APC及抗原的處理與提呈

抗原提呈細胞與抗原的處理及提呈Chapter11APCandAgProcessingandPresentation2021/5/91疫苗Firstly個體Secondly免疫保護WHYandHOW?Whataretheydoing?2021/5/92T細胞不能識別可溶性游離抗原，只能識別細胞表面與MHC結(jié)合的抗原肽。外源性抗原和內(nèi)源性抗原都需經(jīng)過不同途徑的加工處理，與MHC分子結(jié)合成復(fù)合體，轉(zhuǎn)移到細胞表面再提呈給T細胞。2021/5/93學(xué)習(xí)重點掌握：APC的定義，三種專職APC作用的主要特點；內(nèi)源性與外源性抗原的概念；內(nèi)源性和外源性抗原加工處理提呈中與MHC分子、細胞類型及與CD分子、免疫類型的對應(yīng)關(guān)系；抗原加工處理的二條主要途徑的基本過程及區(qū)別。2021/5/94第一節(jié)抗原提呈細胞的種類及特點

-----樹突狀細胞（DC）

-----單核/巨噬細胞

-----B淋巴細胞第二節(jié)抗原的處理和提呈

-----MHCI類分子途徑

-----MHCII分子類途徑

-----非經(jīng)典的抗原提呈途徑

-----脂類抗原的CD1分子提呈途徑主要內(nèi)容2021/5/95抗原提呈細胞：antigenpresentingcell,APC指能加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細胞的一類細胞，在機體免疫識別、免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。APC的分類：

----專職APC：DC，M，B細胞

----非專職APC：大量其他細胞第一節(jié)抗原提呈細胞的種類及特點2021/5/96通常情況下不表達MHC-Ⅱ分子。炎癥狀態(tài)下可被誘導(dǎo)表達MHC-Ⅱ和共刺激分子。具有處理和提呈抗原的能力，但是較專職APC弱。包括內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、上皮及間皮細胞等。非專職APC:non-professionalAPCs既然所有有核細胞都表達MHCⅠ類分子，則都有機會提呈抗原，因此從廣義上講，所有有核細胞都可以被歸類為APC。腫瘤細胞、病毒感染的細胞也能通過MHCⅠ類分子提呈抗原，由于它們主要激活CTL，并成為CTL殺傷的靶向，因此這類APC通常又被稱為CTL的靶細胞。2021/5/97

專職APC：professionalAPCs

組成性表達MHCⅡ類分子及共刺激分子。具有顯著的抗原攝取、加工和提呈能力。包括：樹突狀細胞(DC)、巨噬細胞、B淋巴細胞2021/5/98

一、樹突狀細胞（Dendriticcell,DC）1973年由加拿大學(xué)者Steinman發(fā)現(xiàn)；具有許多樹突樣或偽足樣突起而得名；

1992年用GM-CSF體外擴增獲得成功。RalphSteinman(1943-)俄亥俄州洛克菲勒大學(xué)2009阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎2021/5/99

一、樹突狀細胞（Dendriticcell,DC）DC是機體內(nèi)的抗原提呈細胞。

DC最大的特點是進行增殖，而M、B細胞僅能刺激已活化的或記憶性T細胞。

DC是T細胞免疫應(yīng)答的始動者。

DC表達豐富的免疫識別受體、釋放大量細胞因子參與固有免疫應(yīng)答，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁”。DC作為APC的最為重要的特點：功能最強能夠顯著刺激初始T細胞2021/5/910

一、樹突狀細胞（Dendriticcell,DC）

（一）DC的類型和特點1、根據(jù)來源的分類2、根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類3、根據(jù)組織分布的分類2021/5/911（一）DC的類型和特點1、根據(jù)來源的分類

髓系DC：來源于髓樣干細胞，是常規(guī)意義上的DC

淋巴系DC：來源于淋巴樣干細胞，主要指pDC2021/5/912

淋巴系DC：來源于淋巴樣干細胞，主要指漿細胞樣DC（plasmacyticDC）靜息狀態(tài)下形態(tài)與漿細胞類似，活化后獲得DC形態(tài)?；罨筢尫臝型IFN，參與抗病毒應(yīng)答及自身免疫病。（一）DC的類型和特點曹雪濤(1964.7.19-)

2005年晉升為少將同年11月當選為中國工程院院士2021/5/913（一）DC的類型和特點2、根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類

未成熟DC

成熟DC遷移期引流淋巴管輸入淋巴管皮質(zhì)上皮組織淋巴結(jié)髓質(zhì)DC前體2021/5/914

MHCMolecule不成熟DC（外周）成熟DC（淋巴組織）抗原攝取抗原加工協(xié)同刺激活化T細胞表達MHC非成熟DC與成熟DC的特點比較2021/5/915（一）DC的類型和特點3、根據(jù)組織分布的分類

分布于腦以外的全身器官。

根據(jù)分布部位的不同，可以將DC分為：（1）淋巴樣組織中的DC：并指狀DC（IDC）濾泡樣DC（FDC）（2）非淋巴樣組織中的DC：間質(zhì)性DC朗格漢斯細胞（LC）（3）體液中的DC：隱蔽細胞（Veiledcell）和血液DC2021/5/916并指狀DC（interdigitatingDC，IDC）

位于外周淋巴組織的T細胞區(qū)，屬于成熟DC；高表達MHCI和MHCII分子；抗原提呈能力強于其他APC；在啟動和活化初次免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。2021/5/917濾泡樹突狀DC（FollicularDC，F(xiàn)DC）

位于淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)生發(fā)中心；不表達MHCII分子；高表達FcR和C3bR；與抗原抗體復(fù)合物有高度親合力，能夠捕獲和滯留抗原；主要激發(fā)免疫激活和維持記憶。B細胞FDC2021/5/918朗格漢斯細胞（Langerhanscell，LC）

位于表皮和胃腸道黏膜上皮，屬于未成熟DC；高表達FcR、CR、MHCI和MHCII分子；胞漿內(nèi)含有Birbeck顆粒做為特征性細胞器；攝取和加工處理抗原的功能強。anepitheliumwithdendriticcellsLCIDC2021/5/919抗原提呈與免疫激活免疫調(diào)節(jié)作用免疫耐受的維持與誘導(dǎo)（二）DC的功能2021/5/920DC為T細胞提供的第一信號和第二信號2021/5/921

DC與免疫耐受2021/5/922二、單核/巨噬細胞單核巨噬細胞

單核一吞噬細胞系統(tǒng)(MPS)：由單核細胞和巨噬細胞組成。

Mφ能表達數(shù)十種受體，產(chǎn)生數(shù)十種酶，并能分泌近百種生物活性產(chǎn)物，是體內(nèi)功能最活躍的細胞之一。2021/5/923

骨髓

血液

組織多能干細胞髓樣干細胞單核母細胞前單核細胞單核細胞

單核細胞（8小時）

巨噬細胞結(jié)締組織：組織細胞肺：肺泡巨噬細胞肝：枯否細胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細胞骨：破骨細胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細胞腎臟：腎小球系膜細胞巨噬細胞的來源及組織分布2021/5/924表達多種模式受體和酶，識別和殺傷病原體能力強；不能活化初始T細胞；靜息狀態(tài)下攝取、加工抗原能力強，但提呈能力弱。巨噬細胞2021/5/925分泌

IL-1IL-6IL-12TNF-αIL-8GM-CSF細胞因子酶其它因子殺傷腫瘤細胞抗原提呈作用前列腺素白三烯補體成分纖維蛋白結(jié)合蛋白凝血因子溶菌酶酸性水解酶賴氨酸酶酯酶膠原蛋白酶彈性纖維蛋白酶傷口修復(fù)吞噬并殺傷病原微生物溶酶體酶巨噬細胞的功能2021/5/926三、B淋巴細胞

組成性表達MHCII，一般不表達B7等協(xié)同刺激分子。無吞噬功能，主要加工和提呈可溶性抗原。通過兩種方式攝取抗原：

----胞飲

----BCR受體介導(dǎo)的內(nèi)吞

主要參與對TD抗原的應(yīng)答。AgBcell

特異性攝取低濃度抗原2021/5/927第二節(jié)抗原的處理和提呈T細胞識別抗原的要求：

T細胞不能識別游離抗原多肽T細胞只能識別與MHC分子形成復(fù)合物的抗原多肽T細胞只能識別表達于APC表面的MHC-肽復(fù)合物CD4分子輔助TCR識別MHCII-肽復(fù)合物

CD8分子輔助TCR識別MHCI-肽復(fù)合物2021/5/928抗原的加工處理：APC將抗原分子降解并加工處理成多肽片段，以抗原肽-MHC復(fù)合物的形式表達于細胞表面的過程?？乖奶岢剩篈PC與T細胞接觸的過程中，抗原肽-MHC復(fù)合物被T細胞識別，從而將抗原信息傳遞給T細胞的過程。第二節(jié)抗原的提呈和處理AgAgAPCAgTcellAgAgAPC2021/5/929第二節(jié)抗原的提呈和處理

外源性抗原（exogenousantigen）

----來源于APC以外的抗原

內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）

----由細胞內(nèi)合成的抗原

根據(jù)來源的不同，被提呈的抗原分為兩類：2021/5/930

內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）：細胞內(nèi)合成的抗原。由病毒感染細胞合成的病毒蛋白、腫瘤細胞合成的腫瘤抗原、細胞內(nèi)的自身成分等，主要被CD8+T識別病毒在宿主細胞內(nèi)的生活周期2021/5/931

外源性抗原（exogenousantigen）：APC之外的抗原。被吞噬的細菌、細胞、蛋白質(zhì)抗原等，主要由CD4+T識別細菌偽足溶酶體吞噬體吞噬溶酶體MHCII肽-MHCII降解的成分

2021/5/932第二節(jié)抗原的提呈和處理抗原加工處理的主要途徑

經(jīng)典的抗原提呈途徑：

MHCI類分子途徑：內(nèi)源性抗原提呈途徑

MHCII類分子途徑：外源性抗原提呈途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對抗原的交叉提呈）脂類抗原CD1分子提呈途徑2021/5/933Majorstepsinantigenprocessingandpresentation抗原攝取抗原加工處理抗原肽轉(zhuǎn)運MHC分子的合成MHC分子的組裝MHC-肽復(fù)合物的形成MHC分子轉(zhuǎn)運MHC-抗原肽復(fù)合物的轉(zhuǎn)運及提呈抗原的加工、處理和轉(zhuǎn)運MHC分子的合成、組裝2021/5/934一、MHCI類分子途徑抗原類別：內(nèi)源性抗原，如病毒、胞內(nèi)菌或腫瘤APC類型：內(nèi)源性抗原的產(chǎn)生細胞，即所有有核細胞提呈對象：CD8+CTL應(yīng)答類型：細胞免疫MHCI2m抗原結(jié)合溝槽2021/5/935蛋白酶復(fù)合體：20S內(nèi)源性抗原在胞漿中由蛋白酶體降解為6-30aa的抗原肽內(nèi)源性抗原蛋白酶體肽段1、內(nèi)源性抗原的加工、處理及轉(zhuǎn)運2021/5/936胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與新合成的MHCI類分子被阻隔于不同的區(qū)域，以防止發(fā)生錯誤結(jié)合。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）胞漿新合成的MHCI分子肽段必須進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）才能夠與MHCI分子裝配1、內(nèi)源性抗原的加工、處理及轉(zhuǎn)運2021/5/9371、內(nèi)源性抗原的加工、處理及轉(zhuǎn)運

抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運物（TAP）選擇性轉(zhuǎn)運8-12個aa殘基的肽。形成TAP1/2異二聚體，6次跨膜形成孔道，以ATP依賴的方式進行主動轉(zhuǎn)運。胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔肽長度：8-12aa效率：＞2000個肽/分鐘2021/5/938內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔胞漿抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體(TAP1/2)TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔

胞漿TAP-1TAP-2Peptide蛋白酶體加工后的多肽1、內(nèi)源性抗原的加工、處理及轉(zhuǎn)運2021/5/939

地點：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝：在伴侶蛋白的協(xié)助下折疊形成/2m異二

聚體，結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)孔道的內(nèi)側(cè)口。2、MHCI分子的合成與組裝MHCI2m抗原結(jié)合溝槽2021/5/940TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideMHCI分子的合成與組裝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)伴侶蛋白首先與鏈結(jié)合，直至2m被運載到此處2m結(jié)合后穩(wěn)定MHCI分子結(jié)構(gòu)肽段與MHC形成復(fù)合物2021/5/941胞漿抗原肽被荷載至MHCI分子抗原結(jié)合槽中TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2Peptide內(nèi)質(zhì)網(wǎng)3、肽－

MHCI復(fù)合物的形成與多肽的提呈運送至細胞表面供CD8+T識別2021/5/9423、肽－

MHCI復(fù)合物的形成與多肽的提呈

地點：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝：MHCI與抗原肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TAP1/2孔道內(nèi)側(cè)口與內(nèi)源性抗原肽結(jié)合。肽-MHCI復(fù)合物的形成肽-MHCI復(fù)合物的提呈

轉(zhuǎn)運器：高爾基體提呈對象：CD8+T細胞2021/5/9432021/5/9441抗原(1).抗原的攝取已經(jīng)存在于細胞中(2).加工處理胞質(zhì)蛋白酶體(3).抗原肽轉(zhuǎn)運TAP1/2MHCI類分子途徑--summary2MHCI類分子(1).MHCI的合成ER(2).MHCI的組裝ER3MHCI-肽復(fù)合物形成與提呈MHCI-肽復(fù)合物形成ERMHCI-肽復(fù)合物提呈經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運至細胞表面2021/5/945MHCClassIpathway2021/5/946二、MHCII類分子途徑抗原類別：外源性抗原，如胞外菌APC類型：專職APC提呈對象：CD4+Th應(yīng)答類型：體液免疫MHCII抗原結(jié)合槽2021/5/947APCYYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeY外源性抗原的攝取途徑ComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosis通過上述攝入方式將外源性抗原導(dǎo)入細胞內(nèi)進行加工處理2021/5/9481、外源性抗原的加工、處理地點：細胞質(zhì)的內(nèi)體和溶酶體是外源性抗原加工處理的主要場所。

--內(nèi)體：抗原被攝取后在胞內(nèi)形成的膜性細胞器

--內(nèi)體形成酸性環(huán)境，內(nèi)體膜上的蛋白酶將抗原降解為肽段，隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運至溶酶體或與之融合，在溶酶體中抗原被降解為適合MHCII類分子結(jié)合的10-30aa短肽。2021/5/949外源性抗原的加工、處理產(chǎn)生約10-30AA的肽段內(nèi)體pH不斷降低細胞表面至溶酶體攝取內(nèi)體中的抗原肽2021/5/950

地點：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝：首先形成/異二聚體2、MHCII分子的合成與轉(zhuǎn)運與Ii鏈結(jié)合(Ii)3九聚體

Ii鏈：Ia分子相關(guān)恒定鏈（Ia-associatedinvariantchain,Ii）2021/5/9512、MHCII分子的合成與轉(zhuǎn)運地點：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHCIIIi鏈的作用促進鏈組裝及二聚體形成；阻止MHCII與其他內(nèi)源性多肽結(jié)合；促進MHCII在胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運。自身肽MHCIIIi鏈dangersafe2021/5/9522、MHCII

分子的合成與轉(zhuǎn)運

運送地點：細胞質(zhì)內(nèi)體轉(zhuǎn)運方式：高爾基體形成結(jié)構(gòu)：MIIC（MHCII類分子腔室）

----Ii鏈降解為CLIP，結(jié)合于MHCII的抗原結(jié)合溝槽。MHCII類分子相關(guān)的恒定鏈多肽(CLIP)2021/5/953HLA-DMMHCIIMHCHLA-DM催化CLIP的解離3、肽－MHCII復(fù)合物的形成與多肽的提呈2021/5/954內(nèi)體細胞表面(Ii)3中的Ii鏈引導(dǎo)MHCII分子進入內(nèi)體形成MIICMHC中Ii鏈降解為CLIP阻止自身肽結(jié)合于MHCII分子MHC與抗原轉(zhuǎn)運泡融合形成MHCII-肽復(fù)合物2021/5/9553、肽－MHCII復(fù)合物的形成與多肽的提呈

地點：細胞質(zhì)內(nèi)體組裝：HLA-DM催化CLIP解離，荷載抗原的內(nèi)體與MIIC融合，MHCII分子與抗原肽形成復(fù)合物。肽-MHCII復(fù)合物的提呈

轉(zhuǎn)運器：內(nèi)體提呈對象：CD4+T細胞肽-MHCII復(fù)合物的形成2021/5/9563、肽－MHCII復(fù)合物的形成與多肽的提呈2021/5/9572021/5/9581.抗原(1).抗原的攝取來自于細胞外(2).加工處理胞質(zhì)溶酶體和內(nèi)體(3).抗原肽轉(zhuǎn)運內(nèi)體和溶酶體MHCII類分子途徑--summary2.MHCII類分子(1).MHCII的合成ER(2).MHCII的組裝經(jīng)高爾基體到MIIC3.MHCII-肽復(fù)合物形成與提呈