腦膠質(zhì)瘤的化療泰道的相關(guān)研究

關(guān)于腦膠質(zhì)瘤的化療泰道的相關(guān)研究第1頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道?（替莫唑胺）研發(fā)歷程1984，CancerResearchTechnologyLtd.首次發(fā)現(xiàn)替莫唑胺對大鼠腦膠質(zhì)瘤的治療作用1992，替莫唑胺Ⅰ期臨床試驗，證實其對人體腦膠質(zhì)瘤的治療作用1992，先靈葆雅與CancerResearchTechnologyLtd.簽署替莫唑胺全球排他性專利開發(fā)經(jīng)營權(quán)1993，先靈葆雅替莫唑胺獲美國化合物專利（專利號：5260291），有效期至2013年11月1999，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤2002，先靈葆雅替莫唑胺改善癌癥治療的發(fā)明專利在中國國家知識產(chǎn)品局備案并發(fā)布公開說明書（公開號CN1345240A）2005，EORTC26981國際多中心大型臨床研究結(jié)果發(fā)布，奠定了替莫唑胺治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的金標(biāo)準(zhǔn)地位2005，先靈葆雅替莫唑胺被FDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤2008，先靈葆雅替莫唑胺（泰道）被SFDA批準(zhǔn)用于治療新診斷多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，復(fù)發(fā)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤或間變性星形細(xì)胞瘤第2頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月生理pH條件下，替莫唑胺可自發(fā)轉(zhuǎn)化為［5-(3-甲基三氮烯-1-)咪唑-4-酰胺］（MTIC）DennyBJetal.Biochemistry

1994;33:9045替莫唑胺—新型咪唑四嗪類藥物AIC:5-氨基咪唑-4-甲酰胺，經(jīng)腎臟排泄甲基化重氮陽離子第3頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺通過DNA甲基化發(fā)揮細(xì)胞毒作用DNA甲基化是替莫唑胺產(chǎn)生細(xì)胞毒作用的主要機(jī)制：甲基化重氮陽離子是一種活性甲基化化合物，能夠?qū)⒓谆D(zhuǎn)移到DNA上，引起DNA蓄積性損傷，并最終經(jīng)細(xì)胞凋亡導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第4頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺作用機(jī)制示意圖第5頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺引起DNA甲基化的位點位置/堿基 %總加合物 細(xì)胞毒作用O6

鳥嘌呤 5 高N7

鳥嘌呤 70 低N3

腺嘌呤 9 低其他部位 16 低盡管O6-甲基鳥嘌呤加合物占整個替莫唑胺形成的加合物的比例最少僅約為5％，但對于該藥物的抗腫瘤活性至關(guān)重要。DennyBJetal.Biochemistry1994;33:9045第6頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的藥代動力學(xué)特征口服生物利用度：100%迅速完全吸收達(dá)峰時間(Tmax)=0.39~1.33h可透過血腦屏障腦脊液:血漿=28~30%快速排泄，重復(fù)用藥無蓄積作用半衰期（t?）=1.8h第7頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月口服方便，生物利用度接近100%NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第8頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月重復(fù)用藥，無蓄積性毒性NewlandsEsetalBrJCancer1992;65:287-291.第9頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月該研究也提示：腫瘤病灶內(nèi)濃度顯著高于正常腦組織內(nèi)濃度BuclinT,etal.ClinCancerRes.2004;10:3728-3736.NeslandsESCancertreatRev1997;23:35-61.有效透過血腦屏障，迅速進(jìn)入腦脊液，直達(dá)腫瘤病灶第10頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月

SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性非血液學(xué)不良反應(yīng)惡心、嘔吐和頭痛最為常見（發(fā)生率6%）惡心與嘔吐輕中度，呈自限性標(biāo)準(zhǔn)止吐治療容易控制頭痛常見于多數(shù)患者，但未判定與治療用藥的因果關(guān)系無中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性無脫發(fā)成人和兒童均良好耐受未發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性器官毒性反應(yīng)第11頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月SPRI,dataonfile泰道（替莫唑胺）的安全性血液學(xué)不良反應(yīng)輕中度骨髓抑制

容易處理，在7~10天內(nèi)恢復(fù)最低點于每28天周期的第21~28天出現(xiàn)非蓄積性劑量限制性毒性反應(yīng)(DLT)：血小板減少癥±中性粒細(xì)胞減少癥替莫唑胺同步放化療期間3-4級血液學(xué)毒性發(fā)生率僅為7%第12頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Sen.TedKennedy第13頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月Sen.TedKennedyABCNews:15months,Standardtreatment,Standardsurvival.

第14頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.

EORTC26981研究：

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療的里程碑III期試驗

替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有長期生存獲益第15頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月研究背景術(shù)后放療一直是惡性膠質(zhì)瘤的主要治療方法術(shù)后同步放化療作為一種新型治療方案，可以顯著延緩患者的中位生存期本研究的目的是為了比較術(shù)后單獨放療與替莫唑胺同步放化療及輔助化療長期治療療效及安全性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第16頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月

StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987TaphoornMJBetal.http//publishedonlinenovember17,2005.年齡18~70歲組織學(xué)證實GBM多中心、對照WHO體能狀態(tài)<

2無立體定向或近距離放療總生存期無進(jìn)展生存期安全性生活質(zhì)量替莫唑胺同步放化療鞏固化療隨機(jī)單獨放療替莫唑胺:75mg/m2/天，口服，共6周；隨后150~200mg/m2，第1~5天，每28天重復(fù)06101418222630周放療:每天30x200cGY，總劑量60GY研究設(shè)計第17頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月患者入選標(biāo)準(zhǔn)新診斷，組織學(xué)確認(rèn)的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤18–70歲WHO體力狀態(tài)評分0-2活檢或手術(shù)后6周內(nèi)之前未接受過化療或放療血液學(xué)檢查骨髓功能良好，肝腎功良好書面知情同意書StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第18頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月研究對象本研究為國際III期多中心臨床研究（EORTC26981/NCIC）：15個國家、85個中心參與共入組573例患者（18~70歲之間）隨訪時間：5年所有患者皆被診斷為膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者皆已接受了外科切除術(shù)StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第19頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月單獨放療n=286替莫唑胺同步放化療n=287平均年齡,歲57(23–71)56(19–70)男/女(%)61/3964/36PS0–1vs2(%)88/1287/13基線使用皮質(zhì)激素(%)7567切除手術(shù)8483僅僅活檢1617患者基本特征StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第20頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長

患者的無進(jìn)展生存期StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第21頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療顯著延長

患者的中位生存期StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.2541757639231462781443111630風(fēng)險人數(shù)替莫唑胺聯(lián)合放療單獨放療第22頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療

對預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效A組為小于50歲、WHO體力狀態(tài)為0級的患者，B組為小于50歲、WHO體力狀態(tài)為1至2級或大于50歲的患者，MMSE評分大于等于27，兩組患者均為預(yù)后較好的患者兩組數(shù)據(jù)表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對預(yù)后良好的患者能達(dá)到最大療效StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第23頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺同步放化療

對預(yù)后不良患者仍有顯著治療意義C組患者為大于50歲，MMSE評分小于等于26分的患者，對于此類患者來說，預(yù)后通常不好圖中Kaplan-Meier曲線表明：與單獨放療相比，替莫唑胺同步放化療對于預(yù)后不良的患者仍有顯著療效StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第24頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月5年隨訪結(jié)果：

泰道（替莫唑胺）同步放化療+輔助化療具長期生存獲益StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.替莫唑胺同步放化療+輔助化療的2年、3年、4年、5年的生存率均顯著優(yōu)于單獨放療第25頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療保證患者生活質(zhì)量對參加EORTC26981研究的573名患者中的490名患者進(jìn)行健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）的隨訪評估圖中可以看出，替莫唑胺同步放化療在達(dá)到有效治療的同時，并未影響患者的生活質(zhì)量，其HRQOL總體評分自基線無顯著改變StuppRetal.LancetOncl2005;6:937-44.第26頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步放化療安全性監(jiān)測自放療第1天至放療最后一天，每日口服TMZ75mg/m2(每周7天)，(最多49天,理論上至少持續(xù)40天)放療前1小時口服替莫唑胺第1天口服止吐藥預(yù)防eg.1-2天:5HT3拮抗劑(e.g.昂丹司瓊4mg)3-4天:甲氧氯普胺或多潘立酮片10mg5天后:不使用任何止吐藥每日放療，周一到周五，每天30x200cGY，總劑量60GY每周檢查全血細(xì)胞計數(shù)使用以下藥物預(yù)防卡氏肺囊蟲每4周吸入噴他脒（Pentamidine）增效聯(lián)磺片每周3次StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第27頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月3-4級毒性單獨放療

n=286

%替莫唑胺同步放化療n=287

%貧血0<1白血球減少癥03嗜中性白血球減少癥04發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥01血小板減少癥03疲勞/體力狀況69皮疹/皮膚科11惡心/嘔吐1<1感染23視力11血液學(xué)毒性非血液學(xué)毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第28頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）同步化放療

并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第29頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）耐受性良好最常見的血液學(xué)毒性：血小板減少癥、中性粒細(xì)胞減少癥通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制替莫唑胺同步化放療期間3-4級血液學(xué)毒性發(fā)生率僅7%替莫唑胺同步化放療并未顯著增加嚴(yán)重感染、疲勞等毒性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第30頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月EORTC26981研究：結(jié)論替莫唑胺同步放化療+輔助化療與單獨放療相比顯著延長患者的無進(jìn)展生存期顯著延長患者的中位總生存期顯著延長患者的5年生存率對于預(yù)后良好的患者，替莫唑胺同步放化療+輔助化療可以達(dá)到最大療效對于預(yù)后不良的患者，替莫唑胺同步放化療+輔助化療同樣具有顯著治療意義替莫唑胺同步放化療+輔助化療具有良好的安全性StuppRetal.NEnglJMed2005;352:987StuppR,etal.LancetOncol.2009;10(5):459-66.第31頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺標(biāo)準(zhǔn)方案(5days/28days)治療復(fù)發(fā)GBM

WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第32頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月組織學(xué)證實GBM放療±亞硝基脲化療失敗KPS評分

70無立體定向或近距離放療（n=179）替莫唑胺200mg/m2/天或150mg/m2/天6個月無進(jìn)展生存期甲基芐肼

150mg/m2/天或125mg/m2/天隨機(jī)化WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.研究設(shè)計第33頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）顯著延長患者的無進(jìn)展生存WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第34頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）顯著提高復(fù)發(fā)GBM患者的緩解率WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第35頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）顯著改善復(fù)發(fā)GBM患者生活質(zhì)量WKAYungetal,BritishJournalofCancer2000;83(5):588-593.第36頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月替莫唑胺劑量密度方案

（7dayon/7dayoff）

治療復(fù)發(fā)GBM的療效和安全性評估AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.第37頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月

研究設(shè)計90例復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤患者入組（其中包括64例GBM、9例AA、2例AO、9例LGG）

TMZ150mg/m2/dd1-7,d15-21,q28天×12個周期主要研究終點:GBM患者的6個月無進(jìn)展生存率、總體人群的毒性WickA,etal.JClinOncol2007;25:3357-61.第38頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）劑量密度法的無進(jìn)展生存率較高AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.（95%CI,17-26周）第39頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月泰道（替莫唑胺）劑量密度法的耐受性良好AntjeWicketal.JournalofClinicalOncology2007;25(22):3357-3361.無機(jī)會性感染和毒性死亡總計13名（14.4%）患者出現(xiàn)4級血液學(xué)毒性4級血液學(xué)毒性表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞減少和血小板減少，未見4級貧血血液學(xué)毒性發(fā)生情況第40頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月CarolineHappold，JNeurooncol(2009)92:45–48ACNU為基礎(chǔ)的亞硝脲類化療藥物

治療復(fù)發(fā)的膠質(zhì)瘤第41頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月ACNU為基礎(chǔ)的亞硝脲類化療藥物：

無進(jìn)展生存率（95%CI,2.49-2.90）CarolineHappoldetal.JNeurooncol92(2009):45-48.第42頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月ACNU為基礎(chǔ)的亞硝脲類化療藥物：

客觀緩解率CarolineHappoldetal.JNeurooncol92(2009):45-48.第43頁，課件共47頁，創(chuàng)作于2023年2月ACNU為基礎(chǔ)的亞硝脲類化療藥物：

毒性反應(yīng)3-4級血液學(xué)毒性發(fā)生率達(dá)到50%Carol