藥物促排卵及并發(fā)癥

關(guān)于藥物促排卵及并發(fā)癥第1頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月提綱卵泡的發(fā)育與調(diào)控排卵障礙及原因促卵泡發(fā)育及排卵藥物促卵泡發(fā)育及排卵藥物的并發(fā)癥第2頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月激素調(diào)節(jié)伴隨著卵泡發(fā)育的始終下丘腦促性腺激素釋放激素(GonadotropinReleasingHormone，GnRH)垂體促性腺激素(Gonadotropin)?促卵泡激素(FollicleStimulatingHormane，F(xiàn)SH)?黃體生成激素(LuteiningHormane，LH)

?催乳素(prolactin,PRL)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育的調(diào)控第3頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月分泌部位：下丘腦中央隆突弓狀核GnRH神經(jīng)細(xì)胞分泌特點(diǎn)：脈沖式分泌60-120’一次脈沖

GnRH對(duì)垂體的作用促進(jìn)腦垂體前葉促性腺激素細(xì)胞合成和釋放促性腺激素促進(jìn)腦垂體前葉促性腺激素細(xì)胞GnRH受體的產(chǎn)生GnRH第4頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月FSHFolliclestimulatinghormone促卵泡素LHLuteinizingHormone黃體生成激素分泌部位：垂體前葉的嗜堿性細(xì)胞分泌特點(diǎn)：

脈沖式周期性分泌作用：促進(jìn)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育，排卵和黃體形成FSHLH第5頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月與垂體的解剖聯(lián)系垂體門脈系統(tǒng)

下丘腦中央隆突（第一微血管叢）垂GnRH

體柄垂體前葉細(xì)胞周圍第二微血管叢下丘腦-垂體解剖聯(lián)系第6頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月神經(jīng)遞質(zhì)環(huán)境去甲腎上腺+多巴胺-五羥色胺-內(nèi)啡肽-

垂體促性腺激素反饋調(diào)節(jié)卵巢激素影響脈沖頻率及幅度GnRH分泌的調(diào)節(jié)因素第7頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵泡由卵母細(xì)胞和卵泡細(xì)胞組成卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育原始卵泡初級(jí)卵泡次級(jí)卵泡竇前卵泡竇卵泡卵泡發(fā)育成熟卵泡第8頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵泡從進(jìn)入生長(zhǎng)期(竇前卵泡)到排卵需85天募集:

一個(gè)卵泡進(jìn)入到生長(zhǎng)階段65天選擇:

此階段有5-26個(gè)2mm直徑的卵泡被選擇優(yōu)勢(shì)化:對(duì)Gn反應(yīng)閾值最低的一個(gè)卵泡被選中成優(yōu)勢(shì)卵泡成熟:2mm直徑的卵泡生長(zhǎng)發(fā)育長(zhǎng)到20mm第9頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月一個(gè)周期28-30天四個(gè)階段卵泡期排卵期黃體期黃體-卵泡過渡期（黃體退化期）卵巢周期性變化第10頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵泡期（folliclephase）特點(diǎn)10-14天一個(gè)卵泡發(fā)育成熟分期始基卵泡竇前卵泡竇腔卵泡排卵前卵泡變化組織形態(tài)學(xué)受體和酶系雌激素的合成卵巢周期性變化第11頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月（1）組織形態(tài)學(xué)變化卵母細(xì)胞發(fā)育和透明帶形成顆粒細(xì)胞增殖（單層復(fù)層）及卵泡腔形成卵泡內(nèi)膜，外膜形成；內(nèi)膜血管生成顆粒細(xì)胞與卵泡內(nèi)膜間基底膜的形成卵泡腔形成卵泡期變化第12頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月（2）卵泡膜細(xì)胞的受體和酶系卵泡膜含LH受體（較恒定）

合成雄激素的酶系形成，活性（依賴于LH的作用）（P450scc,P45017α,3β羥甾脫氫酶）卵泡期變化第13頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月（3）顆粒細(xì)胞受體顆粒細(xì)胞（GC）是FSH作用的特異靶細(xì)胞受體變化

FSH受體（每一個(gè)顆粒細(xì)胞）呈幾何級(jí)數(shù)，增加了GC對(duì)FSH的反應(yīng)性

LH受體形成和增加(GC對(duì)LH的反應(yīng)系統(tǒng)形成）卵泡期變化第14頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月（4）顆粒細(xì)胞酶系芳香化酶(合成雌激素的關(guān)鍵酶)膽固醇側(cè)鏈裂解酶(P450scc)(合成孕酮的限速酶)卵泡期變化第15頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月（5）合成雌二醇(E2)及雌酮兩種促性腺激素,作用于兩種卵泡細(xì)胞協(xié)同產(chǎn)生雌激素E2合成量隨卵泡發(fā)育的成熟而遞增,排卵前達(dá)高峰(200pg/ml)卵泡期變化第16頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月排卵期變化（1）

（ovulationphase）排卵前卵泡

外觀形態(tài)第17頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月排卵期變化（2）

排卵前卵泡成熟卵泡產(chǎn)生雌激素在排卵前24—36h達(dá)峰值（正反饋）垂體釋放大量LH（LH排卵峰）

FSH排卵峰顆粒細(xì)胞黃素化，產(chǎn)生少量孕酮（排卵前血P有一個(gè)小峰）第18頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月排卵期變化（3）

排卵活動(dòng)

LH、FSH排卵峰的作用刺激卵母細(xì)胞的減數(shù)分裂，（第一次減數(shù)分裂）P蛋白水解酶活性蛋白水解酶與前列腺素協(xié)同起到消化卵泡壁的作用第19頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月黃體期（1）

(lutealphase)血體卵泡排卵后，卵泡腔被血液充盈形成血體第20頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月黃體期（2）

黃體形成顆粒細(xì)胞（LH受體）卵泡膜間質(zhì)細(xì)胞（LH受體）

LH排卵峰黃素化（形態(tài)學(xué)）

LH低脈沖分泌分泌孕酮、雌二醇（誘導(dǎo)激活孕酮合成的限速酶）排卵后P迅速增加，LH峰后第8天達(dá)高峰，該期卵泡生長(zhǎng)受抑制第21頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月黃體期（3）

黃體萎縮發(fā)生在排卵后第11天后P溶黃體激素雌二醇（前列腺素）局部因子第22頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵巢周期（4）

黃體－卵泡遷移期

（從黃體萎縮到優(yōu)勢(shì)卵泡形成的過渡期）黃體萎縮導(dǎo)致E2和PE2和P對(duì)垂體FSH的抑制作用解除下丘腦GnRH脈沖分泌垂體分泌FSH,LH啟動(dòng)新的一批卵泡生長(zhǎng)（卵泡募集）（新的卵巢周期開始）第23頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié)

卵泡期卵泡發(fā)育E2分泌負(fù)反饋抑制垂體FSH分泌循環(huán)中FSH

抑制垂體LH分泌循環(huán)中LH緩慢上升

正反饋促進(jìn)垂體FSH和LH合成和儲(chǔ)存（促進(jìn)垂體促性腺激素細(xì)胞膜上GnRH受體）第24頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié)

排卵期排卵前卵泡（成熟卵泡）E2分泌（>200pg/ml）

正反饋促使垂體釋放LH..FSH

形成排卵前的LH峰

P卵泡排卵+第25頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié)

黃體期黃體形成孕酮分泌逐漸增加。排卵后6--7天達(dá)峰值

負(fù)反饋抑制垂體FSH、LH的合成和分泌循環(huán)中LH,FSH

未排卵的卵泡閉鎖第26頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵巢激素對(duì)中樞的反饋調(diào)節(jié)

黃體萎縮孕酮分泌下降經(jīng)前2--3天下降至（月經(jīng)第23天開始）卵泡期水平對(duì)中樞的負(fù)反饋抑制負(fù)反饋抑制解除

FSH，LH

促使新的一批卵泡發(fā)育（卵泡募集）第27頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月第28頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月排卵障礙定義:又稱不排卵,是構(gòu)成不孕的主要原因之一發(fā)生率:導(dǎo)致不孕近年有上升趨勢(shì),

占女性不孕的25%-30%

持續(xù)性不排卵有15%-25%

稀發(fā)性不排卵占用%-10%

黃素化卵泡不破裂綜合癥為3.5%-29%第29頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月排卵障礙的原因1.H-P-O軸病理障礙:

下丘腦功能障礙占38%

垂體疾病占17%

卵巢功能障礙占大約45%2.軸外其他內(nèi)分泌腺疾病因素3.排卵障礙原因不同,處理的原則也不同第30頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月排卵障礙的診斷1.BBT2.陰道脫落細(xì)胞3.宮頸黏液4.子宮內(nèi)膜檢查5.血性激素測(cè)定

LHFSH值測(cè)定FSHLH過低提示丘腦-垂體功能障礙,二者都高提示卵巢功能障礙,LH高,FSH正常時(shí)高度懷疑PCOS,PRL>25ug/ml提示高泌乳血癥6.排卵試紙自我監(jiān)測(cè)7.超聲卵泡監(jiān)測(cè)8.腹腔鏡第31頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月排卵障礙的治療

誘導(dǎo)排卵:目的就是誘導(dǎo)至少一個(gè)卵泡發(fā)育超排卵(控制超排卵):目的就是增加卵泡數(shù)目方法:使用外源性促性腺激素:HMG

增加內(nèi)源性FSH:克羅米酚(CC)

藥物和方法很多,療效不一第32頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月促卵泡發(fā)育及排卵藥物雌激素孕激素抗雌激素:CC芳香化酶抑制劑:來曲唑促性腺激素:FSHHMGHCG促性腺激素釋放激素:GnRH,GnRH-A中藥第33頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月克羅米芬

（ClomipheneCitrate,CC）作用機(jī)制該藥具有弱雌激素作用和抗雌激素作用作用部位主要在下丘腦：

CC與E2與丘腦細(xì)胞漿內(nèi)的E2-R結(jié)合形成受體復(fù)合物，促進(jìn)GnRH、FSH、LH分泌，刺激卵泡發(fā)育。直接作用于卵巢：

增加雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化影響卵泡的發(fā)育。第34頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月CC適應(yīng)證有內(nèi)源性雌激素活動(dòng)的排卵障礙：

I度閉經(jīng)功能性子宮出血無排卵周期稀發(fā)排卵黃體功能不全H-P-O軸解剖的完整性及健全的正負(fù)反饋機(jī)制第35頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月CC用藥1.常規(guī)方案：D5CC50mg/d*5->100mg/d->150mg/d*6個(gè)周期D5CC25mg/d*5（PCOS）2.強(qiáng)化方案：適用于劑量遞增至200mg/d仍無效者，兩種方案：(1)250mg/d*8天，酌情加用HCG(2)起始劑量50mg/d，每5日遞增劑量，25天一療程，最后五天劑量為250mg/d，有奏效并妊娠的報(bào)道。3.連續(xù)法：CC50-200mg/d*10-15天，臨床效果不佳。第36頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月調(diào)整CC劑量

服藥后FSH分泌不足者，卵巢可無反應(yīng)或雖有雌激素上升，但卵泡發(fā)育不良，未能成熟及夭折或黃體功能不健。此時(shí)可考慮遞增劑量，每療程遞增50mg/d，最高劑量為200mg/d。第37頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月CC失敗

停藥后20天未排卵者臨床類型1.卵泡發(fā)育未能啟動(dòng)或發(fā)育不良2.卵泡發(fā)育但LH排卵峰缺如而閉鎖3.LUF（具重演性）第38頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月來曲唑(Letrozole)

第三代口服的選擇性非甾體類芳香化酶抑制劑阻斷芳香化酶活性,降低雌激素合成,解除雌激素對(duì)垂體的負(fù)反饋,刺激FSH分泌增多,誘發(fā)卵泡生長(zhǎng)發(fā)育與排卵不減少雌激素受體數(shù)量,也不對(duì)子宮內(nèi)膜產(chǎn)生副作用第39頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月來曲唑用法D3-D52.5mgqd*5天D3-D52.5mgqd*5天+FSH/HMG

第40頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月促性腺激素(Gn)制劑

人絕經(jīng)期促性腺激素(humanmenopausalgonadotropin,HMG)規(guī)格:75IU,150IU,(FSH:LH=1:1)

純化的FSH制劑(metrodin)FSH75IULH<1IU

重組人FSH制劑(Gonal-f)

人絨毛膜促性腺激素(humanchorionicgonadotropin,HCG)規(guī)格:500,1000,2000,5000IU/支

第41頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月HCG的應(yīng)用

1.誘發(fā)排卵:正反饋缺陷或LH峰性分泌不足

2.卵泡未破裂黃素化3.健黃體4.保胎作用第42頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月HCG誘發(fā)排卵的劑量

當(dāng)優(yōu)勢(shì)卵泡達(dá)成熟時(shí),按卵巢大小決定HCG的劑量

卵巢直徑:≤4cmHCG10000IU4.1-5.0cmHCG5000IU5.0-6.0cmmHCG2000IU>6.0cm放棄HCG第43頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月HMG+HCG適應(yīng)證

1.CC無效的I度閉經(jīng)

2.II度閉經(jīng)3.用CC排卵但不妊娠的病例4.BBT不上升即使有排卵,應(yīng)用HMG可增加妊娠率5.人工受精,配子移植,體外受精時(shí)超促排卵治療第44頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月HMG+HCG治療程序

1.

月經(jīng)或撤退性出血的第五天HMG75IU-150IU/d肌注.超聲波監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育狀態(tài).卵泡大約每日增加2mm,卵泡達(dá)18mm-20mm時(shí),肌注HCG5000IU-10000IU.2.通常在注藥后36-48小時(shí)排卵3.于HCG給藥當(dāng)日或次日指導(dǎo)性生活或人工受精第45頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月GnRH藥理作用GnRH藥理作用隨劑量和給藥方式不同,對(duì)垂體可有先興奮后抑制的雙向作用小劑量.間歇60分鐘以上給藥對(duì)垂體均為興奮作用,稱GnRH的升調(diào)節(jié)作用.用于促卵泡發(fā)育和誘發(fā)LH峰促排卵大劑量長(zhǎng)期持續(xù)給藥,造成垂體促性腺激素和GnRH-R的耗竭以及再合成的抑制,為降調(diào)節(jié)作用.

第46頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月GnRH-A的藥理作用

GnRH-A是一種GnRH的九肽誘導(dǎo)體,其半衰期長(zhǎng)(約80分鐘),與受體結(jié)合率也明顯增強(qiáng),其活性也比GnRH大100倍.適應(yīng)癥:1.1984年開始被用于IVF-ET的超促排卵治療2.子宮內(nèi)膜異位癥3.子宮肌瘤4.性早熟5.前列腺癌第47頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月促排卵藥物的并發(fā)癥

多胎妊娠OHSS卵巢腫瘤第48頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月卵巢過度刺激綜合癥(OHSS)

(OvarianHyperstimulationSyndrome)定義:是促排卵過程中常見的并發(fā)癥,由于毛細(xì)血管透性增加,而引起血液濃縮血容量減少,少尿,腹水,胸水,電解質(zhì)紊亂,高凝狀態(tài),肝功能損害,血栓形成,成人呼吸窘迫綜合癥,甚至死亡.第49頁，課件共56頁，創(chuàng)作于2023年2月OHSS可能的發(fā)病原因

1.卵巢對(duì)促性腺激素反應(yīng)過度,激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng),使腎素,血管緊張素IIIIII及其他轉(zhuǎn)化酶活性增強(qiáng)2.前列腺素分泌增加3.促卵泡造成過多卵泡發(fā)育,雌激素水平過高4.淋巴細(xì)胞,巨噬細(xì)胞活性增強(qiáng),產(chǎn)生IL等細(xì)胞因子增多,組安,5-羥色安分泌增加導(dǎo)致毛細(xì)血