Y03藥物化學(xué)第三章-藥物代謝反應(yīng)

Y03藥物化學(xué)第三章—藥物代謝反響藥物代謝是指藥物分子被機(jī)體吸收后，在機(jī)體酶的作用下所發(fā)生的一系列化學(xué)反響。官能團(tuán)化反響，又稱I相生物轉(zhuǎn)反響化(phaseIbiotransformation)；使藥物分子中引入或轉(zhuǎn)化成某些極性較大的官能團(tuán)，使代謝產(chǎn)物的極性增大。結(jié)合反響，又稱Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反響(phaseⅡbiotransformation)。藥物原型、或代謝產(chǎn)物在酶的作用下與內(nèi)源性的水溶性的小分子結(jié)合，產(chǎn)生無(wú)活性，有極好的水溶性的結(jié)合物，可通過(guò)腎臟經(jīng)尿排出體外。2第一節(jié)概述〔Introduction〕第二節(jié)藥物代謝的酶Hepaticmicrosomalenzymes

(oxidation,conjugation)Extrahepaticmicrosomalenzymes(oxidation,conjugation)Hepaticnon-microsomalenzymes(acetylation,sulfation,GSH,alcohol/aldehydedehydrogenase,hydrolysis,ox/red)3一、細(xì)胞色素P-450酶系細(xì)胞色素P-450酶系是主要的藥物代謝酶系，在藥物代謝、其他化學(xué)物質(zhì)的代謝、去毒性中起到非常重要的作用。CYP-450存在于肝臟及其他肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，是一組血紅素耦聯(lián)單加氧酶，需輔酶NADPH和分子氧共同參與，主要進(jìn)行藥物生物轉(zhuǎn)化中的氧化反響(包括失去電子、脫氫反響和氧化反響)。NADPH：煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸4細(xì)胞色素P450催化羥基化反響O2e-e-2H+H2ODrugCYPR-AseNADPHNADP+OHDrugCYPFe+3PCDrugCYPFe+2DrugCYPFe+2DrugO2CYPFe+3OHDrug5CYP-450催化化合物氧化反響的類(lèi)型6人的不同亞型CYP在藥物代謝中的作用不同的CYP酶作用藥物的代謝CYP1A1多核芳烴的烴基化雌二醇的C-2和C-4-羥基化CYP1A2芳胺、亞硝胺、芳烴、咖啡因的氧化咖啡因的脫甲基化，安替比林的N-脫甲基化CYP2A6香豆素羥化酶香豆素的7-羥基化，萘普生、他克林、氯氮平、美西律等的羥基化CYP2B6

環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、安非他酮、尼古丁CYP2C是最復(fù)雜的一個(gè)家族，主要有CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19等。與25%用于臨床的重要藥物代謝有關(guān)S-華法林、S-美芬妥英、甲苯磺丁脲的羥基化CYP2D6多態(tài)性的氧化酶，與21%用于臨床的重要藥物代謝有關(guān)奎尼丁、氟卡胺、利多卡因、普萘洛爾等藥物的氧化CYP2E1含鹵代烴的藥物，低分子量化合物乙酰氨基苯的氧化揮發(fā)性全身麻醉藥，乙腈、乙醇、丙酮CYP3A4是體內(nèi)最重要的代謝酶，與臨床1/3以上藥物代謝有關(guān)紅霉素、硝苯地平、環(huán)孢菌素、三唑侖、咪達(dá)唑侖等7二、復(fù)原酶系復(fù)原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行復(fù)原反響(包括得到電子、加氫反響、脫氧反響)的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變成羥基，將非胺類(lèi)含氮化合物復(fù)原成胺類(lèi)，便于進(jìn)入第Ⅱ相的結(jié)合反響而排出體外。參加體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化復(fù)原反響的酶系主要是一些氧化-復(fù)原酶系。這些酶具有催化氧化反響和催化復(fù)原反響的雙重功能。另一個(gè)重要的酶系是醛-酮復(fù)原酶，這些酶需要NADPH或NADH作為輔酶。此外還有谷胱甘肽氧化復(fù)原酶和醌復(fù)原酶。8三、過(guò)氧化物酶和單加氧酶過(guò)氧化物酶屬于血紅素蛋白，是和CYP-450單加氧酶最為類(lèi)似的一種酶。這類(lèi)酶以過(guò)氧化物作為氧的來(lái)源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對(duì)雜原子進(jìn)行氧化〔如N-脫烴基化反響〕和1,4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過(guò)氧化物酶還有前列腺素-內(nèi)過(guò)氧化物合成酶、過(guò)氧化氫酶及髓過(guò)氧化物酶〔myeloperoxidase〕。單加氧酶中除了CYP-450酶系外，還有黃素單加氧酶〔flavinmonooxygenase，F(xiàn)MO〕和多巴胺β-羥化酶〔dopamineβ-hydroxylase〕。9四、水解酶水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類(lèi)藥物的水解代謝，這些非特定的水解酶大多存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大局部酯和酰胺類(lèi)藥物在這些部位發(fā)生水解。酯水解酶包括酯酶、膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶、芳基磷酸二酯酶、β-葡萄糖苷酸酶、環(huán)氧化物水解酶(epoxidehydrolase)等，它們和酯水解酶的作用相似。通常酰胺類(lèi)化合物比酯類(lèi)化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大局部酰胺類(lèi)藥物是以原型從尿中排出。10第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化

(PhaseⅠBiotransformation)2還原作用

Reduction1

氧化作用Oxidation4水解作用Hydrolysis3脫鹵素反應(yīng)Dehalogenation11一、氧化反響〔Oxidations〕藥物代謝中的氧化反響包括失去電子、氧化反響、脫氫反響等，是在CYP-450酶系、單加氧酶、過(guò)氧化物酶等酶的催化下進(jìn)行的反響。12按藥物的結(jié)構(gòu)可將氧化反響分為以下幾類(lèi)〔一〕芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化〔二〕飽和碳原子的氧化〔三〕含氮化合物的氧化〔四〕含氧化合物的氧化〔五〕含硫化合物的氧化〔六〕醇和醛的氧化13〔一〕芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化1．含芳環(huán)藥物的代謝14

苯妥英〔phenytoin〕

保泰松〔phenylbutazone〕羥基保泰松〔oxyphenbutaxone〕15芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對(duì)羥基化反響有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化反響就不易發(fā)生，如丙磺舒。當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中同時(shí)有兩個(gè)芳環(huán)存在時(shí)，氧化代謝反響多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上，如地西泮。

丙磺舒R=OH4-羥基地西泮

R=H地西泮162．含烯烴和炔烴藥物的代謝烯烴的氧化與芳環(huán)類(lèi)似，也生成環(huán)氧化物中間體，但該中間體的反響性較小，進(jìn)一步代謝生成反式二醇化合物，而不與生物大分子結(jié)合。具有抗驚厥活性卡馬西平17黃曲霉素B1〔aflatoxinB1〕環(huán)氧化合物共價(jià)鍵化合物黃曲霉素B1(aflatoxinB1)經(jīng)代謝后生成環(huán)氧化合物，該環(huán)氧化合物會(huì)進(jìn)一步與DNA作用生成共價(jià)鍵化合物，是該化合物致癌的分子機(jī)理。18炔烴反響活性比烯烴高，被酶催化氧化速度也比烯烴快。根據(jù)酶進(jìn)攻炔鍵碳原子的不同，生成的產(chǎn)物也不同。19〔二〕飽和碳原子的氧化1.含脂環(huán)和非脂環(huán)結(jié)構(gòu)藥物的氧化烷烴類(lèi)藥物經(jīng)CYP-450酶系氧化后先生成含自由基的中間體，再經(jīng)轉(zhuǎn)化生成羥基化合物，酶在催化時(shí)具有的區(qū)域選擇性，取決于被氧化碳原子附近的取代情況。含自由基的中間體也會(huì)在CYP-450酶系作用下，發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，最后脫氫生成烯烴化合物。20長(zhǎng)碳鏈的烷烴常在碳鏈末端甲基上氧化生成羥基，羥基化合物可被脫氫酶進(jìn)一步氧化生成羧基，稱為ω-氧化；氧化還會(huì)發(fā)生在碳鏈末端倒數(shù)第二位碳原子上，稱ω-1

氧化。21含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如口服降糖藥醋磺已脲的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基醋磺環(huán)已脲。22

2.和sp2碳原子相鄰碳原子的氧化當(dāng)烷基碳原子和sp2碳原子相鄰時(shí)，如羰基的碳原子、芐位碳原子及烯丙位的碳原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反響性增強(qiáng)，在CYP-450酶系的催化下，易發(fā)生氧化生成羥基化合物。地西泮〔diazepam〕替馬西泮〔temazepam〕23鎮(zhèn)痛藥噴他佐辛(pentazocin)的烯丙基的雙鍵上有二個(gè)甲基，氧化代謝生成二個(gè)產(chǎn)物，順式羥甲基化合物和反式羥甲基化合物。順式羥甲基化合物反式羥甲基化合物24氧化羥基化反響是在酶的催化下進(jìn)行的，因而有立體選擇性。如β-受體阻滯劑的抗高血壓藥物美托洛爾(metoprolol)，在氧化代謝時(shí)生成兩個(gè)對(duì)映異構(gòu)體1′R和1′S，其比例取決于2位另一取代基的立體化學(xué)。2R-美托洛爾代謝產(chǎn)物的比為(1′R,2R)/(1′S,2R)，而2S-美托洛爾得到代謝產(chǎn)物比為(1′R,2S)/(1′S,2S)=26。美托洛爾〔metoprolol〕1′R：R1=H，R2=OH；1′S：R1=OH，R2=H25〔三〕含氮化合物的氧化含氮藥物的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位：一是在和氮原子相連接的碳原子上，發(fā)生N-脫烷基化和脫氨反響；另一是發(fā)生N-氧化反響。26N-脫烷基和氧化脫氨是胺類(lèi)化合物氧化代謝過(guò)程的兩個(gè)不同方面，本質(zhì)上都是碳-氮鍵的斷裂，條件是與氮原子相連的烷基碳原子上應(yīng)有氫原子(即-氫原子)，該-氫原子被氧化成羥基，生成的-羥基胺是不穩(wěn)定的中間體，會(huì)發(fā)生自動(dòng)裂解。其過(guò)程中，在CYP-450酶的作用下，氮原子和-碳原子上發(fā)生電子轉(zhuǎn)移所致。1.N-脫烷基化和脫氨反響2728β受體阻滯劑普萘洛爾(propranolol)的代謝，有兩條不同途徑。29氯胺酮(ketamine)為甲基仲胺，代謝后先生成脫甲基產(chǎn)物。后者由于氨基的-碳原子為叔碳原子，不能進(jìn)行氧化羥基化，得不到進(jìn)一步氧化脫氨基產(chǎn)物。氯胺酮〔ketamine〕脫甲基產(chǎn)物30對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒副作用較大胺類(lèi)化合物氧化N-脫烷基化的基團(tuán)通常是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、烯丙基和芐基，以及其他含氫原子的基團(tuán)。取代基的體積越小，越容易脫去。對(duì)于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脫烷基化反響速度比仲胺快。312.N-氧化反響

32參與N-氧化的酶類(lèi)有黃素單加氧酶、CYP-450酶系及單胺氧化酶(MAO)。胺類(lèi)的N-氧化反響是可逆反響，在CYP-450酶系和其他復(fù)原酶的作用下，氧化生成的N-氧化物又能脫氧復(fù)原成胺。叔胺經(jīng)N-氧化后生成化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定的N-氧化物，而不再進(jìn)一步發(fā)生氧化反響，如抗高血壓藥胍乙啶(guanethidine)，在環(huán)上的叔胺氮原子氧化生成N-氧化物。胍乙啶〔guanethidine〕N-氧化物33伯胺和仲胺類(lèi)化合物也可氧化代謝生成N-氧化物，但生成的N-氧化物不穩(wěn)定，會(huì)進(jìn)一步發(fā)生氧化反響，生成一系列含氮氧化物。34芳香伯胺由于無(wú)-氫原子的存在，可以氧化生成N-羥基胺。如抗麻風(fēng)病藥氨苯砜〔dapsone〕的氧化。氨苯砜dapsone

35芳香伯胺和仲胺在N-氧化后，形成的N-羥基胺會(huì)在體內(nèi)第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反響中結(jié)合生成乙酸酯或硫酸酯。由于乙酸酯基和硫酸酯基是比較好的離去基團(tuán)，因此，形成的酯易和生物大分子如蛋白質(zhì)、DNA及RNA反響生成烷基化的共價(jià)鍵，產(chǎn)生毒副作用。36酰胺類(lèi)藥物也會(huì)經(jīng)歷N-氧化代謝。但只有伯胺和仲胺形成的酰胺才有這樣的反響，得到的是N-羥基化合物；而叔胺的酰胺不進(jìn)行N-氧化反響。芳香胺的酰胺和上面敘及的芳香伯胺、仲胺一樣，生成的羥胺中間體會(huì)被活化，然后和生物大分子反響，產(chǎn)生細(xì)胞毒和致癌的毒性。37〔四〕含氧化合物的氧化含氧化物的氧化代謝以醚類(lèi)藥物為主，醚類(lèi)藥物在微粒體混合功能酶的催化下，進(jìn)行O-脫烷基化反響。其O-脫烷基化反響的機(jī)制和N-脫烷基化的機(jī)制一樣，首先在氧原子的α-碳原子上進(jìn)行氧化羥基化反響，然后C-O鍵斷裂，脫烴基生成羥基化合物〔醇或酚〕，以及羰基化合物。38芳醚類(lèi)化合物較常見(jiàn)的代謝途徑是O-脫烴反響。如可待因(Codeine)在體內(nèi)有8%發(fā)生O-去甲基化，生成嗎啡。嗎啡可待因氧去甲基化39〔五〕含硫化合物的氧化含硫原子的藥物，相對(duì)而言比含氮、氧原子的藥物少。這些藥物主要經(jīng)歷三個(gè)氧化代謝反響：S-脫烷基、氧化脫硫和S-的氧化。1．S-脫烷基

芳香或脂肪族的硫醚通常在CYP-450酶系的作用下，經(jīng)氧化S-脫烷基生成巰基和羰基化合物。6-甲巰嘌呤

巰嘌呤402．氧化脫硫氧化脫硫反響主要是指對(duì)碳-硫雙鍵(C=S)和磷-硫雙鍵(P=S)的化合物經(jīng)氧化代謝后生成碳-氧雙鍵(C=O)和磷-氧雙鍵(P=O)。脫硫硫噴妥413．S-氧化反響硫醚類(lèi)藥物除發(fā)生氧化脫S-烷基代謝外，還會(huì)在黃素單加氧酶或CYP-450酶的作用下，氧化生成亞砜，亞砜還會(huì)被進(jìn)一步氧化生成砜。西咪替丁42〔六〕醇和醛的氧化含醇羥基的藥物在體內(nèi)醇脫氫酶的催化下，脫氫氧化得到相應(yīng)的羰基化合物。大局部伯醇在體內(nèi)很容易被氧化生成醛，但醛不穩(wěn)定，在體內(nèi)醛脫氫酶等酶的催化下進(jìn)一步氧化生成羧酸；仲醇中的一局部可被氧化生成酮，也有不少仲醇不經(jīng)氧化而和叔醇一樣經(jīng)結(jié)合反響直接排出體外。43二、復(fù)原反響〔Reductions〕〔一〕羰基的復(fù)原醛或酮在酶催化下復(fù)原為相應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與葡萄糖醛酸結(jié)合成苷，或與硫酸結(jié)合成酯而易于排泄。羰基復(fù)原后有時(shí)可產(chǎn)生手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮的活性較小的S(+)異構(gòu)體復(fù)原代謝后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。美沙酮〔3S，6S〕-α-〔-〕美沙醇44〔二〕硝基的復(fù)原硝基的復(fù)原是一個(gè)多步驟過(guò)程，中間經(jīng)歷了亞硝基、羥基胺等中間步驟。45〔三〕偶氮基的復(fù)原偶氮基的復(fù)原在很多方面和硝基復(fù)原相似，該反響也是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450復(fù)原酶及消化道某些細(xì)菌的復(fù)原酶的催化下進(jìn)行的。柳氮磺吡啶

磺胺吡啶5-氨基水楊酸46三、脫鹵素反響〔Dehalogenation〕氧化脫鹵素反響是許多鹵代烴常見(jiàn)的代謝途徑。CYP-450酶系催化氧化鹵代烴生成過(guò)渡態(tài)的偕鹵醇，然后，再消除鹵氫酸得到羰基化合物(醛、酮、酰鹵和羰酰鹵化物)。這一反響需被代謝的分子中至少有一個(gè)鹵素和一個(gè)α-氫原子。氯霉素47四、水解反響〔Hydrolysis〕水解反響是具有酯和酰胺類(lèi)藥物在體內(nèi)代謝的主要途徑，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等藥物在體內(nèi)代謝生成相應(yīng)的酸及醇或胺。48第四節(jié)第Ⅱ相的生物轉(zhuǎn)化第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化又稱結(jié)合反響(conjugation)，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。通過(guò)結(jié)合使藥物去活化以及產(chǎn)生水溶性的代謝物，有利于從尿和膽汁中排泄。49結(jié)合反響的分類(lèi)一、葡萄糖醛酸結(jié)合（GlucuronicAcidConjugation）二、硫酸酯化結(jié)合（SulfateConjugation）三、與氨基酸的結(jié)合（ConjugationwithAminoAcid）四、谷胱甘肽結(jié)合（GlutathioneCojugation）五、乙?；Y(jié)合（Acetylation）六、甲基化結(jié)合（Methylation）50尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸一、葡萄糖醛酸的結(jié)合和葡萄糖醛酸的結(jié)合反響是藥物代謝中最普遍的結(jié)合反響，生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基(pKa3.2)和多個(gè)羥基，無(wú)生物活性，易溶于水和排出體外。藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝中最常見(jiàn)的反響。其結(jié)合過(guò)程分兩步進(jìn)行。51含有羥基的藥物形成醚型的O-葡糖醛苷酸，如嗎啡，氯霉素；含羧酸的藥物，可生成酯型葡萄糖苷酸，如吲哚美辛。由于含羥基、羧基的藥物及可通過(guò)官能團(tuán)代謝得到羥基和羧基的代謝產(chǎn)物的藥物較多，且體內(nèi)的葡萄糖醛酸的來(lái)源豐富，所以該過(guò)程是這些藥物主要的代謝途徑。嗎啡葡糖醛苷酸氯霉素葡糖醛苷酸吲哚美辛葡糖醛苷酸52含氨基、硫基的藥物也可與葡萄糖醛酸結(jié)合形成N-葡萄糖醛酸苷和S-葡萄糖醛酸苷，如磺胺和丙基硫氧嘧啶。

磺胺-N-葡萄糖醛酸苷丙基硫氧嘧啶-S-葡萄糖醛酸苷53肝腸循環(huán)(Entero-hepatic

circulation)ＨＸＲＨＸＲ＋ＨＸＲ分子量大于300經(jīng)膽汁排泄有些藥物在肝內(nèi)與葡萄糖醛酸結(jié)合后，水溶性增高，分泌入膽汁，排入腸道，在腸道細(xì)菌酶作用下水解釋放出原型藥物，又被腸道吸收進(jìn)入肝臟。54二、硫酸酯化結(jié)合

由于機(jī)體的硫酸源較少，且硫酸酯酶的活性強(qiáng)，形成的硫酸結(jié)合物易分解，故藥物與硫酸結(jié)合不如與葡萄糖醛酸結(jié)合那樣普遍。硫酸酯化結(jié)合過(guò)程是在磺基轉(zhuǎn)移酶(sulfotransferase)的催化下，由體內(nèi)活化型的硫酸化劑3′-磷酸腺苷-5′磷酰硫酸(PAPS)提供活性硫酸基，使底物形成硫酸酯。PAPS55

沙丁胺醇硫酸酯異丙腎上腺素硫酸酯該代謝過(guò)程主要存在于一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物如甾體激素、兒茶酚、甲狀腺素的滅活及結(jié)構(gòu)與其相似藥物如沙丁胺醇和異丙腎上腺素等的代謝。56羥基胺及羥基酰胺是磺基轉(zhuǎn)移酶的較好的底物，在形成磺酸酯后，由于N-O鍵非均一性，極易分解斷裂生成氮正離子，具有較高的親電性，因此在體內(nèi)引起肝臟毒性和致癌性。如解熱鎮(zhèn)痛藥非那西汀(phenacetin)，在體內(nèi)會(huì)引起肝、腎毒性。非那西汀57三、與氨基酸的結(jié)合

含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。R’=-CH2COOH甘氨酸

R’=-CH(CH2CH2CONH2)COOH谷氨酰胺RCOOHATPRCOOH-AMPPPiCoASHAMPRCO-S-CoARCO-S-CoARCO-S-CoAR’NHCoASHRCO-NHR’RCO-NHR’乙酰合成酶N-酰基轉(zhuǎn)移酶58抗組胺藥溴苯那敏(brompheniramine)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化的第Ⅰ相反響代謝后形成羧酸化合物，然后和甘氨酸反響，形成甘氨酸的結(jié)合物。59四、谷胱甘肽結(jié)合

谷胱甘肽(Glutathion,GSH)是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用，可與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物。谷胱甘肽60谷胱甘肽與藥物的結(jié)合過(guò)程：6162五、乙?；Y(jié)合〔Acetylation〕芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙酰化結(jié)合。酰胺類(lèi)藥物在水解后，芳硝基類(lèi)藥物在復(fù)原后形成的氨基，都可能進(jìn)行乙酰化結(jié)合。乙?；错懯且砸阴］o酶A(acetylCoA)作為輔酶，在?；D(zhuǎn)移酶(acyltransferase)的催化下進(jìn)行的。63六、甲基化結(jié)合〔Methylation〕藥物分子中的含氮、氧、硫的基團(tuán)都能進(jìn)行甲基化反響，反響大多需在特異性或非特異性的甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。如在鎂離子和兒茶酚-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物或代謝物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶(PNMT)可催化內(nèi)源性和外源性的苯乙醇胺類(lèi)甲基化。甲基化結(jié)合反響對(duì)一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如兒茶酚胺的滅活起著重大的作用。64甲基化反響是在甲基轉(zhuǎn)移酶(methyltransferase)的作用下以S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)為輔酶進(jìn)行的反響。65小結(jié)由上述過(guò)程可以看出結(jié)合反響需要消耗內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、氨基酸等。在較大劑量使用(誤用)藥物時(shí)，即意味著藥物代謝中需要比正常量多的內(nèi)源性小分子化合物。當(dāng)超過(guò)了機(jī)體中這些小分子的供給能力，就會(huì)產(chǎn)生藥物中毒。66第五節(jié)藥物代謝在藥物研究中的作用

通過(guò)對(duì)藥物代謝的研究，人們能從定性、定量及動(dòng)力學(xué)方面來(lái)了解藥物在體內(nèi)的活化、去活化、解毒及產(chǎn)生毒性的過(guò)程。對(duì)于藥物化學(xué)家來(lái)講，通過(guò)對(duì)藥物代謝原理和規(guī)律的認(rèn)識(shí)，可以合理地設(shè)計(jì)新藥，指導(dǎo)新藥的研究和開(kāi)發(fā)。67一、設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥

通過(guò)對(duì)藥物代謝產(chǎn)物的研究來(lái)尋找新藥的例子，在藥物化學(xué)的新藥研究中已舉不勝舉。例如，磺胺就是百浪多息的代謝產(chǎn)物，通過(guò)對(duì)磺胺的研究，發(fā)現(xiàn)了一大批磺胺類(lèi)藥物。從研究代謝產(chǎn)物設(shè)計(jì)新藥至今仍是藥物化學(xué)研究中的一個(gè)重要方法，從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)物仍是先導(dǎo)物的一個(gè)重要來(lái)源?！惨弧硨ふ液桶l(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物68〔二〕先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾利用藥物代謝的知識(shí)來(lái)進(jìn)行先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)修飾的方法有很多，藥物的潛伏化(druglantentiation)和軟藥(softdrugs)設(shè)計(jì)是化合物結(jié)構(gòu)修飾常用的方法。藥物的潛伏化又包括前藥(prodrugs)和生物前體〔bioprecursor〕。氨芐西林〔ampicillin〕匹氨西林〔pivampicillin〕69將肌肉松弛藥十烴溴銨結(jié)構(gòu)中的兩個(gè)氮正離子之間引入二個(gè)易水解的酯基，得到氯化琥珀膽堿。氯化琥珀膽堿中兩個(gè)氮正離子之間的距離和十烴溴銨相同，產(chǎn)生的肌肉松馳作用相同，但氯化琥珀膽堿在體內(nèi)易被血漿中酯酶水解生成琥珀酸和膽堿，從而縮短了其作用時(shí)間，減少了副作用。十烴溴銨

氯化琥珀膽堿70〔三〕對(duì)新藥研究的指導(dǎo)作用在新藥研究和開(kāi)發(fā)的早期階段，要盡早研究活性化合物的代謝。探索可能發(fā)生代謝的部位，推測(cè)可能發(fā)生的反響，估計(jì)可能出現(xiàn)的代謝物。別離和鑒別代謝過(guò)程中出現(xiàn)的中間體，并研究其自身的藥理和毒理性質(zhì)，在臨床前和早期臨床研究期間，通過(guò)其代謝的研究，了解和得到許多藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)，為大規(guī)模臨床研究做好準(zhǔn)備。71二、優(yōu)化藥物的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)〔一〕通過(guò)修飾