二甲雙胍最佳劑量探討

二甲雙胍最佳劑量探討第一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五目錄1藥物研發(fā)中的劑量探索二甲雙胍的治療劑量探討2第二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五新藥各期臨床試驗基本要求及目的分期研究內容受試者試驗組例數(shù)目的I耐受性試驗藥代動力學健康志愿者(必要時可為患者)不少于20－30例初步臨床藥理學和人體安全性試驗，為制定給藥方案提供依據(jù)II多中心臨床試驗患者≥100例治療作用初步評價階段,為III期臨床給藥劑量方案的確定提供依據(jù)III擴大多中心臨床試驗患者≥300例治療作用確證階段，進一步驗證藥物對預期適應證的治療作用和安全性IV上市后監(jiān)測患者≥2000例上市后研究階段生物等效性試驗：生物利用度比較試驗需18－24例/pdf/SFDA-07711-1.pdf第三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五新藥有效劑量探索和不良反應發(fā)生率關系DiabetesCare.2008Feb;31Suppl2:S125-30.預期療效不良反應療效最大化的比例(%)劑量最大化的比例(%)發(fā)生率(%)第四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五藥物X的劑量和降糖療效關系—安慰劑矯正的HbA1c從基線下降水平劑量A

B

C

D

E與安慰劑相比的差異(%)△HbA1c***************GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.***P＜0.001一項關于某藥物的14周、多中心、雙盲、劑量-效應關系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為某藥物日劑量A、B、C、D、E組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性第五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五藥物X的劑量和不良反應間的相關性不良事件發(fā)生不良事件的患者比例(因不良而終止治療的患者)安慰劑(n=79)A(n=73)B(n=73)C(n=76)D(n=73)E(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全身不適3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)AE10(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)AE213(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)AE35(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)AE45(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)AE51(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)……1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代謝紊亂3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖癥3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0)治療組中發(fā)生率≥2%的藥物相關不良事件P＜0.05，所有劑量組vs.安慰劑+部分患者出現(xiàn)不止一種不良事件GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.第六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五哪個劑量是將被用于上市的劑量？劑量A

B

C

D

E與安慰劑相比的差異(%)△HbA1c***************藥物X的劑量和降糖療效關系—安慰劑矯正的HbA1c從基線下降水平GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.***P＜0.001第七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五小結藥物在研發(fā)中需要探索劑量和效應關系綜合考慮療效/安全性，最大限度的在療效和安全性之間達到最佳的平衡，降低未知風險，傾向選擇一個固定劑量作為常規(guī)治療劑量第八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五目錄1藥物研發(fā)中的劑量探索二甲雙胍的治療劑量探討2第九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五Lewin200720001500500Fujioka200520001250750Williams-Herman2009a200010001000Williams-Herman2009b200010001000Bosi2009200010001000Goldstein2007a200010001000Goldstein2007b200010001000Garber1997225712551002Grant1996300015001500全部分析(I2=55.5%，P=0.021)高劑量更優(yōu)低劑量更優(yōu)研究高劑量低劑量劑量差異變化(95%Cl)0.21(-0.14,0.56)-0.10(-0.26,0.07)-0.30(-0.55,-0.05)-0.40(-0.61,-0.19)-0.20(-0.37,-0.03)-0.31(-0.56,-0.06)-0.50(-0.72,-0.28)-0.35(-0.57,-0.12)-0.30(-1.17,0.57)-0.26(-0.38,-0.14)二甲雙胍劑量比較的薈萃分析顯示：

1000-2000mg的劑量變化顯著改善HbA1c控制HirstJA,etal.DiabetesCare.2012;35:446–454,一項評估二甲雙胍治療所有類型糖尿病患者的療效和其不同劑量對血糖控制影響的薈萃分析，篩查自1950至2010年間，MEDLINE/EMBASE/Cochrane圖書館關于二甲雙胍單藥或聯(lián)合治療至少12周以上隨機對照研究共35項研究進入主要分析，7項進入劑量比較分析第十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五餐后血糖水平隨二甲雙胍劑量增加而降低餐后血糖變化值(mmol/L)二甲雙胍劑量(mg)*P＜0.05vs.安慰劑JClinPharmacol.1996Nov;36(11):1012-21.單劑量研究階段：二甲雙胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的劑量-效應關系**一項評估二甲雙胍在健康受試者和T2DM患者中的藥代藥效學研究，研究分為兩個階段：單盲隨機單劑量階段和開放標簽多劑量階段，納入9例健康受試者和9例T2DM患者，單劑量階段分為四次給藥治療，即二甲雙胍850mgQD、BID、TID和安慰劑，每次給藥間隔至少1周第十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍劑量和降糖療效關系—安慰劑矯正的HbA1c從基線下降水平

500

1000

1500

2000

2500與安慰劑相比的差異(%)△HbA1c***************二甲雙胍劑量(mg)GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.一項關于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應關系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性***P＜0.001第十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍抗高血糖作用最大降糖效果出現(xiàn)于2000mg/dHbA1CFPGGarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.終點時與安慰劑相比△HbA1c的平均差異(%)*****二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的△HbA1c=+1.2%(n=79)*P＜0.001終點時與安慰劑相比△FPG的平均差異(mg/dL)***

***

***

***

二甲雙胍日劑量(mg)1000mg(n=73)500mg(n=73)1500mg(n=76)2000mg(n=73)2500mg(n=77)安慰劑組自基線的△FPG=-8(n=79)*P=0.054，**P＜0.01，***P＜0.001一項關于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應關系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性第十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五

劑量效應研究證實：

1000-2500mg/d時消化系統(tǒng)紊亂無顯著差別消化系統(tǒng)紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退GarberAJ,etal.AmJMed.1997;103(6):491-7.一項關于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應關系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性第十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍的劑量和不良反應間的相關性不良事件發(fā)生不良事件的患者比例(因不良而停藥的患者比例)安慰劑(n=79)二甲雙胍劑量(mg)500(n=73)1000(n=73)1500(n=76)2000(n=73)2500(n=77)全部不良事件*,+15(0)25(0)30(5)26(3)27(4)30(10)全身不適3(0)4(0)1(1)4(0)0(0)4(0)腹痛0(0)3(0)1(1)4(1)0(0)3(0)消化功能紊亂*13(0)16(0)29(5)24(3)23(4)29(10)腹瀉*5(0)8(0)21(4)12(3)19(3)14(5)惡心5(0)7(0)10(3)8(3)1(1)12(5)消化不良1(0)1(0)1(0)9(0)3(0)4(3)厭食1(0)0(0)1(0)3(0)1(0)5(1)代謝紊亂3(0)1(0)0(0)4(0)3(0)3(0)高血糖癥3(0)1(0)0(0)1(0)0(0)0(0)治療組中發(fā)生率≥2%的藥物相關不良事件P＜0.05，二甲雙胍(所有劑量組)

vs.安慰劑+部分患者出現(xiàn)不止一種不良事件GarberAJ,etal.AmJMed.1997Dec;103(6):491-7.第十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍2000mg治療方案的長期臨床證據(jù)UKPDS研究與DPP-IV比較的研究第十六頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五UKPDS34研究中，超重患者的格華止平均劑量達到2550mg/天第十七頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五UKPDS34：二甲雙胍

(平均劑量達到2550mg/天)更具有心血管保護作用UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.DiabetesMetab.2003Sep;29(4Pt2):6S36-43.*

與飲食治療比較，P<0.05糖尿病相關死亡全因死亡任何糖尿病相關終點心肌梗死卒中****P=0.021P=0.0034P=0.032二甲雙胍(格華止?)磺脲類/胰島素相對事件危險性改變(%)一項多中心、隨機、對照研究，納入1704例來自15個UKPDS中心的超重2型糖尿病患者，隨機分為常規(guī)管理組(n=411)、二甲雙胍強化治療組(n=342)和磺脲類/胰島素強化治療組(n=951)，評估比較口服降糖藥、胰島素強化治療或常規(guī)管理措施(飲食和運動)治療新診斷、超重的2型糖尿病患者血糖療效與安全性第十八頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五32%29%39%36%任何糖尿病相關終點微血管疾病心肌梗死全因死亡21%16%33%27%P=0.0023P=0.19P=0.010P=0.011P=0.01P=0.31P=0.005P=0.0021997年2007年UKPDS試驗結束后繼續(xù)隨訪10年：各臨床終點事件發(fā)生風險的相對下降幅度UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998(9131);352:854–865.HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008Oct9;359(15):1577-89.

UKPDS10年隨訪再次明確：二甲雙胍強化治療組患者大血管并發(fā)癥及死亡風險的獲益具有后續(xù)效應一項通過調查問卷的形式對參加1997年UKPDS研究后的所有幸存者進行的10年隨訪研究，觀察早期糖尿病強化治療的微血管獲益是否持續(xù)存在，以及該治療對大血管是否存在長期獲益第十九頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍2000mg治療方案的長期臨床證據(jù)UKPDS研究與DPP-IV比較的研究第二十頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五單用和聯(lián)用二甲雙胍，DPP-4抑制劑的104周研究

試驗設計Williams-HermanD,etal.DiabetesObesMetab.2010May;12(5):442-51.第-2周第1天篩選期如果正在使用口服降糖藥物(

OHA)，停止治療雙盲安慰劑導入期飲食/運動

導入期如A1C

7.5%–11%便可入選第54周未接受治療或使用單藥或低劑量聯(lián)合口服降糖藥的T2DM患者R二甲雙胍500mgbid(n=80)二甲雙胍1,000mgbid(n=95)西格列汀100mgqd(n=65)第104周

延長期3基礎研究：

24-周試驗1+30-周持續(xù)期2

西格列汀50mgbid

+二甲雙胍1,000mgbid(n=101)西格列汀50mgbid

+二甲雙胍500mgbid(n=98)6–12周第24周安慰劑二甲雙胍1,000mgbid(n=78)雙盲、安慰劑Intent

to

treat雙盲開放一項54周基礎治療期+50周延長治療期的多中心、隨機、雙盲、析因研究，納入517例調節(jié)飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11％)，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療和單藥治療104周后的療效和安全性第二十一頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五Williams-HermanD,etal.DiabetesObesMetab.2010May;12(5):442-51.二甲雙胍2000mg/天維持血糖HbA1c<7%的時間更長西格列汀100mgq.d.(n=50)二甲雙胍500mgb.i.d.(n=64)二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=87)西格列汀50mg+二甲雙胍500mgb.i.d.(n=96)西格列汀50mg+二甲雙胍1000mgb.i.d.(n=105)HbA1c(%)西格列汀二甲雙胍時間(周)一項54周基礎治療期+50周延長治療期的多中心、隨機、雙盲、析因研究，納入517例調節(jié)飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11％)，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療和單藥治療104周后的療效和安全性第二十二頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五GoldsteinBJ,etal.DiabetesCare.2007Aug;30(8):1979-87.二甲雙胍單獨治療和二甲雙胍與DPP-4抑制劑聯(lián)合治療的研究第二十三頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍2000mg/天相比1000mg/天療效更顯著GoldsteinBJ,etal.DiabetesCare.2007Aug;30(8):1979-87.一項為期24周、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究，納入1091例年齡18-78歲、HbA1c為7.5-11％的2型糖尿病患者，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療對調節(jié)飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效和安全性HbA1c(%)安慰劑(n=165)西格列汀100mgq.d(n=175)二甲雙胍500mgb.i.d(n=178)二甲雙胍1000mgb.i.d(n=177)西格列汀50mg+二甲雙胍500mg,b.i.d(n=183)西格列汀50mg+二甲雙胍1000mg,b.i.d(n=178)△HbA1c△體重時間(周)-0.90.0-1.3-0.83*-0.99*-1.30*-1.57*+-2.07*+△HbA1c，各劑量組相對于安慰劑組HbA1c的變化；*P≤0.001，與安慰劑組相比；+P≤0.001，聯(lián)合治療組與各自單藥治療組相比(意向性治療分析)第二十四頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍通過二室分布，半衰期長紅細胞作為二甲雙胍的第二儲藏室發(fā)揮著重要作用口服二甲雙胍的血漿消除半衰期約為6.2h，而全血(包括血漿和血細胞)的消除半衰期約為17.6h/drugsatfda_docs/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf血漿紅細胞白細胞、血小板6.2h17.6h第二十五頁，共二十八頁，編輯于2023年，星期五二甲雙胍1000mgbid