依立替康聯(lián)合卡鉑方案治療復(fù)治的小細胞肺癌臨床觀察

依立替康聯(lián)合卡鉑方案治療復(fù)治的小細胞肺癌臨床觀察【摘要】目的依立替康在SCLC的化療中有較好的療效，本試驗旨在觀察依立替康聯(lián)合卡鉑(IC)方案二線或三線治療SCLC的療效和毒副作用。方法11例SCLC患者接受IC方案二線或三線化療，評價療效及毒副作用。結(jié)果全組中位生存期8個月，臨床獲益率%，有效率%，完全緩解率0%；全組Ⅲ度加Ⅳ度白細胞下降率%，中性粒細胞下降率%，血小板減少率%，貧血發(fā)生率0；Ⅰ度加Ⅱ度腹瀉發(fā)生率%，Ⅲ度加Ⅳ度腹瀉發(fā)生率0，Ⅰ度加Ⅱ度肝功能損害的發(fā)生率%，Ⅲ度加Ⅳ度肝功能損害的發(fā)生率0。結(jié)論IC方案是治療復(fù)治的SCLC的有效方案，IC方案引起的遲發(fā)性腹瀉是可以控制的。

【關(guān)鍵詞】依立替康卡鉑癌小細胞

【Abstract】ObjectiveIrinotecaniseffectiveforthetreatmentofsmallcelllungcancer(SCLC).Theobjectiveofthistrialistoassesstheefficacyandtoxicityofcombinedchemotherapyregimenofirinotecanpluscarboplatin(IC)inthesecondlineorthirdlytreatmentofSCLC.MethodsAclinicaltrialincluding11patientswasconductedinwhichtheICregimenwasthesecond-lineorthird-lineregimenforthetreatmentofpatientswithSCLC.Allpatientsweregivenmorethantwochemotherapycyclesiftheregimeniseffective.ResultsThemediansurvivaltimewaseightclinicalresponseratewas%.Theoverallresponseratewas%.Thecompleteresponseratewas0%.Grade3-4ofmyelosuppressionssuchasleucopenia,neutropenia,thrombocytopeniaandanemiawere%,%,%and0%.Grade1-2ofdiarrhea%andgrade3-4ofdiarrheawas0%.Grade1-2ofimpairmentofliverfunctionis%andgrade3-4ofimpairmentofliverfunctionis0%.ConclusionICregimenisaneffectiveregimenforrelapseSCLC.Thedelayeddiarrheainducedbyirinotecancanbecontrolledbyappropriatetreatment.

【Keywords】IrinotecanCarboplatinSmallcelllungcancer

為評價依立替康(irinotecan,CPT-11)加卡鉑(IC)方案治療復(fù)治的小細胞肺癌(smallcelllungcancer，SCLC)的療效與毒副作用，本科于2006年2月至2007年8月對11例復(fù)治的SCLC患者給予IC方案化療，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1資料與方法

一般資料11例均經(jīng)病理學(xué)確診的復(fù)治的SCLC患者，男10例，女1例，年齡40～66歲(中位年齡52歲)；KPS評分≥70分；化療前心電圖及血象、肝腎功能均正常，預(yù)計生存期2個月。所有患者均曾接受過足葉乙甙加順鉑或類似方案治療。IC方案作為二線治療的9例，其中足葉乙甙加順鉑一線化療后無效或3個月內(nèi)復(fù)發(fā)4例，3個月后進展3例，艾素加奧沙利鉑一線化療后無效1例，足葉乙甙加卡鉑一線化療后無效1例。IC方案作為三線治療的2例，1例為足葉乙甙加順鉑一線化療后進展，足葉乙甙加順鉑再加異環(huán)磷酰胺二線化療后3個月后進展，另1例為足葉乙甙加順鉑一線化療后進展，依立替康加順鉑二線化療后無效。

治療方法CPT-1165mg/m2第1、8天，靜脈滴注，卡鉑按AUC為5計算，在第1天使用，靜脈滴注，每3周為1個周期?；熐昂笫褂弥雇滤?。有效者治療2個周期以上，化療2周期后評價療效，無效可更換方案，有效則可繼續(xù)使用原方案化療1～2周期?；煯?dāng)天開始口服5%碳酸氫鈉溶液20ml，2次/d，連用4d。一旦出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉，即予以口服洛哌丁胺4mg，隨后口服2mg/2h，持續(xù)至末次稀便結(jié)束后12h。

療效評價(1)近期療效：按WHO實體瘤療效評價標(biāo)準：完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩(wěn)定(SD)，進展(PD)。CR率加PR率為有效率，CR加PR加SD為臨床獲益。(2)遠期療效：觀察化療后的生存期。(3)毒副反應(yīng)：按照WHO抗癌藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準，分為0～Ⅳ度進行評估。

統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS11.5軟件進行統(tǒng)計分析。

2結(jié)果

近期療效所有患者均進行了療效評價，共治療了23個周期，平均每位患者個周期，N11例，PR3例，SD3例，PD5例，CR+PR3例，CR+PR+SD6例。總的臨床獲益率為%，有效率為%，CR為0。

遠期療效所有患者均得到隨訪。其中1例至2007年12月仍存活，10例已經(jīng)死亡，總的中位生存期為8個月(N11例8個月，PR3例11個月，SD3例9個月，PD5例5個月，CR+PR3例11個月，CR+PR+SD6例10個月)。

毒副反應(yīng)主要毒副作用為骨髓抑制、腹瀉及肝功能損害。白細胞減少：0度2例(%)，Ⅰ度+Ⅱ度5例(%)，Ⅲ度+Ⅳ度4例(%)；中性粒細胞下降：0度3例(%)，Ⅰ度+Ⅱ度4例(%)，Ⅲ度+Ⅳ度4例(%)；血小板減少：0度7例(%)，Ⅰ+Ⅱ度3例(%)，Ⅲ+Ⅳ度1例(%)；貧血：0度2例(%)，Ⅰ度+Ⅱ度9例(%)，Ⅲ度+Ⅳ度0例。腹瀉：0度9例(%)，Ⅰ度+Ⅱ度2例(%)，Ⅲ度+Ⅳ度0例；肝功能損害：0度5例(%)，Ⅰ度+Ⅱ度6例(%)，Ⅲ度+Ⅳ度0例。

3討論

SCLC約占肺癌的15%［1］，其惡性程度高，生長迅速，預(yù)后差。CPT-11由日本學(xué)者Yokokura于80年代初期合成，是喜樹堿的衍生物,為細胞周期S期特異性藥物，在體內(nèi)被羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為有活性的代謝產(chǎn)物7-乙基-10羥基喜樹堿(SN-38)。依立替康加順鉑(IP)方案是廣泛期SCLC有效的一線化療方案。2002年JCOG的一項依立替康加順鉑方案與足葉乙甙加順鉑(EP)方案，對照一線治療廣泛期SCLCⅢ期研究結(jié)果顯示，中位生存期IP方案組個月，EP方案組個月，血液學(xué)毒性EP方案組較IP方案組更明顯；而腹瀉的發(fā)生率在IP方案組高于EP方案組，并有患者因腹瀉而死亡［2］。CPT-11也是一個有效SCLC二線化療藥物，Goto等［3］進行了PEI方案治療敏感復(fù)發(fā)的SCLCⅡ期臨床試驗，總有效率78%，中位生存期個月，Ⅲ度加Ⅳ度白細胞減少55%，中性粒細胞減少73%，血小板減少33%，非血液學(xué)毒性較輕。PEI方案對于敏感復(fù)發(fā)的SCLC有較好的療效及一定的耐受性。Ichiki等［４］報道了CPT-11聯(lián)合異環(huán)磷酰胺治療難治的或敏感復(fù)發(fā)的SCLC，也顯示出了一定的療效。Hirose等采用如下方案：CPT-1150mg/m2第1和第8天，靜脈滴注，卡鉑按AUC為5計算，在第1天使用，靜脈滴注，每3周為1個周期?？偣?2例可評價療效，無CR，PR15例，在13例敏感復(fù)發(fā)者中有效率%，敏感復(fù)發(fā)者中位生存期245d，難治性者194d，Ⅲ度加Ⅳ度白細胞減少58%，中性粒細胞減少63%，血小板減少58%，貧血67%，Ⅲ度腹瀉21%，Ⅳ度腹瀉無，Ⅲ度加Ⅳ度感染13%，1例死于敗血癥。IC方案對難治或敏感復(fù)發(fā)的SCLC顯示了較好的療效及一定的耐受性［5］。國內(nèi)未見有IC方案治療復(fù)治的SCLC的療效和毒副作用方面的報道。

本組中位生存期與Hirose等［5］報道基本一致；總有效率低于Hirose等的報道，可能與Hirose等報道的病例中敏感復(fù)發(fā)患者比率高于本組資料有關(guān)；血液學(xué)毒性發(fā)生率比Hirose等報道的低。CPT-11的非血液學(xué)毒性主要是遲發(fā)性腹瀉，中位發(fā)生時間為用藥后第4～5天，為劑量限制性毒性。有研究認為是CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38引發(fā)腸結(jié)構(gòu)和功能的損害，出現(xiàn)腸壁變薄，血管擴張、炎癥細胞浸潤等［6］。還有研究，揭示了腸道細菌的β-葡萄糖醛酸酶能在腸道中把無活性的葡萄糖醛酸化的SN-38(SN-38G)轉(zhuǎn)化成SN-38，細菌β-葡萄糖醛酸酶活性強的腸段損傷往往更嚴重［7］。因此，抑制腸道菌叢，降低腸道細菌β-葡萄糖醛酸酶活性可能是減少遲發(fā)性腹瀉的合理的選擇之一［8］。CPT-11結(jié)構(gòu)中有一個易變的α-羥基-內(nèi)酯環(huán)，不同pH值下會發(fā)生可逆性水解，酸性條件下易形成內(nèi)酯型，中性或堿性環(huán)境中為羧基型，羧基型的細胞毒作用較弱，因此口服碳酸氫鈉等堿化腸腔可減少遲發(fā)性腹瀉的發(fā)生，這已經(jīng)在動物實驗及Ⅱ期臨床試驗中證實［9］。日本學(xué)者曾報道了在晚期SCLC中應(yīng)用半夏瀉心湯來預(yù)防和控制CPT-11所致腹瀉，有較好效果［１０］。本試驗采用的方法為化療當(dāng)天開始口服5%碳酸氫鈉20ml，2次/d，連用4d，一旦出現(xiàn)遲發(fā)性腹瀉立即應(yīng)用洛哌丁胺，同時補充電解質(zhì)及液體，加強支持治療。本組出現(xiàn)Ⅰ度和Ⅱ度腹瀉者極少，未發(fā)生Ⅲ度及Ⅳ度腹瀉，這可能與使用碳酸氫鈉與及時應(yīng)用洛哌丁胺有關(guān)。

總之，IC方案治療復(fù)治的SCLC療效確切，血液學(xué)毒性不大，腸毒性反應(yīng)如遲發(fā)性腹瀉等可以有效防治。

【參考文獻】

1GovindanR,PageN,MorgenszternD,etal.Changingepidemiologyofsmall-celllungcancerintheUnitedStatesoverthelast30year:analysisofthesurveillance,epidemiologicandendresultsdatabase.JClinOncol,2006,24(28):4539～4544.

2NodaK,NishiwakiY,KawaharaM,etal.Irinotecanpluscisplatincomparedwithetoposidepluscisplatinforextensivesmall-celllungcancer.NEnglJMed,2002,346(2)∶85～91.

3GotoK,SekineI,NishiwakiY,etal.Multi-institutionalphaseIItrialofirinotecan,cisplatin,andetoposideforsensitiverelapsedsmall-celllungcancer.BrJCancer,2004,91(4):659～665.

4IchikiM,GoharaR,RikimaruT,etal.Combinationchemotherapywithirinotecanandifosfamideassecond-linetreatmentofrefractoryorsensitiverelaps