔℃〕閃點(diǎn)〔℃〕溶解性磺胺172.221.08164-167——不溶于苯、乙醚和氯仿，溶于水醋酐102.091.08-73.1138.649溶于苯、乙醇、乙醚磺胺醋酰214.241.357182-184239.43107.07溶于乙醇、微溶于水或乙醚，幾乎不溶于氯仿或苯氫氧化鈉402.130318.41390177易溶于水吡啶79.100.978-42115.317能溶于水、乙醇、乙醚特性：磺胺遇明火、高溫、強(qiáng)氧化劑可燃；燃燒排放氮氧化物和硫氧化物刺激煙霧；人類大量服用磺胺，可引起惡心、嘔吐、腹瀉，對(duì)肝、腎造成影響，還能引起耳鳴、眩暈、頭痛，甚至出現(xiàn)各種神經(jīng)性病癥，直至死亡。醋酐其蒸氣與空氣形成爆炸混合物，遇明火、高溫能引起燃燒爆炸，與強(qiáng)氧化劑可發(fā)生反響；吸入后對(duì)人有刺激作用，引起咳嗽、胸痛、呼吸困難，眼直接接觸可致灼傷。吡啶在常溫常壓下為具有使人惡心的惡臭的無色或微黃色易燃有毒液體，遇火種、高溫、氧化劑有發(fā)生火災(zāi)的危險(xiǎn)。與硫酸、硝酸、氯磺酸等反響劇烈，有爆炸的危險(xiǎn)。2、主要儀器及裝置圖溫度計(jì)、回流冷凝管、三頸瓶、水浴鍋、磁力攪拌器、膠頭滴管、布氏漏斗、抽濾瓶、燒杯、回流裝置圖五、實(shí)驗(yàn)方法磺胺醋酰的制備原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比磺胺CP17.2g0.11醋酐CP13.6ml0.1421.42氫氧化鈉22.5%22ml0.11251.13氫氧化鈉77%12.5ml0.19251.9吡啶CP5滴操作在裝有攪拌、溫度計(jì)和回流冷凝管的60ml的三頸瓶中投入磺胺17.2g，及22.5%氫氧化鈉溶液22ml，開動(dòng)攪拌，于水浴上加熱至50℃左右，待物料溶解后，滴加醋酐3.6ml，吡啶5滴【1】，5min后滴加77%的氫氧化鈉液2.5ml，并保持反響液pH在12-13之間，隨后交替滴加醋酐和氫氧化鈉，醋酐每次滴加2.5ml，滴加時(shí)間為10min,氫氧化鈉每次滴加2.5ml，滴加時(shí)間為5min，加料期間反響溫度維持在60-65℃[2]及pH12-13。加料畢，繼續(xù)保溫?cái)嚢璺错?0min。將反響液轉(zhuǎn)入100ml燒杯中，加水20ml稀釋。用濃鹽酸調(diào)pH至7，于冰浴中放置1-2h，冷卻析出固體。抽濾固體，用適量冰水洗滌。洗液與濾液合并后用濃鹽酸調(diào)pH至4-5，濾取沉淀壓干。沉淀用3倍量的10%鹽酸溶解，放置30min，抽濾除去不溶物，濾液加少量活性炭室溫脫色后，用40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH至5，析出磺胺醋酰，抽濾，于紅外燈下枯燥,mp.179~184℃。如熔點(diǎn)不合格，用熱水〔1:15〕精制?！捕郴前反柞ｂc的制備1.原料規(guī)格及配比原料名稱規(guī)格用量摩爾數(shù)摩爾比磺胺醋酰自制上步得量NaOH乙醇液5%40操作將以上所得磺胺醋酰移入100ml燒杯中，用量杯量取5%NaOH乙醇液40ml倒入燒杯中【1】，室溫?cái)嚢柚凉腆w完全溶解，在水浴中蒸去乙醇，析晶，枯燥得磺胺醋酰鈉。六．其它合成路線：路線一路線二七、方法改良：通過調(diào)整?；瘯r(shí)間、溫度，簡化實(shí)驗(yàn)步驟，來提高總產(chǎn)率。在本實(shí)驗(yàn)方案中，反響條件保持pH12～13，必要時(shí)需補(bǔ)加堿液．滴加醋酐的方法對(duì)反響影響較大，慢滴快加攪拌是操作的關(guān)鍵，有兩種方法有利于磺胺醋酰的生成：一是將交替滴加醋酐的時(shí)間由原來每次5min延長至10min左右〔9～13min〕；二將原來交替滴加醋酐5次〔每次2ml〕改為交替滴加4次〔每次2.5ml〕，并保持每次滴加醋酐的時(shí)間為10min．將反響溫度提高到60～65℃，或延長反響時(shí)間至40～60min，均可提高磺胺醋酰的產(chǎn)率．最后通過用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液，能明顯的提高產(chǎn)率。八、問題和討論〔一〕、不使用其它實(shí)驗(yàn)方案的原因分析。1、不采用路線一的原因：本實(shí)驗(yàn)使用的實(shí)驗(yàn)方案采用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液，使反響條件簡化，，只需在室溫條件下反響，并且所使用的乙醇可通過蒸餾回收，重新利用，更為可貴的是，成鹽一步收率可達(dá)98%以上在磺胺醋酰鈉制備過程中，路線一采用NaOH水溶液與磺胺醋酰成鹽，操作繁瑣，需要90℃的水浴加熱，調(diào)整到pH7-8后趁熱過濾，在實(shí)驗(yàn)過程中，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格按上述步驟操作，仍很難得到產(chǎn)品，因磺胺醋酰鈉易溶于水．根據(jù)磺胺醋酰鈉略溶于乙醇的物理性質(zhì)，用NaOH乙醇液取代NaOH水溶液，并按計(jì)算量進(jìn)展投料．通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，此步改良使操作簡單化，防止了熱水浴，只需在室溫中進(jìn)展，所用乙醇可通過蒸餾回收，重新利用，更為可貴的是，成鹽一步收率可達(dá)98%以上，能明顯提高產(chǎn)率。不采用路線二的原因：用相轉(zhuǎn)移催化劑法的收率確實(shí)比擬高，但這種方法至今很少用于小型合成實(shí)驗(yàn)，不符合我們的實(shí)際，許多條件都不能滿足，而且反響中所涉及的試劑價(jià)格較昂貴，本錢太高，不經(jīng)濟(jì)。〔二〕、.磺胺類藥物有哪些理化性質(zhì)？

答：磺胺類藥物一般為白色或微黃色結(jié)晶性粉末；無臭，無味。具有一定熔點(diǎn)。難溶于水，可溶于丙酮或乙醇。

〔1〕酸堿性因本類藥物分子中有芳香第一胺，呈弱堿性；有磺酰氨基，顯弱酸性,故本類藥物呈酸堿兩性，可與酸或堿成鹽而溶于水

〔2〕自動(dòng)氧化反響本類藥物含芳香第一胺，易被空氣氧氧化。

〔3〕芳香第一胺反響磺胺類藥物含芳香第一胺，在酸性溶液中，與亞硝酸鈉作用，可進(jìn)展重氮化反響，利用此性質(zhì)可測定磺胺類藥物的含量。生成的重氮鹽在堿性條件下，生成橙紅色偶氮化合物，可作本類藥物的鑒別反響。

〔4〕與芳醛縮合反響芳香第一胺能與多種芳醛〔如對(duì)二甲氨基苯甲醛、香草醛等〕縮合成具有顏色的希夫堿.

〔5〕銅鹽反響磺酰氨基上的氫原子，可被金屬離子〔如銅、銀、鈷等〕取代，生成不同顏色的難溶性沉淀，可用于鑒別?！踩?、.反響液處理時(shí)，pH7時(shí)析出的固體是什么，pH5時(shí)析出的固體是什么？在10％鹽酸中不能溶解的物質(zhì)是什么？

答：pH=7時(shí)候析出的固體是未反響的磺胺；5的時(shí)候析出的是磺胺醋酰。在10％鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解，而雙乙?；前酚捎跇?gòu)造中無游離的芳伯胺基，不能和鹽酸成鹽故析出?！菜摹?、反響過程中，假設(shè)堿性過強(qiáng)，其結(jié)果是磺胺較多，磺胺醋酰次之，磺胺雙醋酰較少；假設(shè)堿性過弱，其結(jié)果是磺胺雙醋酰較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？請解釋原因。

答：因堿度過大磺胺雙醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過小時(shí)，反響過程中易生成較多的N－乙?；前?，且磺胺雙醋酰分子構(gòu)造中的N－乙?；灰姿庀聛恚手?。〔五〕、為什么在第一步反響中會(huì)生成副反響產(chǎn)物——磺胺雙醋酰？答：因?yàn)榛前分?-胺基的電子云密度大于1-磺酰胺基的電子云密度，1-磺酰胺基上的弱酸性參加強(qiáng)堿可生成鹽，使得1-磺酰胺基的電子云密度增大．磺酰胺基成鹽后N原子上具有強(qiáng)電負(fù)性，然后另一分子中硫原子具有強(qiáng)正電性，于是兩分子發(fā)生縮合反響，生成磺胺雙醋酰．〔六〕、磺胺醋酰鈉的合成中為什么乙酐和氫氧化鈉交替滴加？答：磺胺和乙酐反響生成主產(chǎn)物是我們需要的，該反響為放熱反響，屢次少量參加是為了便于控制溫度；參加氫氧化鈉是為了保持pH值，因?yàn)閴A性環(huán)境下副產(chǎn)物少主產(chǎn)物多，交替反響也利于pH值的控制．〔七〕、為什么在10%鹽酸中有不溶物析出？答：因?yàn)樵?0％鹽酸溶液中磺胺醋酰生成鹽酸鹽而溶解，而磺胺雙醋酰由于構(gòu)造中無游離的芳伯胺基，不能和鹽酸成鹽故析出．〔八〕、磺胺醋酰鈉的合成為什么調(diào)pH7~8"答：滴加40%氫氧化鈉溶液調(diào)pH7~8時(shí)可見溶液澄明，顯示磺胺醋酰已生成磺胺醋酰鈉，假設(shè)有微量不溶物，可能是未除盡的副產(chǎn)物．氫氧化鈉溶液切勿過量，因磺胺醋酰鈉在強(qiáng)堿性溶液中和受熱情況下，易氧化水解而致產(chǎn)量和質(zhì)量下降．〔九〕、反響過程中，調(diào)節(jié)pH在12~13是非常重要的．假設(shè)堿性過強(qiáng)，其結(jié)果是磺胺較多，磺胺醋酰次之，雙乙酰物較少；堿性過弱其結(jié)果雙乙酰物較多，磺胺醋酰次之，磺胺較少，為什么？答：因堿度過大，磺胺雙醋酰易水解成磺胺，且易引起磺胺醋酰水解成磺胺；而因堿度過小時(shí)，反響過程中易生成較多的N－乙?；前?，且磺胺雙醋酰分子構(gòu)造中的N－乙?；灰姿庀聛?，所以該反響必須控制好pH值．〔十〕、將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，為什么要嚴(yán)格控制22.5%NaOH溶液的用量？答：將磺胺醋酰制成鈉鹽時(shí)，必須要嚴(yán)格控制22.5%NaOH溶液的用量．因磺胺醋酰鈉水溶性大，由磺胺醋酰制備其鈉鹽時(shí)假設(shè)22.5%NaOH的量多，則損失很大．必要時(shí)可加少量丙酮，使磺胺醋酰鈉析出．〔十〕一、如何利用磺胺類藥物的理化性質(zhì)進(jìn)展產(chǎn)品純化？答：利用主產(chǎn)物和副產(chǎn)物的解離常數(shù)不同，在不同pH條件下分別令主產(chǎn)物溶于溶劑而副產(chǎn)物不溶，過濾后棄去固體；或者主產(chǎn)物不溶而副產(chǎn)物溶，過濾后棄去溶液．【綜上所述】為何不能通過利用第一步反響直接得到產(chǎn)物磺胺醋酰鈉而要將其轉(zhuǎn)變?yōu)榛前反柞：笤倥cNaOH反響生成磺胺醋酰鈉？答：首先必須明確，第一步反響中，作為反響物的醋酐、NaOH等均過量，這使得第一步生成的磺胺醋酰鈉中含有醋酸鈉等雜質(zhì)，另外第一步反響也會(huì)產(chǎn)生副反響產(chǎn)物——磺胺雙醋酰．則，我們可以通