藥物化學(xué)重點藥物

戲品僦。nf 戲品僦。nf 藥物化學(xué)重點藥物

第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥（全部）1.地西泮（Diazepam,安定，苯甲二氮卓）★★★【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】1-甲基-5-苯基-7-氯-1,3-二氫-2H-1,4-苯并二氮雜卓-2-酮【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）結(jié)構(gòu)特征是有一個苯環(huán)和一個七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)并合的苯二氮卓母核。（3）二氮卓環(huán)上具有內(nèi)酰胺和亞胺結(jié)構(gòu)一+酸或堿液+熱一水解一2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮+甘氨酸?！竞铣陕肪€】【體內(nèi)代謝】本品主要在肝臟代謝，代謝途徑為N-1去甲基、C-3的羥基化，代謝產(chǎn)物仍

有活性（如奧沙西泮和替馬西泮被開發(fā)成藥物）。形成的羥基代謝產(chǎn)物再與葡萄糖醛酸結(jié)合

排出體外。圖2-3Diazepam的代榭途徑【臨床應(yīng)用】本品與中樞苯二氮卓受體結(jié)合而發(fā)揮安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛及抗驚厥

作用。臨床上主要用于治療神經(jīng)官能癥。第三節(jié)抗精神病藥1.鹽酸氯丙嗪（ChlorpromazineHydrochloride）★★★（全部）臂品遍臂品遍73臂品遍臂品遍73【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)有引濕性；遇光漸變色；水溶液顯酸性反應(yīng)。(3)結(jié)構(gòu)中有吩噻嗪母環(huán)一易被氧化一+空氣或日光一漸變?yōu)榧t色一+對氫醌、連二亞硫酸鈉；亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑一可阻止變色。(4)部分病人用藥后在日光強(qiáng)烈照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反應(yīng)。(5)本品+硝酸一形成自由基或醌式結(jié)構(gòu)一顯紅色，可作為鑒別吩噻嗪類化合物的共有反應(yīng)；本品+三氯化鐵試液一顯穩(wěn)定的紅色。參見P27(6)雜質(zhì)主要是合成中帶進(jìn)的氯吩噻嗪和間氯二苯胺?！竞铣陕肪€】【體內(nèi)代謝】主【體內(nèi)代謝】主要在肝臟經(jīng)微粒體藥物代謝酶氧化代謝，體內(nèi)代謝復(fù)雜。尿中存在20多種代謝物，代謝過程主要有N-氧化、硫原子氧化、苯環(huán)羥化、側(cè)鏈去N-甲基和側(cè)鏈的氧化等，氧化產(chǎn)物

和葡萄糖醛酸結(jié)合通過腎臟排出?！九R床應(yīng)用】本品具有多方面的藥理作用，臨床上用于治療精神分裂癥和躁狂癥，大劑量時可用于鎮(zhèn)吐、強(qiáng)化麻醉和人工冬眠。主要副作用有口干、上腹部不適、乏力、嗜睡、便秘等。對產(chǎn)生光化毒反應(yīng)的病人，在服藥期間要避免陽光的過度照射。第五節(jié)鎮(zhèn)痛藥1.鹽酸美沙酮(MethadoneHydrochloride)★★★(體內(nèi)代謝)【結(jié)構(gòu)】.HCl【結(jié)構(gòu)】.HCl【化學(xué)名】4,4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮鹽酸鹽【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)在20℃時pKa為8.25。1%水溶液pH為4.5?6.5。 戲品僦口nf 戲品僦口nf 戲品僦口nf (3)分子中含有一個手性碳原子，具有旋光性。其左旋體[a]25d-145°,鎮(zhèn)痛活性大于右旋體。臨床上用其外消旋體。(4)游離堿的有機(jī)溶液在30℃貯存時，形成N-氧化物。(5)由于羰基的位阻較大一化學(xué)反應(yīng)活性顯著減低，不能形成縮氨脲或腙，也不能被鈉汞齊或異丙醇鋁還原。(6)其水溶液+生物堿試劑一生成沉淀：+苦酮酸一沉淀；+甲基橙試液一黃色鹽；(1:1)一+過量NaOH液一游離堿；mp.76℃。(7)水溶液+光一部分分解一棕色溶液，pH改變，旋光率降低。(8)美沙酮為開鏈化合物，其羰基碳原子帶部分正電荷，與氮原子上未共用電子對有親核性，因而形成與嗎啡的哌啶環(huán)有相似構(gòu)象。【合成路線】N"NN"N0—NH2—HO SOC12,C6H5CH3Cl 111H 20~30C n N.HCl C6H5cH3/ref.【體內(nèi)代謝】美沙酮在體內(nèi)的主要代謝途徑有N-氧化、N-去甲基化、苯環(huán)羥化及羰基氧化、還原反應(yīng)等?！九R床應(yīng)用】本品為阿片受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果強(qiáng)于嗎啡、杜冷丁，其左旋體的作用=右旋體的20倍。用作鎮(zhèn)痛藥，用于創(chuàng)傷、癌癥劇痛及術(shù)后鎮(zhèn)痛，并有顯著鎮(zhèn)咳作用。但毒性較大，有效劑量與中毒劑量接近，安全性小，成癮性也小，臨床上主要用于海洛因成癮的戒除治療。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物經(jīng)典的乙酰膽堿酯酶抑制劑(抗膽堿酯酶藥、間接擬膽堿藥)1.溴新斯的明(NeostigmineBromide)★★★(理化、酸堿性)【結(jié)構(gòu)】N+.B【結(jié)構(gòu)】N+.Br【化學(xué)名】溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)本品+NaOH溶液+熱一酯鍵水解一間二甲氨基酚鈉鹽十二甲氨基甲酸一前者+【合成路線】【體內(nèi)代謝】口服后有一部分在腸內(nèi)被破壞，故口服劑量遠(yuǎn)大于注射劑量?？诜竽騼?nèi)未檢出原型藥，但檢出兩個代謝物，其中一個為酯水解產(chǎn)物溴化3-羥基苯基三甲銨?！九R床應(yīng)用】為經(jīng)典的可逆性膽堿酯酶抑制劑，臨床上用于治療重癥肌無力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留，并可作為肌松藥過量中毒的解毒劑。大劑量時可引起的惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等副作用可用阿托品對抗。第三節(jié)擬腎上腺素藥1.腎上腺素（Adrenaline）★★★（手性碳、消旋化、體內(nèi)代謝、不能口服、酚羥基氧化）【結(jié)構(gòu)】OHHHOL‘N、HO【化學(xué)名】（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基卜1,2-苯二酚【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）飽和水溶液顯弱堿性反應(yīng)；在礦酸和氫氧化鈉溶液中易溶，在氨溶液和碳酸堿溶液中不溶；在中性或堿性水溶液中不穩(wěn)定。（3）具有鄰苯二酚結(jié)構(gòu)一+空氣中的氧或其它弱氧化劑一變質(zhì)一腎上腺素紅（紅色）一多聚體（棕色）。日光、熱及微量金屬離子均可催化氧化變質(zhì)。甚至其水溶液暴露于空氣及日光也會氧化變質(zhì)。貯存時加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑、避光并避免與空氣接觸。（4）B-碳的絕對構(gòu)型對活性有顯著影響。天然腎上腺素為R構(gòu)型，合成品也以R構(gòu)型為活性體。R構(gòu)型為左旋體，比右構(gòu)型強(qiáng)12倍。左旋腎上腺素水溶液加熱或室溫放置一一部分左旋體轉(zhuǎn)變?yōu)橛倚w一效價降低，部分消旋化。在pH<4時，消旋化速度加快，故水溶液應(yīng)控制pH?！倔w內(nèi)代謝】臂品遍臂品遍73臂品遍臂品遍73MA凸為單胺氧化酶，仁口MT為兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移辭，ARMA凸為單胺氧化酶，仁口MT為兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移辭，AR為醛還原醉.AD為酸脫氫酶。【合成路線】第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑1.馬來酸氯苯那敏（ChlorphenamineMaleate）★★★（全部）【結(jié)構(gòu)】ClO|l0H

110Ho【化學(xué)名】N,N-二甲基-Y-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽（撲爾敏）【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）有升華性，具有特殊晶型，可與其它H1受體拮抗劑相區(qū)別。其1%水溶液的pH4.0?5.0。⑶本品+枸櫞酸試液一水浴上加熱一紅紫色（脂肪族、脂環(huán)族和芳香族叔胺均有此反應(yīng)）。（4）馬來酸具有不飽和雙鍵一+稀硫酸+高錳酸鉀一紅素消失一二羥基丁二酸。（5）結(jié)構(gòu)中含有一個手性中心，存在一對光學(xué)異構(gòu)體。其右旋體（S構(gòu)型）的活性比左旋體（R構(gòu)型）高。通常使用消旋體?！竞铣陕肪€】

ClOOBrCH2CH(OEt)2-NaNH2,C6H5cHClOOBrCH2CH(OEt)2-NaNH2,C6H5cH3HCOOH,DMF.H2O32,HClClCHCOOH CHCOOHC6H5CH3CH3CHCHOCl2,Na2CO3.CCl41.NaNO2,HCll2.CuoClo,HClOHOH【體內(nèi)代謝】服用后吸收迅速而完全，排泄緩慢，作用持久。代謝物有N-去一甲基、N-去二甲基、N-氧化物及未知的極性代謝物隨尿排出。馬來酸被羥化為酒石酸?！九R床應(yīng)用】為丙胺類組胺H1受體拮抗劑，抗組胺作用強(qiáng)，用量少、副作用小，也能適用于小兒的過敏反應(yīng)。第五節(jié)局部麻醉藥O1.鹽酸普魯卡因(ProcaineHydrochloride)★★★(全部)【結(jié)構(gòu)】OH2N【化學(xué)名】4-氨基苯甲酸2-(二乙氨基)乙酯鹽酸鹽【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)在空氣中穩(wěn)定，但對光敏感，宜避光保存。(3)0.1mol/L水溶液pH=6.0,呈中性反應(yīng)。其水溶液+氫氧化鈉或碳酸鈉溶液一普魯卡因(油狀)一放置一結(jié)晶。偶(4)合一偶氮顏料偶(4)合一偶氮顏料(猩紅色)。(5)芳伯氨基一易被氧化一變色。PH和溫度升高、紫外線、氧、重金屬離子等均可加速氧化分解變色。(6)含有酯鍵一干燥結(jié)晶尚穩(wěn)定，酸、堿和體內(nèi)酯酶均可促其水解。PH和溫度影響水解反應(yīng)速度。PH3?3.5時最穩(wěn)定?！倔w內(nèi)代謝】代謝過程主要水解生成對氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇。前者80%隨尿排出或與葡萄糖醛酸等形成結(jié)合物排泄，后者30%隨尿排出，其余可繼續(xù)脫氨、脫羥和氧化后排出。

【合成路線】【臨床應(yīng)用】為臨床上廣泛使用的局麻藥，用于浸潤麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法。第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物第一節(jié)B-受體阻滯劑一、非選擇性B-受體阻滯劑1.鹽酸普萘洛爾(PropranololHydrochloride)★★★(合成)【結(jié)構(gòu)】NIHHoh【化學(xué)名】1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)對熱穩(wěn)定；遇光易變質(zhì)；1%水溶液呈弱酸性。(3)結(jié)構(gòu)中含有氨基丙醇側(cè)鏈一屬于芳氧丙醇胺類化合物，具有堿性一可與鹽酸成鹽。(4)具有手性中心C2,C2為S構(gòu)型，左旋體，活性比對應(yīng)的R構(gòu)型右旋體強(qiáng)，藥用其外消旋體。(5)普萘洛爾對熱穩(wěn)定，對光、酸不穩(wěn)定一在酸性溶液中側(cè)鏈氧化分解，在堿性條件下穩(wěn)定。(6)其水溶液+硅鎢酸試液一淡紅色沉淀。(7)產(chǎn)品中的雜質(zhì)主要是生產(chǎn)過程中帶入的未反應(yīng)的原料a-萘酚一+對重氮基苯磺酸一橙紅色一檢測其含量?！竞铣陕肪€】【合成路線】要在肝臟代謝，生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出，也能經(jīng)側(cè)鏈氧化生成2-羥基-3-(1-

萘氧基)-丙酸而排泄?！九R床應(yīng)用】是一種非選擇性B-受體阻滯劑。用于治療心絞痛、竇性心動過速、心房撲動及顫動等室上性心動過速，也用于房性及室性早搏和高血壓的治療。但本品對心臟B1-受體沒有選擇性，對血管平滑肌和支氣管平滑肌的82受體也有阻滯作用，可引起支氣管痙攣及哮喘的加重。第二節(jié)鈣通道阻滯劑臂品遍臂品遍73臂品遍臂品遍73 戲品僦口nf （二）非選擇性鈣通道阻滯劑：4.氟桂利嗪類；5.普尼拉明類等。1.硝苯地平（Nifedipine）★★★歧化反應(yīng)、【結(jié)構(gòu)】OIIOIIO「II。口入VONO20II0NI0II°II0II0NI0II°II00人0N0【合成路線】[F+2-。+NH0HC叱

000H^110II0NQII【化學(xué)名】2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）在光照和氧化劑存在條件下均不穩(wěn)定。+氧化劑一氧化為硝基苯吡啶衍生物；+光催化氧化一分子內(nèi)部發(fā)生光化學(xué)歧化作用一二氫吡啶芳構(gòu)化，同時硝基轉(zhuǎn)變?yōu)閬喯趸?I0||II0 [O]010Ng?【體內(nèi)代謝】口服經(jīng)胃腸道吸收完全，1-2小時內(nèi)達(dá)到血藥濃度最大值，作用持續(xù)12小時。其體內(nèi)代

謝物均無活性，80%由腎排泄?！九R床應(yīng)用】本品能抑制心肌對鈣離子的攝取，降低心肌興奮-收縮偶聯(lián)中ATP酶的活性，降低心肌耗氧量，能顯著擴(kuò)張冠狀動脈。同時能擴(kuò)張外周動脈，降低血壓。用于預(yù)防和治療冠心病、心絞痛、特別是變異型心絞痛和冠狀動脈痙攣所致的心絞痛，對呼吸功能無不良影響，還用于治療各種類型高血壓。第三節(jié)鈉、鉀通道阻滯劑1.鹽酸胺碘酮（AmiodaroneHydrochloride）★★★（合成、體內(nèi)代謝）【結(jié)構(gòu)】-：-："|-I【化學(xué)名】（2-丁基-3-苯并呋喃基）［4-［2-（二乙氨基）乙氧基卜3,5-二碘苯基］甲酮鹽酸鹽（乙胺碘呋酮，胺碘達(dá)?。?/p>

【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)固態(tài)很穩(wěn)定一避光密閉貯存則三年也不會分解。在有機(jī)溶劑中的穩(wěn)定性比在水溶液中好。(3)結(jié)構(gòu)中的羰基+乙醇+2,4-二硝基苯肼的高氯酸溶液一胺碘酮2,4-二硝基苯腙(黃色；)。(4)+硫酸+熱一分解一游離的碘蒸氣(紫色)?！竞铣陕肪€】(CH3cH2cH2cO)2O,H3PO3CH3CH(CH3cH2cH2cO)2O,H3PO3CH3CH2cH2cOOHH2NNH2.H2OKOHAic3,cicHcH2clI2,KIC3.cH3cH20HIciKOH,cicHcH2ci【體內(nèi)代謝】口服吸收慢起效慢，生物利用度不高體內(nèi)分布廣泛，可在多種器官組織蓄積，主要代謝物為脫乙基胺碘酮，后者也具有相似的電生理活性?！九R床應(yīng)用】本品為延長動作電位時程藥物的典型代表，可延長房室結(jié)、心房肌和心室肌的動作電位時程和有效不應(yīng)期。還有抗顫動作用以及冠狀動脈擴(kuò)張作用。還可選擇性阻滯鉀通道。為廣譜抗心律失常藥。第四節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑及血管緊張素II受體拮抗劑一、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(AcEI)1.卡托普利(captopril)★★★(全部)【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)存在兩種晶形一一種熔點較低的不穩(wěn)定型和另一種熔點較高的穩(wěn)定型。(3)結(jié)構(gòu)中有兩個均為S,S構(gòu)型的手性中心，而其化學(xué)名則用D、L方法來表示其構(gòu)型。在生產(chǎn)過程中可出現(xiàn)R,S異構(gòu)體，兩種異構(gòu)體的比旋度不同。(4)具有酸性，其羧酸的pKa13.7,其巰基也顯弱酸性，pKa29.8。其巰基的酸性不是通過經(jīng)典方法，而是通過在不同pH值時巰基紫外吸收向高波長移動值來確定的。 戲品僦口nf (5)結(jié)晶固體穩(wěn)定性好，其甲醇溶液也是穩(wěn)定的，但本品見光或在水溶液中可發(fā)生自動氧化，通過巰基雙分子鍵合生成二硫化合物，加入螯合劑或抗氧劑可延緩氧化。本品氧化反應(yīng)受pH值、金屬離子、其本身濃度的影響，在pH<3.5、濃度較高時，其水溶液穩(wěn)定，過渡金屬離子則催化氧化。該氧化反應(yīng)為自由基反應(yīng)。(6)在強(qiáng)烈條件下一結(jié)構(gòu)中的酰胺鍵可水解?！竞铣陕肪€】IIOHOCH3cOSH,US...■■■■■■...OH SOClIIOHOCH3cOSH,US...■■■■■■...OH SOCl2. us1OO O(R,S) (R,S)ClIIOHN1>oOH『sJ「\iH 尸h^^OO'OH(R,S)HN”o'oh(S)0H-AHSyd/N^H

0O'OH【體內(nèi)代謝】(S)【體內(nèi)代謝】本品口服有60%-75%從腸道吸收，與血漿蛋白的結(jié)合率為30%。主要由尿排泄，其中40-50%為原藥，剩余的為二硫化物及其它代謝物，正常人清除半衰期為2-3小時?！九R床應(yīng)用】本品是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的代表藥物，是第一個可口服的ACEII轉(zhuǎn)化酶抑制劑，具有舒張外周血管，降低醛固酮分泌，影響鈉離子的重吸收，降低血容量的作用。用于高血壓和充血性心力衰竭，常與小劑量利尿藥合用，可提高降壓效果。使用后無反射性心律加快，不減少腦、腎的血流量，無中樞性副作用，無耐受性，停藥后也無反跳現(xiàn)象。有皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增高、味覺喪失及蛋白尿的副作用。第五章消化系統(tǒng)藥物一、H2受體拮抗劑1.西咪替丁(Cimetidine)★★★【結(jié)構(gòu)】(合成、理化)化學(xué)名：N'-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)其飽和水溶液呈弱堿性反應(yīng)，在稀礦酸中溶解。(3)具多晶現(xiàn)象，產(chǎn)品的晶型與工藝條件有關(guān)。(4)對濕、熱穩(wěn)定。+過量稀鹽酸一氰基緩慢水解一氨甲酰胍一+熱一進(jìn)一步水解成胍。(5)與銅離子結(jié)合一藍(lán)灰色沉淀(區(qū)別于一般胍類化合物)。(6)經(jīng)灼熱一硫化氫T(使醋酸鉛試紙顯黑色，這是含硫化合物的鑒別反應(yīng))。(7)分子極性較大，脂水分配系數(shù)小。在酸性條件下主要以質(zhì)子化形式存在?！竞铣陕肪€】

ClSCl.OHOIOClOHC-NH2，H2ON||N

HKBH中AlCl3_ClSCl.OHOIOClOHC-NH2，H2ON||N

HKBH中AlCl3_THFOH?HClHHSNH2-HClS NH2(CH3S)2C=N-CNNaOH,EtOHSN||SCH3NH2EtOH,H2O【體內(nèi)代謝】本品口服吸收良好，生物利用度為靜脈注射量的70%。所服藥物大部分以原形隨尿排除。主要代謝產(chǎn)物為硫氧化物，也有少量咪唑環(huán)上甲基被氧化為羥甲基的產(chǎn)物。【臨床應(yīng)用】用于治療活動性十二指腸潰瘍，預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。對胃潰瘍、返流性食管炎、預(yù)防與治療應(yīng)激性潰瘍等均有效。但是發(fā)現(xiàn)中斷用藥后復(fù)發(fā)率較高，需維持治療。本品與雌激素受體具有親和作用，長期使用可發(fā)現(xiàn)男子乳腺發(fā)育和陽痿，婦女溢乳等副作用。二、質(zhì)子泵抑制劑1.奧美拉唑（Omeprazole）★★★（酸性）【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】（R,S）-5-甲氧基-2-（4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑（洛塞克,奧克）【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）因亞砜上的硫有手性而具光學(xué)活性，藥用其外消旋體。（3）是兩性化合物，可制成鈉鹽供藥用。在水溶液中不穩(wěn)定，對強(qiáng)酸也不穩(wěn)定一應(yīng)低溫避光保存，其制劑為有腸溶衣的膠囊?！竞铣陕肪€】NaOCH/MeOHONNaOCH/MeOHN

HO^^vNIO^^vNI￥S，-NHm-Cl-CH4-COOOHO八小.IIIt^X^NH二O-【體內(nèi)代謝】體外無活性，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，在氫離子的影響下，依次轉(zhuǎn)化成螺環(huán)中間體、次磺酸和次磺酰胺等形式。其中次磺酰胺是其活性代謝物，與H+/K+-ATP酶上的巰基作用，形成二

戲品僦口nf 巰鍵的共價結(jié)合，使H+/K+-ATP酶失活，產(chǎn)生抑制作用。事實上，奧美拉唑是其活化形

式次磺酰胺的前藥，因為磺酰胺極性太大，不被吸收，不能直接作為藥物使用?！九R床應(yīng)用】為H+/K+-ATP酶抑制劑，能使十二指腸潰瘍較快愈合，治愈率高。對用西咪替丁或雷尼替丁無效的卓-艾氏綜合征也有效。比傳統(tǒng)的H2受體拮抗劑治愈率高，速度快，不良反應(yīng)少。由于是不可逆質(zhì)子泵抑制劑，長期抑制胃酸分泌，會誘發(fā)胃竇反饋機(jī)制，導(dǎo)致高胃泌素血癥，若長期處于這種狀態(tài)，有可能在胃體中引起內(nèi)分泌細(xì)胞的增生，形成類癌，故不易長期連續(xù)使用。第六章解熱鎮(zhèn)痛藥和非甾體抗炎藥第一節(jié)解熱鎮(zhèn)痛藥一、水楊酸類.阿司匹林(Aspirin)★★★(易氧化？、水解產(chǎn)物)【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】2-乙酰氧基苯甲酸(2-(Acetoxy)benzoicacid)(乙酰水楊酸)【理化性質(zhì)】(1)性狀。2)+濕氣一緩慢水解?？扇芙庥跉溲趸c或碳酸鈉溶液中，但同時分解。(3)呈弱酸性，pKa3.49。(4)水解生成的水楊酸易氧化一+空氣一逐漸變?yōu)辄S色，紅棕甚至深棕色。其水溶液變化更快。原因是其分子中酚羥基被氧化成醌型有色物質(zhì)。堿、光線、高溫及微量銅、鐵等離子可促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。(5)其水溶液+熱一放冷一+三氯化鐵溶液一紫堇色。(6)其碳酸鈉溶液+熱一放冷一稀硫酸一白色沉淀+醋酸臭氣。【合成路線】【體內(nèi)代謝】體內(nèi)產(chǎn)生水楊酸代謝物。其代謝主產(chǎn)物為與葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，【體內(nèi)代謝】體內(nèi)產(chǎn)生水楊酸代謝物。其代謝主產(chǎn)物為與葡萄糖醛酸或甘氨酸的結(jié)合物，并以此種形式排出體外。OOHGlycin-O1 !NIIOHOHHoO阿斯匹林AcetylsalicylicOOHSalicylicacidOHOOHGlycin-O1 !NIIOHOHHoO阿斯匹林AcetylsalicylicOOHSalicylicacidOH水楊酸OOGluc水楊酰甘氨酸

SalicylglycineOHO OHOGlucOHOH【雜質(zhì)來源】【雜質(zhì)來源】水楊酸葡萄糖醛酸水楊酸葡萄糖醛酸GlucuronideGlucuronide 戲品僦口nf (1)雜質(zhì)來源于未反應(yīng)的水楊酸，或因產(chǎn)品儲存不當(dāng)水解產(chǎn)生的水楊酸。用與鐵鹽反應(yīng)產(chǎn)生紫堇色可檢查產(chǎn)品中存在的游離水楊酸。(2)合成中可能含有會引起過敏反應(yīng)的乙酰水楊酸酎副產(chǎn)物生成，應(yīng)控制其限量不超過0.003%(W/W)，楊酸酎副產(chǎn)物生成，應(yīng)控制其限量不超過0.003%(W/W)，則無影響。(3)原料水楊酸中可能帶入其脫羧產(chǎn)物苯酚及水楊酸苯酯，在反應(yīng)過程中可能生成不溶于碳酸鈉的乙酸苯酯、水楊酰苯酯和乙酰水楊酰苯酯，藥典規(guī)定應(yīng)檢查碳酸鈉中不溶物?！九R床應(yīng)用】為有效的水楊酸類解熱鎮(zhèn)痛藥，廣泛用于治療傷風(fēng)、感冒、頭痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、急性和慢性風(fēng)濕痛及類風(fēng)濕痛等。近年來發(fā)現(xiàn)本品為不可逆的花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑，還能抑制血小板中血栓素A2(TXA2)的合成，具有較強(qiáng)的抗血小板聚集作用，因此，本品現(xiàn)已用于預(yù)防和治療心血管系統(tǒng)疾病。最近還發(fā)現(xiàn)本品和其它非甾體抗炎藥有預(yù)防結(jié)腸癌的作用。而且還在不斷拓展其新的應(yīng)用范圍。由于結(jié)構(gòu)中存在游離羧基，所以有刺激胃粘膜，甚至可引起胃及十二指腸出血的副作用。第二節(jié)非甾體抗炎藥四、芳基烷酸類1.布洛芬(Ibuprofen)★★★(合成)【結(jié)構(gòu)】O—OH【化學(xué)名】2-(4-異丁基苯基)丙酸(異丁苯丙酸)【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)顯酸性一易溶于氫氧化鈉及碳酸鈉溶液中?！竞铣陕肪€】CHCOCl>AlC3CHCOCl>AlC3CCHCOOC2H51CHCHONa1.NaOH2.HClO1.AgNO3,OH2.HO1.NaOH2.HClO1.AgNO3,OH2.H—OH【體內(nèi)代謝】代謝迅速，其代謝主要發(fā)生在異丁基的31和32氧化，首先氧化為醇，再氧化為酸。其所有代謝物均無活性。無論服用本品的哪一種異構(gòu)體，其主要代謝產(chǎn)物為S(+)-構(gòu)型。其R(-)-異構(gòu)體在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為S(+)-異構(gòu)體。這兩種異構(gòu)體在體內(nèi)的活性是等價的。在其它芳基丙酸藥物中也能觀測到這種代謝現(xiàn)象。臂品遍臂品遍73臂品遍臂品遍73(+)isomermajor (+)(+)isomermajor (+)isomerOO= -OH上飛IHO一O= _OH廣J.一OHO【臨床應(yīng)用】為臨床常用的鎮(zhèn)痛消炎藥，其消炎作用強(qiáng)，毒性低。適用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、咽喉炎及支氣管炎等?？删徑饧薄⒙灶愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎引起的疼痛，還可治療軟組織疼痛、牙痛、通經(jīng)等。第七章抗腫瘤藥

第一節(jié)生物烷化劑3.環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)★★★(前藥、合成、體內(nèi)代謝)【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】尸-[N,N-雙(B-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物(癌得星)【合成路線】H^^0HPO4Pyridine.C|-PN^^ClH2NCHCHCHOHTOC\o"1-5"\h\zOH ClCl\o"CurrentDocument"O OOPy“ClHQ,AcetoneOP4^Cl

f 夕，fPN..HOHCl HCl【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)含有一個結(jié)晶水時為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，失去結(jié)晶水后即液化。(3)其水溶液不穩(wěn)定一遇熱更易分解，應(yīng)在溶解后短期內(nèi)使用。(4)其水溶液(2%)在pH4.0?6.0時，磷酸胺基不穩(wěn)定，加熱更易分解，而失去生物烷化作用。【體內(nèi)代謝】O."NHONNH Cl4-hydroxycyclophosphamideCl4-ketocyclophophamideOO<Ph2naldophosphamideOHO*nh2nnClphosphamidemustardClClNCl+CH2CHCHOacrolein【臨床應(yīng)用】抗瘤譜廣，主要治療惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，觀察到有膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)。第二節(jié)抗代謝藥物一、尿嘧啶衍生物1.氟尿嘧啶O."NHONNH Cl4-hydroxycyclophosphamideCl4-ketocyclophophamideOO<Ph2naldophosphamideOHO*nh2nnClphosphamidemustardClClNCl+CH2CHCHOacrolein【臨床應(yīng)用】抗瘤譜廣，主要治療惡性淋巴瘤，急性淋巴細(xì)胞白血病，多發(fā)性骨髓瘤、肺癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等，對乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效。毒性比其它氮芥小，觀察到有膀胱毒性，可能與代謝產(chǎn)物丙烯醛有關(guān)。第二節(jié)抗代謝藥物一、尿嘧啶衍生物1.氟尿嘧啶(Fluorouracil,5-FU)★★★(合成)【結(jié)構(gòu)】HNOH【化學(xué)名】5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮【合成路線】ClllOOKF-AcNH2FIIOOHCOOC2H5>

CH3ONaO-：HIIOOCH3ONaNaO1IIOONH_ONH2CH3OHOHN/ONHClH2OOHNF【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)可溶于稀鹽酸或氫氧化鈉溶液。(3)在空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，在亞硫酸鈉水溶液中較不穩(wěn)定?！倔w內(nèi)代謝】氟尿嘧啶與尿嘧啶體積相等，且C-F鍵特別穩(wěn)定，在代謝過程中不易分解,分子水平代替正常代謝物，是胸腺嘧啶合成酶(TS)抑制劑。

FUDRPO-+Nu——HNIFONNu一EnzTS 'FUDRPO-+Nu——HNIFONNu一EnzTS 'dR—PONNu-Enz+Nu-Enz【臨床應(yīng)用】廣譜抗腫瘤，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎療效顯著，對結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌有效，是治療實體腫瘤的首選藥物?？梢饑?yán)重的消化道反應(yīng)和骨髓抑制等副作用。第八章抗生素第一節(jié)B-內(nèi)酰胺抗生素.阿莫西林(Amoxicillin)★★★(聚合)【結(jié)構(gòu)】HNH2.3H2HNH2.3H2O【化學(xué)名】(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-［(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基］-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)［3.2.0］庚烷-2-甲酸三水合物(羥氨芐青霉素)【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)其側(cè)鏈為對羥基苯甘氨酸，有一個手性碳，臨床用其R-構(gòu)型的右旋體。(3)結(jié)構(gòu)中含有酸性的羧基、弱酸性的酚羥基、堿性的氨基，其0.5%水溶液的pH3.5?5.5。水溶液在pH6時較穩(wěn)定。(4)側(cè)鏈中游離的氨基具有親核性，可以直接進(jìn)攻B-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基一引起聚合反應(yīng)。聚合速度受到B-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性、游離氨基的堿性和空間位阻等因素的影響。阿莫西林的聚合速度最快，因為側(cè)鏈中酚羥基的催化作用?！竞铣煞椒ā?1)將6-APA與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合(三種縮合方法：酰氯法、酸酎法、DCC法),即可得到各種半合成青霉素。

(3)再進(jìn)一步制成鈉鹽或鉀鹽。對穩(wěn)定性不好的半合成青霉素，可通過與有機(jī)酸鹽(如醋

酸鈉等)反應(yīng)制鹽。NHHNH2此SO■■0NHHNH2此SO■■0IONNHHHUSCOOHCOOH(4)阿莫西林合成所用側(cè)鏈對羥基苯甘氨酸，在工業(yè)生產(chǎn)中可用化學(xué)合成或生物轉(zhuǎn)化的方法達(dá)到，經(jīng)拆分后使用其D-構(gòu)型的左旋異構(gòu)體?！倔w內(nèi)代謝】【臨床應(yīng)用】廣譜青霉素，抗菌譜與氨芐西林相同，對革蘭氏陽性菌的抗菌作用與青霉素相同或稍低，對革蘭氏陰性菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐藥性。主要用于敏感菌所致的泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。二、頭孢菌素及半合成頭孢菌素類.頭孢噻肟鈉(CefotaximeSodium)★★★(順反)NHHHS,,SNHHHS,,H2N——

2NNOOONa【化學(xué)名】(6R,7R)-3-[(乙酰氧基)甲基卜7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基卜8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)其結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是順式構(gòu)型，活性高于反式體。在光照下，順式異構(gòu)體向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化。需避光保存，臨用前溶解使用。3)C-3位上的乙酰氧基在血清中易水解。臂品遍臂品遍73 戲品僦口nf 【體內(nèi)代謝】肌注后，由尿液排出，其代謝產(chǎn)物為去乙酰頭孢噻肟⑴，后又轉(zhuǎn)化為去乙酰頭孢噻肟內(nèi)酯（II）。少量（II）的B-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，生成內(nèi)酯異構(gòu)體?！竞铣煞椒ā俊九R床應(yīng)用】屬于第三帶頭孢菌素，對革蘭氏陰性菌（包括大腸桿菌、沙門菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌和流感桿菌等）的抗菌活性高于第一、二代，尤其對腸桿菌作用強(qiáng)，對大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于治療敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染，及免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。第六節(jié)氯霉素類抗生素1.氯霉素（Chloramphenicol）★★★（特點、理化、兩個手性碳、作用機(jī)制水解反應(yīng)后）【結(jié)構(gòu)】化學(xué)名：D-蘇式-（-）-N-[a-（羥基甲基）-B-羥基-對硝基苯乙基卜2,2-二氯乙酰胺【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）分子中含有兩個手性碳原子，有四個旋光異構(gòu)體，其中僅1R,2R（-）或D（-）蘇阿糖型有抗菌活性。合霉素為氯霉素的外消旋體，療效為氯霉素的一半。合成品有四種異構(gòu)體，活性均低于天然氯霉素。（3）性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱。在中性、弱酸性（pH4.5-7.5）較穩(wěn)定，但在強(qiáng)堿性（pH9以上）或強(qiáng)酸性（pH2以下）溶液中一引起水解一對硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇一+過碘酸一氧化一對硝基苯甲醛一+2,4-硝基苯肼一縮合一苯腙。（4）分子中硝基+氯化鈣+鋅粉一還原一羥胺衍生物一+醋酸鈉+苯甲酰氯一苯甲?；磻?yīng)一+弱酸性溶液+高鐵離子一紫紅色的絡(luò)合物?！竞铣陕肪€】O2Nfl

O(CH.,C6H5CI.IIBrO°2Ni'IIIBr.(CH2)6N4OC2H5OH,HCl,H2OlOO2Nfl

O(CH.,C6H5CI.IIBrO°2Ni'IIIBr.(CH2)6N4OC2H5OH,HCl,H2OlO2NAc2O,AcONaHCHO,C2H50H.

pH=2-7.5HCl,H2O.IINH2.HClO

p-Nitro-a-aminophenylacetoneHOO2N111HOAl[OCH(CH3)2]3,HOCH(CHOHp-Nitro-a-acetamido-0-hydroxyphenylpropanoneO2N1'IHO

H15%NaOH.NH2.HClHOHO2NIHONHHHOH(+)-threo-1-p-nitrophenyl-

2-acetamidopropane-1,3-diolHO

HNH2OH(+)-threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diolResolution-O2NNH2OHC12cHCOOCH3,CH30H.HOHD-(-)-threo-1-p-nitrophenyl-2-aminopropane-1,3-diol【體內(nèi)代謝】氯霉素的代謝產(chǎn)物有葡萄糖醛酸結(jié)合物；硝基還原成相應(yīng)的氨基化合物以及進(jìn)行脫?；傻亩被衔铮幻擕u素形成的羥乙酰胺和進(jìn)一步脫?；傻陌被⑾趸锏??！九R床應(yīng)用】對革蘭氏陰性及陽性菌都有抑制作用，但對前者的效力強(qiáng)。主要治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等。其他如對百日咳、沙眼、細(xì)菌性痢疾及尿道感染等也有療效。長期和多次使用可損害骨髓的造血功能，引起再生障礙性貧血。第九章化學(xué)治療藥第一節(jié)喹諾酮類抗菌藥5.鹽酸環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）★★★（構(gòu)效）【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】1-環(huán)丙基-6-氟-1,4-二氫-4-氧代-7-（1-哌嗪基）-3-喹琳羧酸鹽酸鹽一水合物【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）游離堿可溶于冰乙酸或稀酸中。【合成路線】【體內(nèi)代謝】口服后吸收迅速，血藥濃度低。吸收后體內(nèi)分布廣。其代謝物有3位羧基與葡萄糖酸的結(jié)合物。哌嗪環(huán)被代謝后代謝物活性減少，而且代謝物的結(jié)構(gòu)差別較大，如其哌嗪頂端N-旁碳原子上的羥化反應(yīng)，再進(jìn)一步氧化成酮；還有哌嗪開環(huán)產(chǎn)物等。【臨床應(yīng)用】抗菌譜與諾氟沙星相似，但對腸桿菌、綠膿桿菌、流感嗜血桿菌、淋球菌、鏈球菌、軍團(tuán)菌、金黃色葡萄球菌、脆弱擬桿菌等的最低抑菌濃度明顯優(yōu)于其它同類藥物及頭孢菌素和氨基糖甙類抗生素。對以上病菌所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚、軟組織、耳鼻喉等部位感染有效。另外，對耐B-內(nèi)酰胺類或耐慶大霉素的病原菌也顯效。第二節(jié)抗結(jié)核藥物1.異煙肼(Isoniazid)(雷米封)★★★(理化、體內(nèi)代謝、乙?；?【結(jié)構(gòu)】cH我「'nh2N【化學(xué)名】4-吡啶甲酰肼(4-Pyridinecarboxylicacidhydrazide)【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)遇光漸變質(zhì)。臨床上使用片劑和針劑。(3)異煙肼可與銅離子或其他重金屬離子絡(luò)合，如與銅離子在酸性條件下生成一分子螯合物，呈紅色，在pH7.5時，生成兩分子螯合物。微量金屬離子的存在可使本品溶液變色，故配制時，應(yīng)避免與金屬器皿接觸。+光、重金屬、溫度、pH等因素一變質(zhì)一分解出肼一游離肼使毒性增大，所以變質(zhì)后不可藥用。+堿性溶液+氧氣或金屬離子一分解一異煙酸鹽，異煙酰胺及二異煙酰雙肼等。(6)分子中含有肼的結(jié)構(gòu)，具有還原性。+弱氧化劑如溴、碘、溴酸鉀+酸性條件一氧化一異煙酸+氮?dú)狻？捎糜诤繙y定。臂品遍臂品遍73臂品遍臂品遍73 戲品僦口nfHTOC\o"1-5"\h\zO!NNH2 010HIl| -III+HBr+ N/\o"CurrentDocument"N N（7）（7）含有肼基，具有還原性。+氨制硝酸銀試液一氧化一異煙酸銨+氮?dú)?黑色的金屬銀（在

管壁有銀鏡生成）?！竞铣陕肪€】H0,OH ONNHTOC\o"1-5"\h\z,,O2,V2O5. I NH2NH2. I2J H2O | || |l|N\o"CurrentDocument"N N【體內(nèi)代謝】口服后吸收迅速，因為食物和各種耐酸藥物可干擾或延誤其吸收，故應(yīng)空腹使用。其主要代謝物為N-乙酰異煙肼；另一種代謝物為異煙酸和肼，異煙肼與甘氨酸結(jié)合被排泄。異煙酸也可能是乙酰異煙肼的水解產(chǎn)物。在這種情況下，其水解的另一種產(chǎn)物應(yīng)為乙酰肼，乙酰肼被N-乙?；D(zhuǎn)移酶?；啥阴ｋ?，這種雙乙酰肼的形成更有意義。在使用異煙肼治療中，乙酰肼存在肝毒性，其被認(rèn)為是微粒體P-450的底物，它可導(dǎo)致引起肝壞死的乙酰肝蛋白的形成。H0N

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NNII0H0：：二0HH0INNONIl0H0H0INNHNN-乙酰異煙肼0I0-NNH2NH20H2NNHH0IINN0H【臨床應(yīng)用】為抗結(jié)核藥，療效好，用量小，易于口服?？膳c鏈霉素、卡那霉素和對氨基水楊酸鈉合用，減少耐藥性的產(chǎn)生。第三節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑1.甲氧芐啶（Trimethoprim）★★★（抗菌、【結(jié)構(gòu)】增效劑）NH2H2NN1°00【化學(xué)名】5-［（3,4,5-三甲氧基苯基）甲基］-2,4-嘧啶二胺（甲氧芐氨嘧啶）【理化性質(zhì)】參見P297?！竞铣陕肪€】O(CH3)2SO4NaOHH2NHN：O(CH3)2SO4NaOHH2NHN："OK3Fe(CN)6NH4OHIO4OCH30cH2cH2cNNH2H2NC=NH.HNO3CH3ONa【體內(nèi)代謝】口服后幾乎可完全迅速吸收，廣布于全身組織和體液，其在腎、肝、肺、前列腺及陰道分泌液的濃度多高于血藥濃度。10%-20%在肝中代謝，大部分原藥由尿排泄?！九R床應(yīng)用】對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑制作用。其抗菌譜和磺胺類相似，制菌機(jī)理和磺胺類相輔相成，稱為磺胺增效劑，還可增強(qiáng)如四環(huán)素、慶大霉素的抗菌作用。本品常與磺胺甲惡唑或磺胺嘧啶合用，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等。對傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林、也可與長效磺胺類藥物合用，用于耐藥惡性癥的防治。但細(xì)菌易對其產(chǎn)生耐藥性，不宜單獨(dú)使用。第四節(jié)抗真菌藥物.氟康唑（Fluconazole）★★★（全部）【結(jié)構(gòu)】a-（2,4-二氟苯基）-a-（1H-1,2,4-三唑-1-基甲基）-1H-1,2,4-三唑-1-基乙醇【合成路線】O..On-, Fy'一 +\N..MgClF【體內(nèi)代謝】口服吸收可達(dá)90%，胃酸性不影響吸收，在尿中大量以原型排泄。在所有體液、組織中，尿液及皮膚中的藥物濃度為血漿濃度的10倍。在唾液、痰、指甲中與血漿濃度相近，腦脊液中濃度低于血漿?！九R床應(yīng)用】為具有三氮唑結(jié)構(gòu)的抗真菌藥，用于深部真菌感染的治療。其結(jié)構(gòu)中引入氟原子，對代謝更穩(wěn)定，藥物動力學(xué)的性能優(yōu)良，口服吸收好，蛋白結(jié)合率低，生物利用度高，可滲入腦脊液，對新型隱球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黃曲菌、煙曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌等均有抗菌作用，對念珠菌和表皮真菌的作用為酮康唑的5-10倍，為當(dāng)今評價最好的治療深部真菌感染的藥物。第五節(jié)抗病毒藥物 戲品僦口nf .利巴韋林（Ribavirin）★★★（抗病毒）【結(jié)構(gòu)】NH20=-NNOHOH【化學(xué)名】1-B-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺（三氮唑核苷，病毒唑）【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）精制品有兩種晶型，生物活性相同?！竞铣陕肪€】參見P310【體內(nèi)代謝】主要產(chǎn)物為利巴韋林-5’-單磷酸、利巴韋林-5'-二磷酸、利巴韋林-5'-三磷酸和1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺，代謝產(chǎn)物均有顯著的抗病毒活性。【臨床應(yīng)用】對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物，對病毒性上呼吸道感染、乙型腦炎、腮腺炎、帶狀皰疹、病毒性肺炎和流行性出血熱有特效，近年來應(yīng)用于治療甲型肝炎、乙型肝炎取得了一定療效，在一些國家已批準(zhǔn)作為艾滋病的預(yù)防藥物。第十章利尿藥及合成降血糖藥第一節(jié)口服降血糖藥3.甲苯磺丁脲（Tolbutamide）★★★（理化、合成）【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】4-甲基-N-［（丁氨基）羰基］苯磺酰胺【理化性質(zhì)】（1）性狀。（2）含磺酰脲結(jié)構(gòu)一具有酸性一可溶于NaOH溶液一用酸堿滴定法進(jìn)行含量測定。（3）含脲結(jié)構(gòu)一不穩(wěn)定一+硫酸+熱一水解一對甲苯磺酰胺；+硫酸正丁胺一后者用NaOH溶液中和一正丁胺（臭味）?！倔w內(nèi)代謝】口服后在胃腸道吸收，屬短效磺酰脲類降糖藥。甲苯磺丁脲在體循環(huán)中與血漿蛋白結(jié)合，在肝臟降解氧化為羧基或羥基衍生物而失活，主要由腎臟排泄?！竞铣陕肪€】【臨床應(yīng)用】通過刺激胰島素分泌，同時減少肝臟對胰島素的清除；長期使用還能改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結(jié)合；還能增加肌肉組織細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)和糖原合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。用于治療輕中度II型糖尿病，尤其是老年糖尿病人；注射劑用于診斷胰島素瘤。第十一章激素第三節(jié)甾體激素為A環(huán)芳香類雌甾烷化合物。1.雌二醇（Estradiol）★★★（結(jié)構(gòu)改造、口服無效）【結(jié)構(gòu)】

HOOHHOOH【化學(xué)名】雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17B-二醇【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)有吸濕性；可溶于堿性水溶液中。(3)A環(huán)以芳香環(huán)為結(jié)構(gòu)特征，因此C-10位無甲基，C-3位酚羥基具有弱酸性，與C-17位B羥基保持同平面且距離為0.855nm。雌二醇成酯或成醚后活性減弱，在體內(nèi)經(jīng)代謝重新成為羥基后再起作用。【體內(nèi)代謝】雌二醇在體內(nèi)是由睪酮經(jīng)芳構(gòu)化酶將A環(huán)芳構(gòu)化形成。雌二醇在體內(nèi)是由睪酮經(jīng)芳構(gòu)化酶將A環(huán)芳構(gòu)化形成。雌二醇在體內(nèi)以形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯的鈉鹽的形式成為水溶性化合物從尿中排泄。HO0H+H+BHO0H+H+B-OH【合成路線】【臨床應(yīng)用】為雌激素，用于治療卵巢功能不全所引起的病癥如更年期障礙、子宮發(fā)育不全及月經(jīng)失調(diào)等。本品不宜口服。其生物活性極強(qiáng)，因而結(jié)構(gòu)改造不是為了提高活性，而是為了使用方便、長效、專一。

戲品僦口nf 第十二章維生素第一節(jié)脂溶性維生素1.維生素A醋酸酯(VitaminAAcetate)★★★(理化)【結(jié)構(gòu)】【化學(xué)名】(全-E型)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-環(huán)己-1-烯基)-2,4,6,8-壬四烯-1-醇醋酸酯【理化性質(zhì)】(1)性狀。(2)為黃色棱型結(jié)晶，為脂類化合物，其化學(xué)穩(wěn)定性比維生素A好。臨床常將本品或其棕櫚酸酯溶于植物油中使用，在體內(nèi)被酶水解得到維生素A。中國藥典收載的維生素A實際上為維生素A醋酸酯。(3)維生素A醇有維生素A1醇即視黃醇和維生素A2醇即去氫視黃醇兩種，維生素A醇通常是指維生素A1醇。維生素A2醇的生物效價為維生素A1醇的30-40%，其結(jié)構(gòu)類似于維生素A1醇，只是在環(huán)己烯環(huán)的C-3、C-4位多一個雙鍵。維生素A2VitaminA維生素A2VitaminA2(4)2|1『7 9 13150H518維生素A1VitaminA1物中僅含有維生素A原，如B-胡蘿卜素理論上在體內(nèi)一分子可轉(zhuǎn)化為兩分子的維生素A,但實際上維生素A原的轉(zhuǎn)化率及吸收率較低。B-胡蘿卜素可被小腸的B-胡蘿卜素15,15’加氧酶作用，得到兩分子的視黃醇。(5)維生素A對紫外線不穩(wěn)定，且易被空氣氧化。+熱或金屬離子一促進(jìn)氧化一初步產(chǎn)物為環(huán)氧化合物一+酸性條件一重排一呋喃型氧化物。但在無氧情況下可耐熱至120℃。故應(yīng)將維生素A貯存于鋁制容器中，充氮?dú)饷芊庵藐帥龈稍锾幈４妫部扇苡诰S生素E的油中，或加入穩(wěn)定劑。若長期貯存也可發(fā)生異構(gòu)化，使活性下降。(6)維生素A有烯丙醇結(jié)構(gòu)，對酸不穩(wěn)定一+Lewis酸或無水氯化氫乙醇液一脫水反應(yīng)一脫水維生素A,活性大大下降。(7)+三氯化銻一深藍(lán)色。(8)可發(fā)生強(qiáng)黃綠色熒光，可作為定量、定性分析的數(shù)據(jù)?！倔w內(nèi)代謝】維生素A醋酸酯在體內(nèi)被酶催化水解生成維生素A,進(jìn)而氧化成視黃醛，視黃醛可以互變異構(gòu)成11Z型視黃醛，它是構(gòu)成感覺細(xì)胞的感光物質(zhì)，參與視覺的形成。視黃醛可進(jìn)一步氧化為視黃酸。視黃酸不在體內(nèi)儲存，而是作為維生素A的代謝產(chǎn)物在肝中與葡萄糖醛酸結(jié)合或氧化成其它代謝物，隨膽汁或尿液排出體外。

HcO1[O]?[O],VitaminA酸RetinoicAcid視黃醛RetinalHcO1[O]?[O],VitaminA酸RetinoicAcid視黃醛Retinal11Z型視黃醛【臨床應(yīng)用】維生素A具有促進(jìn)生長、維持上皮組織的正常機(jī)能的作用，并參與視

紫質(zhì)的合成，增強(qiáng)視網(wǎng)膜的感光力。臨床主要用于治療因維生素A缺乏所引起的夜

盲癥、角膜軟化、皮膚干裂、粗糙及粘膜抵抗感染能力低下等癥，為骨骼生長、維

持睪丸和卵巢的功能、胚胎的發(fā)育所必需。此外還具有抗氧化作用。但長期大劑量

使用，可引起皮膚發(fā)癢、食欲不振、脫發(fā)、骨痛等病癥。第二節(jié)水溶性維生素1.維生素C(VitaminC)★★★(理化)【化學(xué)名】L(+)-蘇糖型-2,3,4,5,6-五羥基-2-己烯酸-4-內(nèi)酯(抗壞血酸)本品是一個含有六個碳原子的酸性多羥基化合物，分子中含兩個手性碳原子，有四個光學(xué)異構(gòu)體。其中L-(+)抗壞血酸的活性最高，D-(-)異抗壞血酸的活性僅為本品的5%，工業(yè)上用其作食品抗氧劑。D-(-)抗壞血酸和L-(+)異抗壞血酸幾乎無活性?！纠砘再|(zhì)】(1)性狀。(2)干燥固體較穩(wěn)定，但+光及濕氣一漸變黃色一應(yīng)避光密閉保存。(3)在水溶液中可發(fā)生互變異構(gòu)，主要以烯醇式存在，酮式量很少。兩種酮式異構(gòu)體中，2-氧代物較3-氧代物穩(wěn)定，能分離出來，3-氧代物極不穩(wěn)定，易變成烯醇式結(jié)構(gòu)。臂品遍