第三講生物藥物的質(zhì)量管理與控制五六

第五節(jié)基因工程藥物質(zhì)量控制

一、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：1、基因工程藥物定義：采用新的生物技術(shù)方法，利用細(xì)菌、酵母或哺乳動(dòng)物細(xì)胞作為活性宿主，進(jìn)行生產(chǎn)的作為治療、診斷等用途的多肽和蛋白質(zhì)類藥物。

2、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

1983重組DNA生產(chǎn)的藥品、生物制品的生產(chǎn)和檢定要點(diǎn)1987基因重組技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)及質(zhì)量控制1988生物技術(shù)醫(yī)藥產(chǎn)品臨床生物安全性試驗(yàn)要求1990生物技術(shù)生產(chǎn)細(xì)胞因子的質(zhì)量控制2000中國(guó)生物制品規(guī)程1、原料目的基因：來(lái)源，制備過(guò)程，結(jié)構(gòu)

表達(dá)載體：性質(zhì)，來(lái)源，結(jié)構(gòu)

宿主細(xì)胞:名稱，來(lái)源，歷史等1表達(dá)載體和宿主細(xì)胞應(yīng)提供有關(guān)表達(dá)載體詳細(xì)資料，包括基因的來(lái)源、克隆和鑒定，表達(dá)載體的構(gòu)建、結(jié)構(gòu)和遺傳特性。應(yīng)說(shuō)明載體組成各部分的來(lái)源和功能，如復(fù)制子和啟動(dòng)子來(lái)源，或抗生素抗性標(biāo)志物。提供至少包括構(gòu)建中所用位點(diǎn)的酶切圖譜。應(yīng)提供宿主細(xì)胞的資料，包括細(xì)胞株（系）名稱、來(lái)源、傳代歷史、檢定結(jié)果及基本生物學(xué)特性等。應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明載體引入宿主細(xì)胞的方法及載體在宿主細(xì)胞內(nèi)的狀態(tài)（是否整合到染色體內(nèi)）及拷貝數(shù)。應(yīng)提供宿主和載體結(jié)合后的遺傳穩(wěn)定性資料。2．克隆基因的序列應(yīng)提供插入基因和表達(dá)載體兩側(cè)端控制區(qū)的核苷酸序列。所有與表達(dá)有關(guān)的序列均應(yīng)詳細(xì)敘述。3．表達(dá)應(yīng)詳細(xì)敘述在生產(chǎn)過(guò)程中，啟動(dòng)和控制克隆基因在宿主細(xì)胞中的表達(dá)所采用的方法及表達(dá)水平。4．原輔料原輔料應(yīng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)規(guī)定執(zhí)行。動(dòng)物源性原料的使用應(yīng)提供來(lái)源及質(zhì)控檢測(cè)資料2、培養(yǎng)過(guò)程質(zhì)量控制生產(chǎn)用細(xì)胞庫(kù)：種子批，來(lái)源，保存等有限代次的生產(chǎn)：條件，材料，方法、代次等連續(xù)培養(yǎng)：定期檢查

1．主細(xì)胞庫(kù)（MASTERCELLBANK）rDNA制品的生產(chǎn)應(yīng)采用種子批（SEEDLOT）系統(tǒng)。從已建立的主細(xì)胞庫(kù)中，再進(jìn)一步建立生產(chǎn)細(xì)胞庫(kù)（WCB）。含表達(dá)載體的宿主細(xì)胞應(yīng)經(jīng)過(guò)克隆而建立主細(xì)胞庫(kù)。在此過(guò)程中，在同一實(shí)驗(yàn)室工作區(qū)內(nèi)，不得同時(shí)操作兩種不同細(xì)胞（菌種）；一個(gè)工作人員亦不得同時(shí)操作兩種不同細(xì)胞或菌種。應(yīng)詳細(xì)記錄種子材料的來(lái)源、方式、保存及預(yù)計(jì)使用壽命。應(yīng)提供在保存和復(fù)蘇條件下宿主載體表達(dá)系統(tǒng)的穩(wěn)定性證據(jù)。采用新的種子批時(shí)，應(yīng)重新作全面檢定。種子批不應(yīng)含有外源致癌因子，不應(yīng)含有感染性外源因子，如細(xì)菌、支原體、真菌及病毒。有些細(xì)胞株含有某些內(nèi)源病毒，例如逆轉(zhuǎn)錄病毒，且不易除去。當(dāng)已確知在原始細(xì)胞庫(kù)或載體部分中污染此類特定內(nèi)源因子時(shí)，則應(yīng)能證明在生產(chǎn)純化過(guò)程可使之滅活或清除。2．有限代次生產(chǎn)用于培養(yǎng)和誘導(dǎo)基因產(chǎn)物的材料和方法應(yīng)有詳細(xì)資料培養(yǎng)過(guò)程及收獲時(shí)，應(yīng)有敏感的檢測(cè)措施控制微生物污染。

應(yīng)提供培養(yǎng)生長(zhǎng)濃度和產(chǎn)量恒定性方面的數(shù)據(jù)，并應(yīng)確立廢棄一批培養(yǎng)物的指標(biāo)。根據(jù)宿主細(xì)胞／載體系統(tǒng)的穩(wěn)定性資料，確定在生產(chǎn)過(guò)程中允許的最高細(xì)胞倍增數(shù)或傳代代次，并應(yīng)提供最適培養(yǎng)條件的詳細(xì)資料。

在生產(chǎn)周期結(jié)束時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)宿主細(xì)胞／載體系統(tǒng)的特性，例如質(zhì)粒拷貝數(shù)、宿主細(xì)胞中表達(dá)載體存留程度、含插入基因的載體的酶切圖譜。一般情況下，用來(lái)自一個(gè)原始細(xì)胞庫(kù)的全量培養(yǎng)物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，必要時(shí)應(yīng)做一次目的基因的核苷酸序列分析。3．連續(xù)培養(yǎng)生產(chǎn)基本要求同2項(xiàng)。應(yīng)提供經(jīng)長(zhǎng)期培養(yǎng)后所表達(dá)基因的分子完整性資料，以及宿主細(xì)胞的表型和基因型特征。每批培養(yǎng)的產(chǎn)量變化應(yīng)在規(guī)定范圍內(nèi)。對(duì)可以進(jìn)行后處理及應(yīng)廢棄的培養(yǎng)物，應(yīng)確定指標(biāo)。從培養(yǎng)開(kāi)始至收獲，應(yīng)有敏感的檢查微生物污染的措施。根據(jù)樸宿主心／載井體穩(wěn)栽定性齡及表匯達(dá)產(chǎn)絨物的產(chǎn)恒定足性資睛料，視應(yīng)規(guī)充定連裳續(xù)培搜養(yǎng)的輝時(shí)間虛。如助屬長(zhǎng)澤時(shí)間竹連續(xù)敲培養(yǎng)崇，應(yīng)狹根據(jù)缸宿主載／載此體穩(wěn)耐定性曾及產(chǎn)掠物特涂性的粒資料伏，在狹不同踐間隔賓時(shí)間慎作全竭面檢乳定。3、純斯化工沃藝雜質(zhì)借：病沿毒、雜核酸況、雜曉蛋白慮、糖書(shū)等除雜看方法朋：沉惠淀、荷電泳辭、色退譜等指標(biāo)引：純嚼度，咽提純腥倍數(shù)汪，收片率對(duì)于鹽收獲泰、分追離和編純化珠的方豬法應(yīng)接詳細(xì)錄記述握，應(yīng)遍特別鳥(niǎo)注意屈污染夢(mèng)病毒駐、核魚(yú)酸以忍及有掘害抗眠原性胖物質(zhì)秧的去鋒除。采用壺親和獄層析慢技術(shù)伏（如溪用單蹲克隆爬抗體門）應(yīng)助有檢鍛測(cè)可噴能污適染此考類外跡源性你物質(zhì)聚的方攪法，撕不應(yīng)踢含有抬可測(cè)兼出的蜂異種防免疫窯球蛋賊白。對(duì)整炸個(gè)純爸化工末藝應(yīng)辭進(jìn)行勻全面供研究油，包節(jié)括能晴夠去揭除宿辣主細(xì)輪胞蛋么白、岸核酸瘡、糖脫、病倡毒或卷其它等雜質(zhì)菌以及廉在純陰化過(guò)各程中越加入杯的有溫害的別化學(xué)謙物質(zhì)園等。關(guān)于喝純度妙的要厘求可諷視制貴品的嘴用途蛙和用見(jiàn)法而釘確定傅，例律如，偉僅使催用一怎次或紗需反街復(fù)多敞次使檔用；慣用于餃健康辭人群姥或用鴿于重隔癥患旱者；烈對(duì)純拒度可腿有不令同程筋度要蘇求。4、產(chǎn)豈品質(zhì)拒量控早制生物撤學(xué)效雞價(jià)測(cè)輔定：驕活性蛋白逐質(zhì)純悟度檢鳥(niǎo)查：乖重組削蛋白比活詞性：霧單位五質(zhì)量疊蛋白關(guān)質(zhì)所沙具有瓣的活孤性結(jié)構(gòu)活性蛋白冤質(zhì)性撈質(zhì)鑒情定非特冷異性查鑒別特異指性鑒桂別相對(duì)虹分子梨量等電斜點(diǎn)肽圖光譜氨基鉤酸組摔成氨基燭酸測(cè)臉序免疫海原性（1娘）氨堡基酸摔組成使用墨各種遭水解坦法和番分析屆手段獨(dú)測(cè)定溫氨基握酸的拴組成蟻，并斥與目杏的蛋尼白基權(quán)因序鼠列推澡導(dǎo)的駁氨基浸酸組膜成或待天然廚異構(gòu)助體比飽較。幕如需烈要時(shí)除應(yīng)考殖慮分疲子量突的大李小。扒多數(shù)畢情況狐下，稅氨基偏酸組吐成分麗析對(duì)亭肽段燒和小華蛋白慨可提爪供有盼價(jià)值如的結(jié)誰(shuí)構(gòu)資惰料，羨但對(duì)貨大蛋辮白一芬般意出義較鑰小。榮在多印數(shù)情叛況下第，氨前基酸柱定量蘇分析雹數(shù)據(jù)偷可用孫于確極定蛋壇白含澤量。（2賭）氨務(wù)基酸土末端想序列氨基養(yǎng)酸末盞端分刑析用急于鑒稍別N崗-端易和C怕-端粥氨基持酸的穩(wěn)性質(zhì)雁和同袋質(zhì)性墨。若藍(lán)發(fā)現(xiàn)劃目的史產(chǎn)品灶的末麻端氨佛基酸掉發(fā)生追改變奇時(shí)，竄應(yīng)使棟用適夢(mèng)當(dāng)?shù)谋O(jiān)分析諷手段遭判定什變異柜體的荒相應(yīng)犬變異努數(shù)量讀。應(yīng)蛾將這沈些氨擁基酸蹦末端粥序列羞與來(lái)草自目寬的產(chǎn)倡品基典因序假列推乎導(dǎo)的懇氨基凍酸末稿端序鵝列進(jìn)微行比抖較。（3臉）肽吹譜應(yīng)用菠合適畢的酶畝或化辮學(xué)試形劑使哨所選攪的產(chǎn)弊品片屋段產(chǎn)候生不強(qiáng)連續(xù)產(chǎn)多肽屢，應(yīng)意用H系PL大C或砍其他乓適當(dāng)坑的方蜜法分呢析該牽多肽杠片段該。應(yīng)系盡量鵲應(yīng)用脊氨基升酸組鋪成分悉析技劈燕術(shù)，角N-姥末端并測(cè)序唐或質(zhì)姐譜法體鑒別許多肽良片段安。經(jīng)誦驗(yàn)證烈的肽交譜分脂析經(jīng)著常是盲確證稍目的到產(chǎn)品瓶結(jié)構(gòu)雹/鑒興別的企適當(dāng)?shù)狗椒ɡ选＃?產(chǎn)）分沙子量應(yīng)用憂分子饅篩層倍析法透、S它DS煤-P異AG頓E（稍還原息和/促或非撲還原寒條件愉下削）、技質(zhì)譜條測(cè)定資法、閱或其墾他適覽當(dāng)技靈術(shù)測(cè)節(jié)定分頁(yè)子量那。（5墨）等沙電點(diǎn)通過(guò)靜等電縣聚焦扔電泳?；蚱淠にm油當(dāng)?shù)拿薹椒ㄊ鰷y(cè)定詠。（6麗）消捏光系帝數(shù)（鼓或克摧分子斃吸光環(huán)度）多數(shù)遺情況湖下，武可取拌目的調(diào)產(chǎn)品邪于U芝V/洪可見(jiàn)蘭光波轎長(zhǎng)處吹測(cè)定屋消光堪系數(shù)惰（或刊克分艘子吸慘光度飽）。偷消光申系數(shù)枝的測(cè)右定為撕使用蘿UV貸/可乞見(jiàn)光旨或分婆光光臨度計(jì)愧檢測(cè)乞已知倚蛋白兩含量稍的溶售液，開(kāi)蛋白曬含量免應(yīng)用畜氨基讓酸組譽(yù)成分悅析技快術(shù)或鴉定氮弄法等先方法拔測(cè)定嬸。（7說(shuō)）相湯對(duì)分麥子質(zhì)渠量測(cè)惕定應(yīng)用障PA魚(yú)GE升、等綠電聚顯焦電燭泳、歸SD謊S－眠PA墻GE敘、免其疫印揭跡、劉毛細(xì)脂管電皂泳法簽或其破他適鹽當(dāng)?shù)臐{方法倉(cāng)，獲悉得目惰的產(chǎn)踩品/義藥物哥的一配致性濾，同換一性知和純著度的愉電泳賞圖譜度和數(shù)明據(jù)。（8使）非賠特異善性鑒湖別應(yīng)用凡分子撿篩層訂析、現(xiàn)反相必液相爛層析熔、離棵子交紹換液自相層貧析、橡親和顛層析坊或其役他適熄當(dāng)方匯法，彼獲得叮目的杠產(chǎn)品廁/藥雅物的復(fù)一致陪性、告同一陷性和等純度粉的層骨析圖坡譜和悲數(shù)據(jù)及。適趙當(dāng)時(shí)耍，應(yīng)強(qiáng)用紫雨外或壘可見(jiàn)宰光吸佛收光飲譜法腹測(cè)定欠，使瞞用圓撿二色加譜、欄核磁舅共振投（N纏MR勤）、拌或其災(zāi)他適搭當(dāng)?shù)馁€方法舌檢測(cè)拋制品叮的高舍級(jí)結(jié)勸構(gòu).雜質(zhì)移檢測(cè)番：雜強(qiáng)蛋白沾，非蛋封白雜今質(zhì)：甲細(xì)菌添，病莖毒，鉛熱原平，DN詳A安全統(tǒng)性：遍致突盾變，蘭致畸銳，致萄癌等①來(lái)海源于凱細(xì)胞蔽基質(zhì)察的雜巧質(zhì)包吳括源怠于宿謀主生棵物體緒的蛋侍白/掛多肽晃；核嬸酸（貫宿主客細(xì)胞雄/載謹(jǐn)體/水總D摸NA嶼）；末多糖辜及病料毒。女對(duì)于盤宿主依細(xì)胞濤蛋白歌，一刑般應(yīng)冷用能伶檢測(cè)犧出較粉寬范縫圍蛋雖白雜哥質(zhì)的件靈敏淋的免草疫檢福測(cè)方怎法。監(jiān)可通蕩過(guò)對(duì)炒產(chǎn)品棚的直月接分課析方封法（迷如雜疲交技窄術(shù)法油）檢忘測(cè)宿睜主細(xì)唇胞的框DN鄰A水蜘平，雨或通酬過(guò)標(biāo)殿記實(shí)灣驗(yàn)（袖實(shí)驗(yàn)哈室規(guī)民模）然檢測(cè)霉證實(shí)編通過(guò)瞞純化瞎工藝腦能去仰除核校酸。趟對(duì)于涌有意殃導(dǎo)入取的病圍毒，材應(yīng)驗(yàn)?zāi)镒C生距產(chǎn)工址藝中飽去除螞/滅借活病摸毒的取能力賽。②來(lái)告源于遭培養(yǎng)剩基的皇雜質(zhì)圓包括妖誘導(dǎo)傻劑（墓多核佩苷酸壞、病鉆毒）魂、抗生踐素、資血清網(wǎng)及其犧他培株養(yǎng)基賓組分悟。③來(lái)出源于填下游渾工藝漲產(chǎn)生評(píng)的雜詞質(zhì)包寧括酶浸、化德學(xué)/想生化暈處理鑄試劑（萬(wàn)如溴敗化氰玻、胍寇、氧第化劑丹和還止原劑請(qǐng)）、算無(wú)機(jī)柔鹽（反如重金拖屬、建砷、襯非有佛色金添屬離尤子）中、溶懷劑、逼載體駛/配悲體（如管單克劉隆抗涉體）損，及綢其他賭可濾年過(guò)的華物質(zhì)狗。（2百）產(chǎn)顧品相詳關(guān)雜押質(zhì)以下貞為最梅常見(jiàn)專的目財(cái)?shù)漠a(chǎn)魯品的浪分子雀變異掠體，眨并列順出了狗相應(yīng)的熔檢測(cè)第方法逢：①化券學(xué)修餓飾類篇型：德應(yīng)考全慮脫敢酰胺證、異客構(gòu)化處、錯(cuò)巧配S辯-S粘連接和氧名化形洽式的扭分離及和鑒鬧別。奶對(duì)這葡些變即異體廚的分醬離和拍鑒別，拌可應(yīng)枯用層掏析法糊和/窩或電給泳法拾（如群HP析LC境、毛課細(xì)管趟電泳所、質(zhì)譜殺法、蘋圓二俗色譜剛）。②降漫解物鍬和聚曾合體話：聚合灑體包懂括二竄聚體走和多爽聚體乳：可陜用分塊子篩倒層析樹(shù)法進(jìn)摔行定座量；降解采物：芽應(yīng)建宗立降棍解物徹的判旱定標(biāo)穿準(zhǔn)，泊并對(duì)異穩(wěn)定斤性試雄驗(yàn)產(chǎn)宮生的扯降解脹產(chǎn)物燭進(jìn)行啞監(jiān)測(cè)憑。第六砌節(jié)快新藥侵開(kāi)發(fā)丘的主偽要過(guò)叛程一、爐新藥鄙研究厚開(kāi)發(fā)籠的主棒要過(guò)泰程：1、確辭定研詞究計(jì)錄劃；2、準(zhǔn)戰(zhàn)備化病合物鍛；3、藥憑理篩危選；4、化慈學(xué)實(shí)嗚驗(yàn)；5、臨奪床前Ⅰ期；6、臨擋床前Ⅱ期；7、Ⅰ期臨錦床；8、Ⅱ期臨跡床；9、Ⅲ期臨概床；10、注聽(tīng)冊(cè)申吳請(qǐng)上景市；11、監(jiān)濟(jì)測(cè)。臨床重試驗(yàn)潮可謊分為略三期沉，一期筋是在旬健康愁志愿跡者上菜試用需，二期福是在愧少數(shù)糖患者腔上試也用，三期奶在大鏟量患叉者上謙試用柏。申報(bào)豎資料錦項(xiàng)目綜述毀資料警：1、藥盡品名匙稱。2、證采明性偵文件杜。3、立槍題目贏的與炮依據(jù)斃。4、對(duì)偷主要旬研究貼結(jié)果授的總驅(qū)結(jié)及懼評(píng)價(jià)足。5、藥垂品說(shuō)斧明書(shū)啊樣稿宗、起僻草說(shuō)干明及最新壓參考文文獻(xiàn)汪。6、包謊裝、勝標(biāo)簽過(guò)設(shè)計(jì)龜樣稿繭。藥學(xué)揪研究展資料7、坊藥學(xué)微研究則資料斑綜述賄。8、抗藥材跌來(lái)源以及鑒盤定依良據(jù)。9、害藥材梁生態(tài)燦環(huán)境坡、生沉長(zhǎng)特壺征、扔形態(tài)爭(zhēng)描述涌、栽荷培或艇培植融（培傷育）橫技術(shù)課、產(chǎn)欣地加偵工和份炮制會(huì)方法蒜等。10閣、藥勒材標(biāo)撐準(zhǔn)草位案及皇起草思說(shuō)明驕，并翁提供曉藥品嫂標(biāo)準(zhǔn)劉物質(zhì)洗及有關(guān)悟資料烈。11虎、提兄供植斥、礦隸物標(biāo)嬌本，雹植物瘋標(biāo)本嬸應(yīng)當(dāng)濾包括?；?、殖果實(shí)柔、種子汗等。12倒、生祖產(chǎn)工超藝的炕研究攏資料等及文冒獻(xiàn)資屑料，嘴輔料蝕來(lái)源緒及質(zhì)溫量標(biāo)索準(zhǔn)。13積、確賴證化規(guī)學(xué)結(jié)辟構(gòu)或素組分崖的試另驗(yàn)資恰料及殿文獻(xiàn)剝資料愛(ài)。14蕩、質(zhì)趙量研軟究工恢作的右試驗(yàn)宏資料徐及文林獻(xiàn)資菜料。15為、藥競(jìng)品標(biāo)辜準(zhǔn)草銷案及賓起草蛙說(shuō)明忽，并色提供幻玉藥品獎(jiǎng)標(biāo)準(zhǔn)方物質(zhì)禽及有關(guān)資蠶料。16漸、樣賠品檢太驗(yàn)報(bào)思告書(shū)琴。17款、藥嚷物穩(wěn)朋定性業(yè)研究討的試蚊驗(yàn)資繡料及嚴(yán)文獻(xiàn)獻(xiàn)資料鋒。18鵝、直姑接接池觸藥違品的貴包裝并材料華和容忠器的臉選擇需依據(jù)跨及質(zhì)生量標(biāo)聰準(zhǔn)。藥理爸毒理舉研究曲資料19肉、藥煎理毒勞理研稿究資且料綜筍述。20搖、主洋要藥莫效學(xué)裝試驗(yàn)耕資料童及文恭獻(xiàn)資宰料。21賽、一梨般藥走理研翁究的宅試驗(yàn)胸資料陳及文轉(zhuǎn)獻(xiàn)資丈料。22拌、急狗性毒觀性試益驗(yàn)資士料及受文獻(xiàn)禁資料健。23鹿、長(zhǎng)陸期毒追性試補(bǔ)驗(yàn)資蜂料及喊文獻(xiàn)鑼資料鼻。24擇、過(guò)豆敏性盞（局先部、渴全身僚和光圍敏毒被性）肌、溶恨血性終和局勵(lì)部（名血管悅、皮籌膚、值粘膜救、肌地肉等味）刺腦激性窄、依倡賴性材等主色要與效局部皮、全慈身給擾藥相孔關(guān)的捎特殊棉安全印性試池驗(yàn)資璃料和班文獻(xiàn)掛資料駁。25葛、致毛突變公試驗(yàn)燈資料商及文批獻(xiàn)資攤料。26挎、生久殖毒曠性試運(yùn)驗(yàn)資原料及錯(cuò)文獻(xiàn)注資料遣。27壞、致塔癌試臣驗(yàn)資理料及斥文獻(xiàn)百資料數(shù)。28輔、動(dòng)站物藥取代動(dòng)眠力學(xué)話試驗(yàn)獲資料鞠及文園獻(xiàn)資洞料。臨床吳試驗(yàn)奇資料29偶、臨矮床試封驗(yàn)資克料綜剃述。30視、臨紙床試斥驗(yàn)計(jì)饒劃與爆方案魂。31捷、臨步床研罵究者與手冊(cè)振。32季、知詞情同午意書(shū)姻樣稿摘、倫嘩理委策員會(huì)股批準(zhǔn)刊件。33狂、臨奴床試凡驗(yàn)報(bào)聾告。新藥研究藥品有效性藥品安全性多種生物醫(yī)學(xué)研究技能人的健康質(zhì)量管理規(guī)范特殊商品獨(dú)創(chuàng)性有競(jìng)爭(zhēng)力R&D風(fēng)險(xiǎn)大費(fèi)時(shí)多耗資巨化學(xué)機(jī)械設(shè)備醫(yī)藥材料生物

新藥研究開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)工程1、藥拜品(p貪ha語(yǔ)rm情ac閱eu蕩ti竊ca系l文pr我od魯uc叔t)超:指用推于預(yù)攝防、蠶治療公、診榴斷人慰的疾閃病，竭有目弊的地厲調(diào)節(jié)拒人的幣生理閃機(jī)能迎，并恒規(guī)定吳有適甜應(yīng)癥皺、用拐法和育用量宏的物薯質(zhì)。2、新烘藥(N悉ew昏d爸ru晨g)班:指(我國(guó))未生閘產(chǎn)過(guò)純的藥油品。支已生餃產(chǎn)的葉藥品拒改變碼劑型程、改買變給樓藥途川徑、枕增加仁新適臥應(yīng)癥四或制蓄成新慌的復(fù)凍方制浙劑，贊亦按稻新藥晨管理強(qiáng)。3、新漠藥分雀類：怪中業(yè)藥ch鹽in奔es克e搏he挨rb陪al稠m把ed壺ic課in熱e與or赴TC忽M化學(xué)筆藥品ch允em展ic職al售p忠ha天rm蠶ac巧on生物蜂制品bi載ot悄ec末h尋pr妄od鞏uc袍ts形.新藥叢研究勿開(kāi)發(fā)法的基恒本概口念中藥資新藥彈的分蛋類第一闊類：1、中厲藥材股的人雪工制房誠(chéng)成品爐：根灑據(jù)該佩藥材綢的特敬性和吵主要浸組分杏用人糧工方丟法制微成的慨產(chǎn)品愈。人宅工牛堤黃、州麝香2、新鬧發(fā)現(xiàn)枯的中涂藥材推及其座制劑鬧：指方無(wú)國(guó)較家藥譯品標(biāo)貧準(zhǔn)的葵中藥浮材。遲含新講的菌蘋類藥航材。新藥持研究偵開(kāi)發(fā)—新藥并分類3、中苦藥材客中提寨取的轎有效件成分叮及其烈制劑揉：指提俘取的賽單一損化學(xué)皺成斗分（邊純度欲在90勤%以上圾）柴，須按宮中醫(yī)擾理論茫指導(dǎo)惰臨床哲用藥胸。4、復(fù)霸方中娃提取逼的有秒效成斧分。第二浮類：1、中耀藥注恩射劑鳳：其癥組分仙可以罪是有木效成括分、伙單畢方或件復(fù)方劈燕。2、中壤藥材摟新的啦藥用聯(lián)部位門及其經(jīng)制劑啟：藥痛用部包指歷拿代本勉草有記載酬。3、中山藥材勸、天板然藥過(guò)物中鄉(xiāng)豐提取狀的有丑效部諒位及菠其制艇劑。竟有效部位弦指提坦取的粘非單逃一化時(shí)學(xué)成趕分。尖總黃毒酮、翅總生偷物堿亦。4、中鳥(niǎo)藥材雨以人堪工方舞法在執(zhí)動(dòng)物門體內(nèi)深的制狠取物啞及其禍制劑庭。如培驚植牛愿黃，這引流解熊膽拘。5、復(fù)耀方中桐提取扣的有懇效位慶群。第三偽類：1、新望的中派藥復(fù)鞏方制請(qǐng)劑：孤法定關(guān)標(biāo)準(zhǔn)捆未收模載的擴(kuò)制劑光。其而處方中的金組分歇均應(yīng)馬符合年法定里標(biāo)準(zhǔn)阻。2、以合中藥印療效循為主糟的中洋藥和房誠(chéng)化學(xué)芹藥品懲的復(fù)慣方制銹劑。3、從列國(guó)外傘引種外或引糟進(jìn)養(yǎng)副殖的咳進(jìn)口嚼藥材例及其糞制劑臺(tái)。第四緣瑞類：1、改察變劑牢型或嬌改變?cè)u(píng)給藥脊途徑晉的制盡劑。2、國(guó)疲內(nèi)異啞地引熄種或兵野生釀變家租養(yǎng)的帝動(dòng)植殲物藥勢(shì)材。第五輝類：廢增加性新主擊治病洽癥的駛藥品昌。生步物揮制品第一棟類：踏國(guó)內(nèi)樣外尚生未批該準(zhǔn)上嘗市的鑼生物離制品誰(shuí)。第二祖類：凍國(guó)外儀已批使準(zhǔn)上獎(jiǎng)市，拍尚未雷列入寒藥典捐或規(guī)沉程，我國(guó)創(chuàng)也未構(gòu)進(jìn)口敗的生恥物制惱品。新藥輕研究步開(kāi)發(fā)—新藥鐮分類第三征類：1、療帥效以唯生物犬制品朝為主脈的新戴復(fù)方滋制劑制。2、工咸藝重義大改灣革后驢的生銅物制異品。第四挎類；1、國(guó)險(xiǎn)外藥末典或窯規(guī)程富已收疤載的罰生物他制品唱。2、已死在我蹲國(guó)批貴準(zhǔn)進(jìn)蹄口注解冊(cè)的麗生物瘋制品捆。第五棄類：儲(chǔ)增加箏適應(yīng)季癥的稠生物馳制品碰。（一巖）、竭臨床悼前研洽究與IN雀D任務(wù)喂：系診統(tǒng)評(píng)缸價(jià)新豬的侯襲選藥丟物，涉確定至是否燭進(jìn)入組臨床枯試驗(yàn)貫。這夸一階誼段國(guó)娘外統(tǒng)仔稱為In央ve裳st景ig宰at粱io篇na藏l吵ne堤w紀(jì)dr禿ug突,I繞ND雜.這一紅階段芳的研白究工低作按GL獲P標(biāo)準(zhǔn)華主要肌在實(shí)播驗(yàn)室梳內(nèi)進(jìn)鉛行。新藥紛研究暴開(kāi)發(fā)—研究店過(guò)程1、藥深學(xué)研息究：下化學(xué)贊原料癥藥要粘確證朽藥物職的化骨學(xué)結(jié)演構(gòu)；淘多組齡分藥郊物，界確定研其主曲要藥拉效成請(qǐng)分的塵結(jié)構(gòu)貌。在響此基廳礎(chǔ)上館研究籌：制裳備工胃藝、秘制劑仔處方愛(ài)、藥導(dǎo)物理鉤化常薯數(shù)、態(tài)純度康檢查晨、含杏量測(cè)秘定、認(rèn)質(zhì)量站穩(wěn)定海性研叛究。新藥聾研究縱開(kāi)發(fā)—新藥飯研究壤過(guò)程2、臨皂床前涌藥理磚學(xué)與虹毒理案學(xué)評(píng)提價(jià)任務(wù)哄：藥際物的稍主要狀藥效制學(xué)、鎖一般籍藥理棚學(xué)、堡藥物軋代謝述動(dòng)力吊學(xué)研錦究，鵲以闡悠明藥怖物作晶用的莖靶器珠官、排主要情藥物爆作用去特征復(fù)、對(duì)災(zāi)機(jī)體最重要并系統(tǒng)短（神遲經(jīng)、性心血障管、鐵呼吸尼系統(tǒng)示）的暫影響國(guó)，并遞研究媽機(jī)體譯對(duì)受箱試藥振物的慣處置拜規(guī)律兼。新藥限毒理碧學(xué)研港究包睜括全愉身性慰用藥策的毒蛾性試沃驗(yàn)、巖局部滴用藥毯的毒服性試己驗(yàn)、馳特殊柔毒性添試驗(yàn)顧和藥寄物依縣賴性參試驗(yàn)舍等。目的腔：是丸保證兇臨床哨用藥栽的安顛全有尼效。一般騙毒性果試驗(yàn)(1凍)急性術(shù)毒性嗎試驗(yàn)女：鞏動(dòng)物屋一次悔經(jīng)口德接受肝單劑催量或24存h內(nèi)接懷受多袖次劑便量受喬試物他，動(dòng)堂物在構(gòu)短期宮內(nèi)出輝現(xiàn)毒讀性反妨應(yīng)的妨試驗(yàn)柴。LD止50(2狼)重復(fù)境給藥斧毒性庸試驗(yàn)摘（長(zhǎng)勺期毒沃性試歷驗(yàn)）懸：副血液盈學(xué)、牛生化效學(xué)、茫組織擴(kuò)學(xué)，菊解剖誤、刪電子煩顯微走鏡等蒙。新藥稱研究話開(kāi)發(fā)—新藥往研究倒過(guò)程特殊雨毒性才試驗(yàn)(1念)遺傳想毒性太試驗(yàn)管：機(jī)膝體遺挪傳物榴質(zhì)在休受到禾外源眨性化吹學(xué)物芝質(zhì)或英其它噸環(huán)境塞因素弊作用麻時(shí)，唱對(duì)機(jī)崇體產(chǎn)蓄生的頁(yè)遺傳額毒性且作用假。(2棍)生殖茂毒性浙試驗(yàn)券：揭興示一不種或老多種護(hù)物質(zhì)錢對(duì)哺悔乳動(dòng)霞物生糊殖的廟影響悟。交拿配前--懷孕--徐-著床--硬腭純閉合--懷孕付末期--出生--篩--斷奶--性成負(fù)熟。(3損)致癌攏毒性鴉試驗(yàn)藥物戒依賴歐性試迷驗(yàn)，毒物丸代謝筑動(dòng)力起學(xué)試室驗(yàn)新藥淋研究疾開(kāi)發(fā)—新藥決研究呀過(guò)程（二腫）、畫新藥愧藥理利研究爐的基區(qū)本內(nèi)跪容與友要求1、藥霸效學(xué)包研究著意義基本泳要求：安全雁，有乎效、賄可控贊和穩(wěn)甚定，淋其中跑有效漁性或螺療研效確宿切是淚新藥榴治病恒救人單的首膊要條表件。新藥廳有效遙性評(píng)鈔價(jià)方繭法：實(shí)驗(yàn)甩部分犬（藥幅效學(xué)翅試驗(yàn)辣）和品臨床妻部分重要躲性和播局限覽性：A.發(fā)現(xiàn)藏研制飼新藥瘡及對(duì)找藥物殖進(jìn)行敢再評(píng)鮮價(jià)；B.為新紐奉藥的叨臨床碌研究抗奠定舍基礎(chǔ)塘；C.補(bǔ)充平臨床鉤研究陶的不補(bǔ)足；D.揭示臉?biāo)幮宓奈锫|(zhì)基豆礎(chǔ)，毯開(kāi)展納作用律機(jī)制叛及配氣伍規(guī)消律研蠢究；E.藥效失學(xué)研點(diǎn)究的塌局限墾性2、藥悲效學(xué)把研究刻的基防本內(nèi)失容（1）試債驗(yàn)設(shè)木計(jì)：根據(jù)鍋與原燥則、歷設(shè)計(jì)見(jiàn)方案（2）試友驗(yàn)方香法：體外披實(shí)驗(yàn)艘和體輸內(nèi)實(shí)次驗(yàn)（3）藥同效學(xué)熟實(shí)驗(yàn)波的動(dòng)掠物模前型（4）藥遲效學(xué)代實(shí)驗(yàn)亂的指顆標(biāo)：特異互性、文敏感黎性、眼重顯管性、瘡客觀性運(yùn)、指載標(biāo)的咸量化種（定執(zhí)性，流半定鐮量，貴定量惰）（5）藥扯效學(xué)鋪研究想的動(dòng)忍物選抄擇：種類個(gè)、品搏系、泡動(dòng)物拾等級(jí)墳和健康妄、實(shí)使驗(yàn)設(shè)蹦施、讀年齡殖、性本別（6）對(duì)陪受試各藥物己的要匠求處方軍固定帖、制往備工炭藝案、藥革品質(zhì)檔量標(biāo)泳準(zhǔn)基特本穩(wěn)蘿定、甚給藥途稍徑（7）藥早效學(xué)錫實(shí)驗(yàn)叼的華劑量夸：臨床律等效清劑量齒、劑兄量的勸設(shè)置（8）給如藥途排徑和罪方法給藥裕容量雖、不碼同劑喚量的皺體現(xiàn)攏、給劉藥方熔式（9）藥赤效學(xué)搖研究葉的對(duì)困照A.正常首（空趙白）命對(duì)照矛、B.模型蹲對(duì)照苗、C.標(biāo)準(zhǔn)遣陽(yáng)性戰(zhàn)藥物巴對(duì)照焰、D.治療毫措施回對(duì)照芬。新藥歲研究偽開(kāi)發(fā)—新藥接研究吃過(guò)程3、一旋般藥袍理學(xué)祖研究勇：指對(duì)街新藥將主要蓄藥效福作用近以外懇廣泛泊藥信理作萬(wàn)用的絕研究籌。A、精軌神神心經(jīng)系竄統(tǒng)：觀察尊給藥礙后動(dòng)滲物的甘外表帝、毛遼發(fā)、擾姿勢(shì)、庸步態(tài)龍等行柏為活濤動(dòng)。鍋有無(wú)炸麻醉教、催溫眠、區(qū)鎮(zhèn)靜鳴、體位變竊化等門。B、心針血管補(bǔ)系統(tǒng)博：給藥游后動(dòng)蠟物心分率、鎖心律詠、血裝壓、急心電圖等辭有無(wú)頁(yè)變化滾。C、呼粥吸系責(zé)統(tǒng)：給藥針后呼沃吸頻訓(xùn)率、扒幅度躬和節(jié)頌律變?nèi)』、其萌他：消化賞、泌翅尿、參血液亞、免變疫等貢。4、復(fù)棉方藥嚼理學(xué)貍研究傍：通過(guò)糧實(shí)驗(yàn)叨確定龜復(fù)方詠組成您的依倆據(jù)及堤其合理離性，羊明確勇復(fù)方女組成節(jié)藥物死在藥麻效作把用上綢的相蜜互關(guān)慚系。新藥悶研究漆開(kāi)發(fā)—新藥估研究北過(guò)程5、藥代毒動(dòng)力次學(xué)研尚究釋（而吸收問(wèn)、分屋布及扁排泄竹動(dòng)力府學(xué)）（1）采抄用臨布床應(yīng)秀用的于給藥怪途徑喇，在鳳治療仁劑量騰范圍皺內(nèi)用怎三種怪劑量專做藥孟物濃今度-時(shí)間倘曲線鐵。明能確是輪否有省線性士關(guān)系谷。（2）提雞供初洽步數(shù)路學(xué)模歉型及坑吸收發(fā)速率章常數(shù)慌、消查除速任率常數(shù)、Cm燦ax（最澤大濃度御）、Tm耗ax（河最大辦輻射嘩量的時(shí)間梯）、狐清除聚率、t1/您2等參垂數(shù)。（3）測(cè)是定血昆漿蛋癢白結(jié)皆合率奸；（4）分跑布試蝦驗(yàn)至仍少測(cè)拿定心奇、肝韻、脾榴、肺盟、腎銅、腦繞、胃腸坑道、辮生殖赤腺、設(shè)體脂燦、骨令骼肌織等組較織中止的分布本。（5）排絮泄試贊驗(yàn)至晶少做羽尿、吊糞、姐膽汁壤中的時(shí)排泄芹量。（6）應(yīng)蘆寫明葵化合秒物純誕度。別應(yīng)用態(tài)放射妨性標(biāo)戚記者流，要混寫明標(biāo)慣記部睜位。塵應(yīng)結(jié)險(xiǎn)合層怕析等午方法零證明儲(chǔ)所測(cè)祥定的化合零物是辛原型劇藥物寄或代機(jī)謝產(chǎn)描物。（三承）、辮臨床拿研究諸與ND于A（新寫藥申挪請(qǐng)）主要付任務(wù)駐：A、按贊照GC訴P的要吵求和蔬規(guī)定緞是在只人體躍上確毒證新思藥的吐療效局和毒恨性。B、臨席床研晝究是勒評(píng)價(jià)傾侯選啟藥物巧能否熊成為焰一個(gè)拔新藥扁的最貨終的家標(biāo)準(zhǔn)暈，這生一階傅段稱局為Ne禽w曠dr缺ug暑a高pp明li宜ca肺ti因on衣,傷ND饒A.新藥仍臨床侄試驗(yàn)崗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。新藥勺研究臭開(kāi)發(fā)—新藥咬研究叢過(guò)程1、Ⅰ期（ph剩as北e赤Ⅰ）:初步掏臨床梢藥理勿學(xué)及壘人體芹安全貞評(píng)價(jià)遷試驗(yàn)創(chuàng)。觀額察人眼體對(duì)轉(zhuǎn)新藥庸的耐撿受程使度和漂藥物頂代謝弟動(dòng)力種學(xué)（ph警ar膏ma配co茫ki憂ne秘ti色cs）,為制竹定給島藥方律案提看供依詞據(jù)。2、Ⅱ期（ph遙as老e尾Ⅱ）：惡是隨裝機(jī)盲聚法對(duì)勇照臨爸床試裂驗(yàn)。富對(duì)新州藥有搞效性故及安種全性渠作出茫初步償評(píng)價(jià)暈，推浩薦臨絹床給示藥劑錘量。3、Ⅲ期（ph存as芹e畫Ⅲ）：鞏是擴(kuò)軍大的匹多中示心臨何床試瘡驗(yàn)。鍋應(yīng)遵淡循隨徐機(jī)對(duì)黎照原達(dá)則，藝進(jìn)一漫步評(píng)辨價(jià)有受效性呆、安丙全性曾。4、Ⅳ期（ph歷as富e躍Ⅳ）：更是新贏藥上袋市后獻(xiàn)監(jiān)測(cè)誤。注貸意罕謠見(jiàn)不胸良反晴應(yīng)。新藥芬研究盡開(kāi)發(fā)—新藥盈研究辭過(guò)程（四魔）、況臨床腸研究稀的基素本條來(lái)件1、選儀擇合竊格的視臨床糟試驗(yàn)用單位匪和研閑究人靠員；2、建狐立各薯單位咳的倫徹理委爭(zhēng)員會(huì)(e扛th些ic炕s源co棟mm滲it磚te涼e)懸;3、試?yán)潋?yàn)前踢獲得叫病人和的知她情同先意書(shū)(i銜nf澤or扒me諷d悶co摔ns加en扣t)態(tài);4、制顛定符吩合GC腸P要求怨的臨罵床試綱驗(yàn)方陰案(p臭ro本to門co籠l)；5、建嶼立標(biāo)真準(zhǔn)化詢的St桌an腿da膽rd晝o槽pe薪ra戰(zhàn)ti蠻ng蒜p猜ro愛(ài)ce錢du玻re即,S俯OP序;（標(biāo)器準(zhǔn)作壁業(yè)程盲序）6、進(jìn)喉行正仆確的蠟數(shù)據(jù)埋處理?yè)襞c統(tǒng)斗計(jì)分冤析7、建晝立臨傲床試敏驗(yàn)質(zhì)腐控監(jiān)辦督體猾系。新藥抬研究唱開(kāi)發(fā)—新藥出研究倦過(guò)程（五僅）、輩新藥遺的申知報(bào)與遞審批1、新田藥的漏申報(bào)吧：完神成Ⅲ期臨盛床試豎驗(yàn)后群經(jīng)國(guó)擠家藥棉品監(jiān)鑼督管烈理局但批準(zhǔn)饒，即佳發(fā)給著“新揭藥證尊書(shū)”鹿；持舉有“摩藥品霜生產(chǎn)區(qū)企業(yè)確許可婚證”豎，并摧符合GM銀P要求輕的企憤業(yè)或具車間村可同迷時(shí)發(fā)剖給批鋒準(zhǔn)文姐號(hào)，寒取得眾批準(zhǔn)生文號(hào)練的單聞位方尿可生討產(chǎn)新叔藥。2、加縣快程侍序?qū)徠显u(píng)：堂一類者新藥片。3、新雜藥生典產(chǎn)：坦第一岡類化穴學(xué)藥癢品及臥第一央、二益類中抓藥批滑準(zhǔn)后頌一律痰為試納生產(chǎn)妙，試獻(xiàn)生產(chǎn)胃期為2年。家其他狼各類怒新藥斧一般它批準(zhǔn)撓為正紙式生頁(yè)產(chǎn)。4、新森藥的受補(bǔ)充翼申請(qǐng)駕：增臭加規(guī)鵝格、抹改進(jìn)遵生產(chǎn)眾工藝查、改交變包施裝等節(jié)。5、新凝藥保長(zhǎng)護(hù)：蹄一類雨新藥12年，效二、沃三類戒為8年，似四、繩五類競(jìng)為6年。（一曠）化提學(xué)結(jié)其構(gòu)：亮化學(xué)排結(jié)構(gòu)槐是新幟藥研禿究的受最關(guān)霜鍵和遼最基饒礎(chǔ)的趣資料不。測(cè)偶定化稅學(xué)結(jié)代構(gòu)一故般采感用的篩方法知有：坡元素折分析兆、官誤能團(tuán)鑒分析瞞、光闖譜分確析。慘另外盼，還屬可針帖對(duì)新角藥特黎點(diǎn)進(jìn)五行其受他的鄉(xiāng)豐特殊明分析兼，如從氨基案酸序有列分雁析等俘。二、豆原料搖藥的展研究（二汪）理康化性旋質(zhì)：對(duì)新塞藥研逃究可萄從兩則個(gè)方紹面考掩慮，一是猜它的倚屬性低部分寸，二亞是可將能影墊響藥律物作尚用的晝有關(guān)企性質(zhì)。1、完性狀界；2、尤理化貨常數(shù)利；（1刺）藥型物的鞭溶解凳性能催；（2皺）藥牧物晶瞞型；（3暫）油聽(tīng)水分揪配系脆數(shù)；（4怪）解衰離值運(yùn)（pK洽a值）順；（5糾）立沙體異貨構(gòu)現(xiàn)穿象；（三圾）新元藥的母鑒別庭：根據(jù)躺新藥酬的化影學(xué)結(jié)覆構(gòu)和禾理化隸性質(zhì)爹，可算以用棄化學(xué)錄的或湖物理退的方撐法進(jìn)跑行鑒臂別，選實(shí)驗(yàn)船方法唐要求騙專屬敞性強(qiáng)撤，重膏現(xiàn)性想好，逼靈敏舊度高讓和操輝作簡(jiǎn)消便、森快速身等。（四拐）新穿藥的華純度圓：藥物他的純浸度是觀質(zhì)量嗓控制誰(shuí)的一敬個(gè)重兼要方為面，餐直接將關(guān)系揮到藥鍵品的凱安全睛性和數(shù)有效歡性。丹藥品喇純度董的標(biāo)葉準(zhǔn)是依多方特面的撈，外容觀性嚷?tīng)?、貞物理達(dá)常數(shù)謊、含喂量等攪均可持表明域藥物瓣的純滑度。殖藥物嶺中雜閣質(zhì)的久來(lái)源濤有兩繩方面，一戚是生魔產(chǎn)過(guò)文程中泳引入紗的，飯二是繳儲(chǔ)存機(jī)過(guò)程擴(kuò)中因刑外界倦條件局引起舊藥物崇自身曲變化伶產(chǎn)生薯的。（五意）新維藥穩(wěn)逆定性遠(yuǎn)研究讓：對(duì)新承藥及摸其制附劑進(jìn)豎行穩(wěn)哨定性編研究振是確趨保其紹質(zhì)量目（保遙證安助全有決效）挑的一攻項(xiàng)重裁要內(nèi)座容。1、定天性的娘含義橋和分鏡類藥物哈及其勉制劑槽的穩(wěn)冷定性凈包括閉：物理琴穩(wěn)定攪性、邁微生劇物穩(wěn)荷定性誼和化沙學(xué)穩(wěn)濱定性，在徒這三科類穩(wěn)呈定性才當(dāng)中后以化其學(xué)穩(wěn)左定性事較為黎重要轟、最唉為常俯見(jiàn)，碎也是飛穩(wěn)定扁性研捏究的隆主要溜方面慌。2、化佩學(xué)穩(wěn)放定性爆及其信研究址方法已：（1）影駐響因混素（2）穩(wěn)盲定性遣考察（3