長(zhǎng)效CCB的藥理和臨床解析

主要內(nèi)容一.長(zhǎng)效CCB的差異DHP類鈣拮抗劑的藥動(dòng)學(xué)差異DHP類鈣拮抗劑的藥效學(xué)差異CCB的藥劑學(xué)差異二.藥物相互作用三.光學(xué)異構(gòu)體問題四.不同CCB臨床獲益不同第一頁(yè)，共五十一頁(yè)。第一頁(yè)，共51頁(yè)。一.長(zhǎng)效二氫吡啶類鈣拮抗藥的演化類型 緩釋劑型

控釋劑型長(zhǎng)作用藥物藥物特點(diǎn)按一級(jí)速率釋放，釋藥量先多隨后為非恒速釋放按零級(jí)速率，始終恒速釋放藥物半衰期長(zhǎng)代表藥物

硝苯地平緩釋片，非洛地平緩釋片硝苯地平控釋片

氨氯地平第二頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二頁(yè)，共51頁(yè)。DHP類鈣拮抗劑的藥動(dòng)學(xué)差異第三頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三頁(yè)，共51頁(yè)。藥代動(dòng)力學(xué)特性血藥濃度達(dá)峰時(shí)間(小時(shí))血漿半衰期(小時(shí))生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-緩釋片2(7)34-43-控釋片6234-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990第四頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四頁(yè)，共51頁(yè)。緩釋制劑可溶性外膜不溶性外膜可崩解的基質(zhì)不可崩解的基質(zhì)普通制劑第五頁(yè)，共五十一頁(yè)。第五頁(yè)，共51頁(yè)。普通片的崩解、溶出示意圖崩解時(shí)限：≤15分鐘主要吸收部位：小腸上段

完整的藥片迅速崩解分散溶出第六頁(yè)，共五十一頁(yè)。第六頁(yè)，共51頁(yè)。緩釋片釋放示意圖常用技術(shù)：膜控釋、骨架控釋(不能掰開)主要吸收部位：小腸下段、結(jié)腸緩慢釋放，持續(xù)20小時(shí)以上第七頁(yè)，共五十一頁(yè)。第七頁(yè)，共51頁(yè)。普通片劑與緩釋制劑的在體內(nèi)滯留時(shí)間的限速因素普通片吸收體內(nèi)消除藥效衰減、消失快緩釋片吸收體內(nèi)消除藥效衰減、消失快第八頁(yè)，共五十一頁(yè)。第八頁(yè)，共51頁(yè)。緩釋片在胃腸道的轉(zhuǎn)運(yùn)AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空：3–5小時(shí)小腸傳輸：3小時(shí)結(jié)腸傳輸：8-14小時(shí)總計(jì)傳輸：14–22小時(shí)第九頁(yè)，共五十一頁(yè)。第九頁(yè)，共51頁(yè)。緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受多種因素影響：個(gè)體差異增大理想藥物緩釋劑與食物同服副作用增加血壓控制作用減弱血藥濃度食物胃腸道動(dòng)力PH值患者依從性緩釋劑的藥代動(dòng)力學(xué)易受胃腸道環(huán)境的影響影響緩釋劑藥代動(dòng)力學(xué)的

可能因素參考文獻(xiàn)：ChienYW.1989;ArnoldRJG,KanieckiDJ.1993;RobinsonDH,MaugerJw.1991第十頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十頁(yè)，共51頁(yè)。MorningPeakPhenomenaofHBP

高血壓“晨峰現(xiàn)象”TimeofdayBloodpressure(mmHg)18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00Timeof

awakeningSleep18016014012010080Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,1983第十一頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十一頁(yè)，共51頁(yè)。MorningpeakcrisisofBP&heartevents

血壓的“晨峰”現(xiàn)象與心血管事件的“清晨危險(xiǎn)”心肌缺血myocardialischemia心肌梗死m(xù)yocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中風(fēng)strokeElliottWJ。AmJhypertens2001;14:291S-295S清晨!第十二頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十二頁(yè)，共51頁(yè)。不同長(zhǎng)效鈣拮抗劑對(duì)早晨血壓升高速率的影響(mmHg/h)硝苯地平控釋片氨氯地平非洛地平緩釋片維拉帕米緩釋片收縮壓治療前治療后8.01±3.67.77±2.19.01±4.54.50±2.17.13±2.85.80±2.2+

8.59±4.14.80±3.5舒張壓治療前治療后7.01±3.55.07±2.29.05±3.15.10±2.87.60±2.13.83±1.5+

7.23±2.96.20±3.9+

相對(duì)于基線P＜0.05C.Macchiaruloetal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253第十三頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十三頁(yè)，共51頁(yè)。12013014015016091113151719clocktime21231357100907080AmlodipineABPM:Morning&EveningDosingBloodPressure(mmHg)SystolicBPDiastolicBPPlaceboMorningDosingEveningDosingMengdenetal1993第十四頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十四頁(yè)，共51頁(yè)。漏服對(duì)氨氯地平和非洛地平緩釋片血藥濃度的影響參考文獻(xiàn)：BainbridgeADetal,1993.1412108642004812162024漏服283236404448時(shí)間（小時(shí)）４3.532.521.510.50苯磺酸氨氯地平非洛地平緩釋片苯磺酸氨氯地平血藥濃度(ng/ml)非洛地平緩釋片血藥濃度(ng/ml)第十五頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十五頁(yè)，共51頁(yè)。**TwoMissedDoses***SystolicBP(mmHg)Ongtengcoetal2002OneMissedDose12840Amlodipine

NifedipineGITSSYSTOLICAmlodipine

NifedipineGITSDiastolicBP(mmHg)DIASTOLIC6420Amlodipine&NifedipineGITS-ResponsetoMissedDoses:ARandomisedTrialinAsianPatientsIncreaseinMean24hrABPafterCessationofTreatment**p<0.005**p<0.0001comparedtoamlodipine長(zhǎng)效第十六頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十六頁(yè)，共51頁(yè)。氨氯地平漏服后T/P比值

仍大于50%MeredithPAJ,1993.55%53%68%67%0-24h24-48hT/P比值第十七頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十七頁(yè)，共51頁(yè)。服絡(luò)活喜的病人如何自己監(jiān)測(cè)BP？第十八頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十八頁(yè)，共51頁(yè)。DHP類鈣拮抗劑的藥效學(xué)差異第十九頁(yè)，共五十一頁(yè)。第十九頁(yè)，共51頁(yè)。電壓依賴性鈣通道的類型與特點(diǎn)類型組織分布激活電壓介導(dǎo)功能阻滯劑L-型各種可興奮細(xì)胞高興奮-收縮偶聯(lián)DHPN-型神經(jīng)細(xì)胞高遞質(zhì)釋放氨氯地平P/Q型某些中樞N元中高遞質(zhì)釋放芋螺毒素T-型各種可興奮細(xì)胞低竇房結(jié)、RAS脈搏地爾R-型神經(jīng)細(xì)胞中待定Ni2+第二十頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十頁(yè)，共51頁(yè)。Ca2+通道亞型二氫吡啶類CCB的主要作用位點(diǎn)阻斷后產(chǎn)生降壓療效大量分布于交感神經(jīng)末梢阻斷后調(diào)控交感神經(jīng)活性阻斷去甲腎上腺素LN更多獲益絡(luò)活喜?同時(shí)阻斷L/N型鈣通道絡(luò)活喜?雙通道阻滯LN第二十一頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十一頁(yè)，共51頁(yè)。絡(luò)活喜?同時(shí)作用于L、N型鈣通道硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型Ca2+通道050100硝苯地平絡(luò)活喜?非洛地平通道阻滯率(%)N-型L-型JPET1999;291:464–473Furukawa等的研究是二氫吡啶類鈣離子通道阻滯劑對(duì)L亞型外其他亞型鈣離子作用的離體試驗(yàn)絡(luò)活喜?同時(shí)阻斷L-型、N-型Ca2+通道，而硝苯地平、非洛地平僅阻斷L-型Ca2+通道硝苯地平非洛地平絡(luò)活喜?第二十二頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十二頁(yè)，共51頁(yè)。交感神經(jīng)興奮外周血管收縮前負(fù)荷增大左室肥厚心率增加舒張壓降低冠脈缺血姚泰主編，《生理學(xué)》，人民衛(wèi)生出版社，2001交感神經(jīng)興奮導(dǎo)致心率增加、冠脈缺血及左室肥厚第二十三頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十三頁(yè)，共51頁(yè)。研究證明：絡(luò)活喜?不增加心率-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控釋片(n=15)絡(luò)活喜?(n=15)治療后心率較基線的改變(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535高血壓和左室肥大或左室舒張功能障礙,男性絡(luò)活喜?5mg/天和硝苯地平控釋片20-40mg/天，6個(gè)月后觀察心率變化絡(luò)活喜?治療6月后心率較基線顯著降低達(dá)2次/分與基線相比硝苯地平控釋片心率顯著增加1.6次/分1.6次/分P<0.052次/分P<0.05第二十四頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十四頁(yè)，共51頁(yè)。心率過(guò)快是心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和預(yù)測(cè)因素1絡(luò)活喜?說(shuō)明書明確指出不影響心率絡(luò)活喜?2硝苯地平控釋片3非洛地平緩釋片4說(shuō)明書藥物對(duì)心率影響的描述長(zhǎng)期給藥，血壓的下降并不伴隨心率或血漿兒茶酚胺濃度的顯著變化治療早期可能出現(xiàn)短時(shí)反射性心率加快在第1周用藥時(shí)可有反射性心率增加長(zhǎng)期給藥心率可能增加5-10次/分鐘1.FoxK,etal.Lancet.2008,6;372(9641):807-16.2.絡(luò)活喜中文說(shuō)明書.3.硝苯地平控釋片中文說(shuō)明書4.非洛地平緩釋片中文說(shuō)明書第二十五頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十五頁(yè)，共51頁(yè)。CCB藥劑學(xué)差異第二十六頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十六頁(yè)，共51頁(yè)。符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的

同一種藥物為何會(huì)產(chǎn)生藥效差異?第二十七頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十七頁(yè)，共51頁(yè)。藥學(xué)服務(wù)與研究2006；2（6）：133第二十八頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十八頁(yè)，共51頁(yè)。藥學(xué)服務(wù)與研究2006；2（6）:133結(jié)論各廠家氨氯地平片的溶出參數(shù)間存在顯著差異(P<0.01)，臨床用藥時(shí)應(yīng)加以注意。第二十九頁(yè)，共五十一頁(yè)。第二十九頁(yè)，共51頁(yè)。二.藥物相互作用第三十頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十頁(yè)，共51頁(yè)。氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片有相互作用的藥物未發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑地高辛西咪替丁西沙必利利福平酮康唑伊曲康唑氟康唑奎尼丁苯妥英苯巴比妥卡馬西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑紅霉素利福平苯妥英卡馬西平國(guó)內(nèi)說(shuō)明書相關(guān)數(shù)據(jù)氨氯地平迄今未見藥物相互作用報(bào)道第三十一頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十一頁(yè)，共51頁(yè)。從1例特殊病例看藥物相互作用對(duì)降壓療效的影響患者男性,68歲。2006年3月27日因“咳嗽、咳痰、發(fā)熱1周”入院。診斷:高血壓,高血壓腎病,慢性腎功能不全,肺部感染,肝硬化,脾切除術(shù)后。治療:硝苯地平30mg每日晨服(qm),卡托普利25mgtid,特拉唑嗪2mg每晚服(qn),復(fù)方可樂定150μgq8h。血壓控制在150~160/70~90mmHg時(shí).2006年4月11日患者轉(zhuǎn)入呼吸科,加用三聯(lián)抗結(jié)核藥物:利福平0.45gqm,異煙肼0.3gqm,乙胺丁醇0.75gqm;4月14日血壓控制不理想,調(diào)整藥物劑量為:硝苯地平30mg

q12h,復(fù)方可樂定150μgq6h,卡托普利25mgqid,特拉唑嗪2mgqn。調(diào)整藥物使用劑量后血壓波動(dòng)在140~160/60~75mmHg之間,并于5月6日出院。該患者因血壓控制不佳(220~230/70~90mmHg)于5月下旬再次入院。改用硝普鈉針劑30μg/min,硝普鈉減量后,患者血壓再次快速升至200mmHg以上?？菇Y(jié)核藥物似乎對(duì)部分降壓藥物的效果有影響,但呼吸科會(huì)診認(rèn)為暫不停用利福平,故停用硝苯地平而改用氨氯地平10mgbid。改藥后10天左右血壓呈下降趨勢(shì),并逐步降至150~155/60~70mmHg,隨后出院。2007-01-25

第三十二頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十二頁(yè)，共51頁(yè)。ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72硝苯地平Vd(L/Kg)氨氯地平非洛地平尼群地平地爾硫卓表觀分布容積(Vd)是體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值(Vd=D/C),可反映藥物的分布特征第三十三頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十三頁(yè)，共51頁(yè)。硝苯地平氨氯地平帶正電荷的氨基側(cè)鏈非洛地平氨氯地平結(jié)構(gòu)獨(dú)特，真正分子長(zhǎng)效PositivelychargedDHPunchargedDHP第三十四頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十四頁(yè)，共51頁(yè)。氨氯地平的長(zhǎng)效由其本身分子結(jié)構(gòu)決定氨氯地平的化學(xué)結(jié)構(gòu)氨氯地平與細(xì)胞膜的作用受電荷平衡影響NORVASCUSPI.CH3OOONH2CIOH3COH3CNHC6H6O3S受體氨氯地平分子細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層苯磺酸氨氯地平的分子側(cè)鏈帶正電荷，因此可在帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中緩慢移行，并緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離。第三十五頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十五頁(yè)，共51頁(yè)。氨氯地平的長(zhǎng)半衰期主要

由于組織分布廣半衰期=0.693分布容積/清除率藥物氨氯地平硝苯地平分布容積(L/kg)211.4清除率(mg/min/kg)5.97.0半衰期(hour)482.615倍18倍1.2倍第三十六頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十六頁(yè)，共51頁(yè)。結(jié)論氨氯地平主要分布于全身組織，血藥濃度低其清除的主要限速因素是從周邊組織返回肝臟的速度,而不是代謝酶的催化容量被底物飽和極低的肝臟中藥物濃度使氨氯地平不易與其他藥物發(fā)生代謝性相互作用第三十七頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十七頁(yè)，共51頁(yè)。高分布容積的藥物(Vd>2L/kg)難以通過(guò)血液透析清除透析病人不必調(diào)整劑量過(guò)量中毒病人透析無(wú)益第三十八頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十八頁(yè)，共51頁(yè)。三.光學(xué)異構(gòu)體問題第三十九頁(yè)，共五十一頁(yè)。第三十九頁(yè)，共51頁(yè)。異構(gòu)體藥物:優(yōu)勢(shì)對(duì)映體藥物作用的靶點(diǎn)對(duì)配體(藥物)具有立體選擇性(stereoselectivity)消旋異構(gòu)體的兩個(gè)對(duì)映體因其空間結(jié)構(gòu)上的不同，機(jī)體的酶和受體常常對(duì)其中一個(gè)光學(xué)異構(gòu)體有特殊的親和力與作用。Eutomer=優(yōu)勢(shì)對(duì)映體Distomer=劣勢(shì)對(duì)映體第四十頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十頁(yè)，共51頁(yè)。開發(fā)單一異構(gòu)體藥物的5種經(jīng)典模式其中一個(gè)異構(gòu)體活性更強(qiáng)，另一個(gè)異構(gòu)體可能是：

-無(wú)活性

-活性較弱-對(duì)活性的異構(gòu)體有拮抗作用

-有另一種不同的適應(yīng)證治療作用導(dǎo)致不良反應(yīng)Pfizer未開發(fā)L-氨氯地平拆分制備無(wú)成本優(yōu)勢(shì)沒有優(yōu)于消旋體的證據(jù)第四十一頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十一頁(yè)，共51頁(yè)。J.E.Arrowsmith（PfizerCentralResearch）等在J.Med.Chem中描述了應(yīng)用對(duì)映異構(gòu)體分離技術(shù)分拆氨氯地平兩個(gè)手性結(jié)構(gòu)，同時(shí)，在此基礎(chǔ)上充分比較了左旋、右旋及消旋體的藥理活性。也就是說(shuō)在絡(luò)活喜研發(fā)之初，輝瑞公司就具有相關(guān)的分離技術(shù)，同時(shí)進(jìn)行了充分的研究后選擇了消旋體氨氯地平。

輝瑞絡(luò)活喜消旋體拆分中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?5192238.6公開號(hào)1144523苯磺酸氨氯地平：保留消旋結(jié)構(gòu)第四十二頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十二頁(yè)，共51頁(yè)。1、ZhangXP,etal.JournalofCardiovascularPharmacology.2002;39:208-2142、NikolausMarx.DiabVascDisRes.2007;4(2):82-3絡(luò)活喜?苯磺酸左旋氨氯地平阻斷L-型Ca2+通道降壓促進(jìn)內(nèi)源性NO釋放保護(hù)血管內(nèi)皮功能減少心血管事件苯磺酸右旋氨氯地平絡(luò)活喜?兼?zhèn)浣祲汉蛢?nèi)皮保護(hù)第四十三頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十三頁(yè)，共51頁(yè)。絡(luò)活喜?能顯著延緩頸動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展0.020.030.010.00-0.01絡(luò)活喜?組(n=417)安慰劑組(n=408)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化(mm)P<0.007-0.013+0.033基線-0.020.04PittB,etal.Circulation.2000;102(13):1503-10多中心、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、雙盲試驗(yàn)825名血管造影證實(shí)“有癥狀的”冠心病患者，血壓正常(SBP129.4mmHg，DBP78.8mmHg)隨機(jī)給予絡(luò)活喜?或安慰劑5-10mg/天治療，隨訪3年,觀察絡(luò)活喜?對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的影響第四十四頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十四頁(yè)，共51頁(yè)。絡(luò)活喜?改善頸動(dòng)脈粥樣硬化優(yōu)于ARBIkedaH,etal.DiabetesResClinPract.2009;83(1):50-50.050.000.05絡(luò)活喜?組(n=58)ARB組(n=46)絡(luò)活喜?顯著減少伴2型糖尿病高血壓患者的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，而ARB無(wú)此作用頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化(mm)開放、隨機(jī)試驗(yàn),104例合并2型糖尿病的日本高血壓患者隨機(jī)給予絡(luò)活喜?2.5-5mg/天或ARB組氯沙坦(25-50mg/天)、坎地沙坦(4-8mg/天)、纈沙坦(40-80mg/天)或替米沙坦(20-40mg/天)觀察絡(luò)活喜?和ARB對(duì)患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度變化的影響P<0.05-0.046+0.080基線第四十五頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十五頁(yè)，共51頁(yè)。四.不同CCB臨床獲益不同第四十六頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十六頁(yè)，共51頁(yè)。絡(luò)活喜?減少冠心病事件，優(yōu)于ARB1%VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.薈萃分析顯示，絡(luò)活喜?減少冠心病事件優(yōu)于ARB,與ACEI未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異2006年發(fā)表于Hypertension雜志對(duì)ALLHAT、ASCOT、CAMELOT、VALUE、IDNT、PREVENT等多項(xiàng)絡(luò)活喜?研究進(jìn)行的薈萃分析分析絡(luò)活喜?與其他類降壓藥物相比對(duì)卒中和冠心病時(shí)間的預(yù)防作用薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)31%P=0.031P=0.00918%4%P=0.26P=0.89第四十七頁(yè)，共五十一頁(yè)。第四十七頁(yè)，共51頁(yè)。薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=131