腫瘤個體化治療分子檢測臨床意義

關(guān)于腫瘤個體化治療分子檢測臨床意義第1頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月非小細胞肺癌

個體化治療分子檢測chapter1第2頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第3頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月NSCLC從組織學到分子學分型的變革治療前多基因檢測是大勢所趨

ZhengD,WangR,etal,Oncotarget.2016May21第4頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月5EGFRmutationALKfusionROS1fusionEGFR-TKIsCrizotinib中國NSCLC目前主要檢測靶點易瑞沙（吉非替尼）特羅凱（厄洛替尼）凱美納（?？颂婺幔〨ilotrif（阿法替尼）泰瑞沙（奧希替尼）克唑替尼第5頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月Lindemanetal.JMolDiagn.

2013以EGFR為靶標的TKIs療效顯著優(yōu)于化療。EGFR-TKIs療效的臨床研究第6頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月7四大臨床研究：晚期ALK陽性患者2年生存率可達55%有效性參數(shù)PROFILE1001(N=149)PROFILE1005(N=261)PROFILE1007(N=350)PROFILE1014(N=343)ORR(%)60.8%59.8%65.0%74%中位PFS(月)10.9晚期ALK陽性NSCLC使用克唑替尼晚期ALK陽性NSCLC未使用克唑替尼ATShaw,etal.LancetOncol2011;12:1004–12第7頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月AliceT.Shawetal.

NEnglJMed.

2014PROFILE1001-ROS1陽性I期擴大隊列臨床研究結(jié)果ROS1陽性患者從克唑替尼臨床研究中獲益主要終點第8頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月9多靶標同步聯(lián)合檢測的必要性病人有獲得多個靶向藥物治療的潛在機會醫(yī)生需要為患者快速制定精準治療方案晚期腫瘤患者可供檢測組織標本常常有限第9頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFRALKROS1檢測的重要性已形成共識1.ReckM,etal.

AnnOncol.20142.LindemanNi,etal.JMolDiagn.20133.NCCNGuidelines,NSCLC,Version4.20174.中國晚期原發(fā)性肺癌診治專家共識.2016第10頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第11頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月12組織靶基因檢測是目前的金標準但亦存局限

15%臨床樣本無法取得！第12頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月2015十大突破技術(shù)：液體活檢入選腫瘤細胞在凋亡、壞死、外泌過程中，會釋放腫瘤DNA至血液中，成為血液用于腫瘤個體化診斷的理論基礎(chǔ)。液體活檢技術(shù)被列為腫瘤治療領(lǐng)域下一個十年趨勢之一?！禔SCO年度報告：2015臨床腫瘤學進展》血漿cfDNA包含了完整的23對染色體的信息TranslationalOncology.2013NatureVolume.2013第13頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFR血液檢測可普及每一位患者作為無法獲取組織標本的補充，無創(chuàng)取樣后的檢測結(jié)果指導臨床用藥實現(xiàn)實時動態(tài)監(jiān)測，提高全程管理水平指導用藥實時監(jiān)測循環(huán)而勻質(zhì)的cfDNA標本，在一定程度克服異質(zhì)性勻質(zhì)標本第14頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第15頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月EGFRM-cfDNA與腫瘤組織EGFR突變的比較-IFUM研究

Sensitivity:65.7%(69/105)Specificity:99.8%(546/547)ORR(%)2014.9.30：基于AZIFUM研究中ARMS法檢測的數(shù)據(jù)，EUEMA批準通過血液ctDNA檢測EGFR突變指導Iressa治療DouillardJetal.JThoracOncol.2014第16頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義血液檢測背景血液檢測臨床研究回顧血液檢測臨床應(yīng)用依據(jù)三.一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第17頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月非小細胞肺癌血液EGFR基因突變檢測中國專家共識《中華醫(yī)學雜志》2015年95卷46期2015-12-08非小細胞肺癌患者EGFR基因突變檢測流程圖第18頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月血漿檢測EGFR的注意事項肺癌晚期IIIB期以上病人全血量要足，至少10ml；EDTA抗凝管，禁止使用肝素抗凝管第一次離心力>2000g,是rcf，不是rpm第一次取血漿時，操作不應(yīng)取到白細胞層第二次取血漿時，操作不應(yīng)取到底部殘留物核酸洗脫體積50μL第19頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月主要內(nèi)容EGFR/ALK/ROS1同步聯(lián)合檢測意義血液EGFR檢測意義一代EGFR-TKIs耐藥后T790M檢測意義第20頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月一代EGFRTKI獲得性耐藥的分子機制EGFR-T790M突變旁路激活表型轉(zhuǎn)化旁路激活繼發(fā)耐藥機制目前認為主要分為3大類：1.Cheung

HW

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CancerDiscovery2011.Etcanet

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CancerDiscovery2012.2.Takezawa

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CancerDiscovery2012.

ZhangetalNatureGenetics

2012.T790M突變表型轉(zhuǎn)化第21頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月AURA3研究：T790M陽性患者

可從奧希替尼中顯著獲益隨機分組后，分別接受奧希替尼（80mg/d）或含鉑兩藥方案（鉑類/培美曲塞）化療。T.S.Mok,etal.NEJM.2016第22頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月23EGFRTKI耐藥后T790M檢測已成共識●經(jīng)EGFRTKI治療后病情進展

的患者，應(yīng)進行T790M檢測●如果不可能進行組織活檢，應(yīng)

考慮血漿活檢NCCNGuidelines,NSCLC,V2.2017第23頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月小結(jié)●EGFRALKROS1三基因同步聯(lián)合檢測已成專家共識；●血液可作為不可獲得組織時的補充；血液EGFR檢測

已被專家認同；●

EGFRT790M突變是繼發(fā)性耐藥的主要原因；

一代EGFRTKI耐藥后T790M檢測已成專家共識。第24頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)直腸癌

個體化治療分子檢測chapter2第25頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月結(jié)直腸癌-嚴重威脅人類健康的癌癥之一GLOBOCAN官網(wǎng)HE

J,et

al.CACancerJClin.2016Mar-Apr;66(2):115-32.26第26頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月27結(jié)直腸癌主要治療方式及5年生存率手術(shù)治療化療放療靶向治療分期分期比例5年生存率(%)I23%93*IIa22%85*IIb72*IIIa29%60?–83*IIIb42?–64*IIIc27?–44*IV26%<10%以手術(shù)治療為主的綜合治療是目前比較有效的治療手段*SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5?USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21第27頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月NCCNKRAS(Exon2-code12/13)放化療+手術(shù)治療KARS/NARS所有轉(zhuǎn)移性CRC患者均需檢測BRAF（突變使用抗EGFR靶藥治療不獲益）MSI：年齡小于等于70歲，或大于70歲的結(jié)直腸癌但符合Bethesda指引標準的患者MSI：個人結(jié)腸癌或者直腸癌史的所有患者；無分子標記物不斷涌現(xiàn)新的分子標記物NCCN結(jié)直腸癌指南Biomarker變遷BRAF突變預后更差MSI（MSI-H預后較好，使用5-FU不獲益）MSI：所有<50歲（Lynch）II期患者；RASWT患者IV期確診時檢測BRAF轉(zhuǎn)移性CRC患者同時檢測RAS/BRAFMSI：所有II期患者/轉(zhuǎn)移性CRC患者MLH1缺少患者其BRAF突變有助于排除Lynch綜合征抗EGFR靶向治療在一線治療中的使用“僅限于原發(fā)瘤位于左側(cè)結(jié)腸者28PD-1單抗推薦用于具有dMMR/MSI-H分子表型的mCRC的末線治療第28頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月29結(jié)直腸癌的Biomarker第29頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月CRYSTAL研究-結(jié)直腸癌基于分子亞型靶向治療的里程碑所有患者首個mCRC分子標記物KRAS(外顯子2)野生型患者VanCutsemE,etal.JClinOncol2011;29:2011–201930RAS第30頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月CRYSTAL研究亞組數(shù)據(jù)再更新-從KRAS擴展到RASVanCutsemE,etal.JClinOncol201531RASRAS全野生型RAS任意一種突變RAS全野生型mCRC患者是西妥昔單抗+化療方案的最大獲益人群第31頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月存在V600EBRAF突變的患者的預后較差nengljmed361;1july2,2009BRAF野生BRAF突變BRAF野生BRAF突變32BRAF第32頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月PIK3CA突變檢測與AspirinPIK3CA或是Aspirin藥物療效的分子靶標33LiaoX,etal.NEnglJMed.2012Oct25;367(17):1596-606.

PIK3CA第33頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月MSI-H/dMMRmCRC患者可從免疫治療中獲益GoodresponseofMSI-HpatientstoKeytruda(MSD)LeDT,etal.NEnglJMed.2015Jun25;372(26):2509-20

MSI/MMR第34頁，課件共36頁，創(chuàng)作于2023年2月指南意見NCCN2017所有轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者都應(yīng)進行RAS（KRAS和NRAS）及BRAF基因檢測。具有個人結(jié)直腸癌史的所有患者均需要進行MMR或