肺癌轉(zhuǎn)化性研究China視角

肺癌轉(zhuǎn)化性研究China視角EvolutionofTherapyinLungCancer2/stories/lung-cancer-looking-back-and-moving-forwardALKEvolution

of

NSCLC

Subtyping

from

Histologic

to

Molecular-BasedNSCLCas

onediseaseLi,

Gandara

et

al:

JCO2013(adapted

from

Pao

et

al)ALKEGFRFirstdrugabletargets

InNSCLC≈70%左右的亞裔肺腺癌人群，

可通過個體化治療延長PFS與OSORR(%)PFS（月）OS（月）ALK融合59.8-747.7-10.9（亞裔患者13.6個月）20.3-29.6EGFR突變58.1-84.68.4-13.719.3-35.5中國肺癌專家的國際聲音（5年6篇LancetOncology、1篇JCO）吳一龍：FASTACT2、LUXLUNG6、EGFRuncommon周彩存：OPTIMAL、BEYOND張力：INFORM石遠(yuǎn)凱：ICOGEN臨床研究、轉(zhuǎn)化性研究、基礎(chǔ)研究研究目的花費(fèi)耗時關(guān)鍵問題文章發(fā)表的出處臨床研究大型研究提供臨床重大決策的依據(jù)高長多中心研究需大量資源投入國內(nèi)領(lǐng)先的醫(yī)學(xué)中心轉(zhuǎn)化性研究通過臨床樣本解決臨床診斷或治療的關(guān)鍵問題中中對臨床關(guān)鍵問題的敏感性、對國際熱點(diǎn)的把握（好的創(chuàng)意）臨床醫(yī)生基礎(chǔ)研究研究某種生物學(xué)行為的機(jī)制研究中長實(shí)驗室儀器及數(shù)量的研究技術(shù)科研院所轉(zhuǎn)化性研究可能是最適合大部分中國臨床醫(yī)生的研究類型Lungcancertranslationalresearchstatusquo

--publicationinthelast10yearsSearch(lungcancer)ANDtranslationalresearchANDchinaSortby:Relevance

Result:181Search(lungcancer)ANDtranslationalresearchSortby:Relevance

Result:1144中國轉(zhuǎn)化性研究視點(diǎn)分析總結(jié)了最近幾年，中國學(xué)者轉(zhuǎn)化性研究，主要方向分為如下兩類低頻率驅(qū)動基因相關(guān)分析驅(qū)動基因的診斷方法創(chuàng)新低頻率驅(qū)動基因可能是中國研究者的機(jī)會總結(jié)了最近幾年，中國學(xué)者轉(zhuǎn)化性研究，主要方向分為如下兩類低頻率驅(qū)動基因相關(guān)分析驅(qū)動基因的診斷方法創(chuàng)新較低頻率驅(qū)動基因列表驅(qū)動基因發(fā)生率靶向藥物EGFR（Common）16%Gefitinib\Erlotinib\IcotinibEGFR（uncommon）5%AfatinibALK5%CrizotinibKRAS24%SelumetinibHER22%Trastuzumab\AfatinibBRAF2%DabrafenibRET11%CabozantinibROS111%CrizotinibCmet擴(kuò)增1%Crizotinib\Met-MabNTRK12<1%Crizotinib1、SeoJS,etal.GenomeRes2012;22:2109-2119.2、DoebeleRC,etal.2013ASCOAbstract8023.RET融合基因占肺癌的1%，中國專家（陳海泉教授）為發(fā)現(xiàn)者之一SCI：9隨后僅一篇臨床病理特征（392例）分析，便發(fā)表在Cancer雜志上SCI:5.2選取2003-2010年，上海市肺科醫(yī)院，NSCLC

FFPE樣本392例RT-PCR方法檢測RET基因融合，陽性樣本直接測序法最終確認(rèn)統(tǒng)計學(xué)分析各項臨床特征與RET發(fā)生率之間的關(guān)系EGFR&ALK雙突變發(fā)生率較低EGFR與ALK雙突變的存在：5%-15%（ALK陽性人群中）研究名稱EGFRorALK檢測方法EGFR雙突變發(fā)生率Koivunenetal,CCR2008RT-PCR檢測EML4-ALK，DS檢測EGFR1/8（13%）ALK+為EGFR突變Zhangetal,MolecularCancer2010RACE-coupledPCR檢測EML4-ALK,DS檢測EGFR1/12（8%）ALK+為EGFR突變Wangetal,Oncologist,2011Break-apartFISH和IHC檢測ALK,

DHPLC檢測EGFR2/13(15%)ALK+為EGFR突變Camidgeetal,CCR2010Break-apartFISH檢測ALK,DS檢測EGFR1/13（8%）ALK+為EGFR突變Krisetal,ASCO2011Break-apartFISH檢測ALK,SNaPshot或sequenome檢測EGFR2/38（5%）ALK+為EGFR突變Sasakietal,CCR2011Break-apartFISH檢測ALK,DS檢測EGFR3/50（6%）ALK+為EGFR突變Shawetal,JCO2009Break-apartFISH檢測ALK,DS檢測EGFR0/19ALK+為EGFR突變歐美人群LCMC研究中，雙突變發(fā)生率僅3%，EGFR&ALK雙突變發(fā)生率僅0.4%LynetteM,etal.JTO,2015亞裔患者的雙突變研究（2014CCR）：18.6%ALK陽性患者

合并EGFR突變；3.9%的EGFR突變患者合并ALK融合YangJJ,etal.ClinCancerRes.

2014Mar1;20(5):1383-92.雙突變患者，TKIs療效與EGFR或ALK的

蛋白磷酸化水平相關(guān)YangJJ,etal.ClinCancerRes.

2014Mar1;20(5):1383-92.ALK-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIALK-TKICrizotinibinadvancednon-small-celllungcancerwithdenovoc-Metoverexpression（2015ASCO8090）AnnaLi,Jin-JiYang,Xu-ChaoZhang,QingZhou,andYi-LongWu,etal.GuangdongLungCancerInstitute,GuangdongGeneralHosptial&GuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou,P.R.China研究設(shè)計通過cMETIHC或者FISH診斷19例cMET陽性的NSCLC患者，并給予cMET抑制劑克唑替尼治療cMET狀態(tài)與克唑替尼治療后的腫瘤緩解ORRcMETIHC100%3+（N=8）88%cMETFISH擴(kuò)增（N=7）86%總體人群：

ORR58%（11/19）SD11%（2/19）

PD32%（6/19）cMET高表達(dá)與FISH擴(kuò)增人群患者cMET狀態(tài)與腫瘤緩解列表c-Met過表達(dá)靶向治療

克服非小細(xì)胞肺癌EGFRTKIs獲得性耐藥Lan-YingGou,Jin-JiYang,Xu-ChaoZhang,Hua-JunChen,ZhiXie,QingZhou,JianSu,Hai-YanTu,ZhenWang,Chong-RuiXu,Yi-ShengHuang,Ben-YuanJiang,Bin-ChaoWang,Xiao-YanBai,andYi-LongWuGuangdongLungCancerInstitute,GuangdongGeneralHosptial&GuangdongAcademyofMedicalSciences,Guangzhou,P.R.China方法對EGFR-TKIs獲得性耐藥的晚期NSCLC患者，檢測c-Met過表達(dá)。免疫組化法：≥50%腫瘤細(xì)胞呈中-高染色稱為c-Met陽性。（圖1）FISH法：集群基因擴(kuò)增或每個細(xì)胞拷貝數(shù)>5為陽性。（圖2）圖1圖2流程圖結(jié)果2009年1月-2014年7月，入組103例對吉非替尼或厄洛替尼獲得性耐藥的晚期NSCLC患者。非小細(xì)胞肺癌EGFRTKIs獲得性耐藥機(jī)制的發(fā)生率見下圖。c-Met陽性±T790M分子靶向治療的初始緩解EGFR獲得性耐藥后：cMETIHC高表達(dá)，無T790M突變，治療有效EGFR獲得性耐藥后：cMETIHC高表達(dá)，合并T790M突變，治療無效不同病例緩解情況患者使用吉非替尼+克唑替尼治療，達(dá)到部分緩解c-Met與T790M陽性的患者沒有達(dá)到緩解中國轉(zhuǎn)化性研究視點(diǎn)分析總結(jié)了最近幾年，中國學(xué)者轉(zhuǎn)化性研究，主要方向分為如下兩類低頻率驅(qū)動基因相關(guān)分析驅(qū)動基因的診斷方法創(chuàng)新王潔教授：ctDNA檢測EGFR突變?nèi)齻€創(chuàng)新點(diǎn)ctDNA檢測EGFR突變（液相色譜法）化療影響EGFR突變狀態(tài)EGFR突變存在腫瘤異質(zhì)性ALK的新診斷方法通過比對mRNA表達(dá)量診斷ALK融合，敏感性與特異性均為100%ALK陽性NSCLC診斷方法比對：AnnalsofOncologySCI：7.04方法特異性敏感性VentanaIHC100%98%CSTIHCD5F3>1+100%95%RT-PCR98%95%196例肺腺癌患者，VentanaIHC、CSTIHC、RT-PCR檢測ALK，并與FISH結(jié)果比對RT-PCR方法診斷ROS1的首篇文章SCI：7.04NSCLC

FFPE樣本392，RT-PCR方法檢測ROS1基因融合，陽性樣本直接測序法最終確認(rèn)共檢出8例ROS1陽性患者，發(fā)生率2.0%ROS1陽性與陰性患者中，臨床特征無差異中國轉(zhuǎn)化性研究視點(diǎn)分析總結(jié)了最近幾年，中國學(xué)者轉(zhuǎn)化性研究，主要方向分為如下兩類低頻率驅(qū)動基因相關(guān)分析驅(qū)動基因的診斷方法創(chuàng)新國際熱點(diǎn)???IASLC專家委員會推薦的ALK陽性NSCLC轉(zhuǎn)化性研究的重要性等級我們已經(jīng)進(jìn)入晚期NSCLC的分子靶向時代70%左右的肺腺癌患者可發(fā)現(xiàn)基因變異，給予相應(yīng)靶向治療可使患者的生存期大大延長AlteredGeneNMedianSurvial(95%CI)EGFR(sensitizing)1404.0years(2.7to5.4)P=0.001EGFR(other)503.3years(2.2to6.2)ALK734.3years(3.0to