房室模型(藥物代謝動力學)

第四章房室模型第四章房室模型(藥物代謝動力學)藥物動力學研究的主要目標就是揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律性。藥物在體內(nèi)經(jīng)歷吸收（absorption）、分布（distribution）、代謝（metabolism）和排泄（excretion）過程的處置（如圖4-1所示），自始至終都處于動態(tài)變化之中，且藥物的體內(nèi)處置過程較為復(fù)雜，受到體內(nèi)外諸多因素的影響。第四章房室模型(藥物代謝動力學)藥物的體內(nèi)處置過程第四章房室模型(藥物代謝動力學)為了揭示藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化規(guī)律性，常常要借助數(shù)學的方法來闡明體內(nèi)藥量隨時間而變化的規(guī)律性，根據(jù)體內(nèi)藥量和時間的數(shù)據(jù)，建立一定的數(shù)學模型，求得相應(yīng)的藥動學參數(shù)，通過這些參數(shù)來描述藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化規(guī)律性。掌握了這一規(guī)律性一方面可以幫助我們了解藥物作用的規(guī)律性，闡明藥物的作用和毒性產(chǎn)生的物質(zhì)基礎(chǔ)，進而指導(dǎo)臨床制定合理的給藥方案，提高用藥的安全性和合理性；另一方面對新藥的開發(fā)研究和評價也有一定的指導(dǎo)意義。第四章房室模型(藥物代謝動力學)第一節(jié)房室模型及其基本原理一.房室模型(compartmentmodel)及其動力學特征1．房室模型的基本概念為了定量地描述藥物體內(nèi)過程的動態(tài)變化規(guī)律性，常常要借助數(shù)學的原理和方法來系統(tǒng)地闡明體內(nèi)藥量隨時間而變化的規(guī)律性。房室模型理論從速度論的角度出發(fā)，建立一個數(shù)學模型來模擬機體，它將整個機體視為一個系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按動力學特性劃分為若干個房室（compartment），把機體看成是由若干個房室組成的一個完整的系統(tǒng)，稱之為房室模型（compartmentmodel）。第四章房室模型(藥物代謝動力學)圖4-2房室模型第四章房室模型(藥物代謝動力學)圖4-3一房室和二房室模型示意圖第四章房室模型(藥物代謝動力學)一房室模型是指藥物在體內(nèi)迅速達到動態(tài)平衡，即藥物在全身各組織部位的轉(zhuǎn)運速率是相同或相似的，此時把整個機體視為一個房室，稱之為一房室模型。二房室模型則是將機體分為兩個房室，即中央室（centralcompartment）和外周室（peripheralcompartment）。第四章房室模型(藥物代謝動力學)2．房室模型的動力學特征在藥物動力學里把N級速率過程簡稱為N級動力學，k為N級速率常數(shù)。在房室模型的理論中假設(shè)藥物在各房室間的轉(zhuǎn)運速率以及藥物從房室中消除的速率均符合一級反應(yīng)動力學，因此其動力學過程屬于線性動力學，故房室模型又稱線性房室模型，只適合于描述屬于線性動力學藥物的體內(nèi)過程。第四章房室模型(藥物代謝動力學)第四章房室模型(藥物代謝動力學)圖4-4靜注給藥后的血藥濃度-時間曲線(A)一室模型；（B）二室模型第四章房室模型(藥物代謝動力學)按一房室模型和二房室模型處置的藥物靜注給藥后的血藥濃度-時間曲線如圖所示。按一房室模型處置的藥物靜注給藥后，其血藥濃度-時間曲線呈單指數(shù)函數(shù)的特征，即半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈直線關(guān)系；按二房室模型處置的藥物靜注給藥后，其血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)出雙指數(shù)函數(shù)的特征，即半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈雙指數(shù)曲線，這是我們判別一室模型和二室模型的重要的動力學特征。第四章房室模型(藥物代謝動力學)二.拉普拉氏變換（Laplacetransform）在藥物動力學的研究中，速度過程多數(shù)是一級過程，即線性過程，數(shù)學模型給出線性微分方程，通常用拉普拉氏變換法求解，拉普拉氏變換把上述線性微分方程化為象函數(shù)的代數(shù)方程，再求出象函數(shù)F(s)，然后經(jīng)逆變換求得原微分方程的解。其過程如下：其定義為：將原函數(shù)乘以e-st（s為拉氏算子）然后從0→∞積分即得象函數(shù)，象函數(shù)再經(jīng)拉氏逆變換求得原微分方程的解。第四章房室模型(藥物代謝動力學)1．常系數(shù)A的拉氏變換2．指數(shù)函數(shù)e-st的拉氏變換第四章房室模型(藥物代謝動力學)3．導(dǎo)數(shù)函數(shù)df(t)/dt的拉氏變換4．和的拉氏變換第四章房室模型(藥物代謝動力學)三.房室模型的判別和選擇在進行藥動學分析時應(yīng)首先確定所研究的藥物屬于幾室模型，一般可先用半對數(shù)圖進行初步判斷，但尚需計算機擬合后加以進一步的判斷。在用計算機進行藥動學分析時常用的判別標準有三個第四章房室模型(藥物代謝動力學)一是殘差平方和（Re）:其中Ci為實測濃度,為擬合濃度第四章房室模型(藥物代謝動力學)二是擬合度r2第四章房室模型(藥物代謝動力學)其三是AIC（Akaike’sInformationCriterion）值：AIC=NlnRe+2P式中N為實驗數(shù)據(jù)的個數(shù)，P是所選模型參數(shù)的個數(shù)，Re為加權(quán)殘差平方和，P和Re按下式計算第四章房室模型(藥物代謝動力學)四.藥動學參數(shù)的生理及臨床意義藥動學參數(shù)(pharmacokineticparameter)是反映藥物在體內(nèi)動態(tài)變化規(guī)律性的一些常數(shù)，如吸收、轉(zhuǎn)運和消除速率常數(shù)、表觀分布容積、消除半衰期等，通過這些參數(shù)來反映藥物在體內(nèi)經(jīng)時過程的動力學特點及動態(tài)變化規(guī)律性。第四章房室模型(藥物代謝動力學)1．藥峰時間(tmax)和藥峰濃度(Cmax)藥物經(jīng)血管外給藥吸收后出現(xiàn)的血藥濃度最大值稱為藥峰濃度，達到藥峰濃度所需的時間為藥峰時間。第四章房室模型(藥物代謝動力學)圖4-5血管外給藥的血藥濃度-時間曲線第四章房室模型(藥物代謝動力學)圖4-6制劑A、B和C后的藥-時曲線。第四章房室模型(藥物代謝動力學)2．表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)表觀分布容積是指藥物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡時，體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的一個比例常數(shù)，其本身不代表真實的容積，因此無直接的生理學意義，主要反映藥物在體內(nèi)分布廣窄的程度，其單位為L或L/kg。第四章房室模型(藥物代謝動力學)對于單室模型的藥物而言分布容積與體內(nèi)藥量X和血藥濃度C之間存在下列關(guān)系：藥物的分布容積的大小取決于其脂溶性、膜通透性、組織分配系數(shù)及藥物與血漿蛋白等生物物質(zhì)的結(jié)合率等因素。如藥物的血漿蛋白結(jié)合率高，則其組織分布較少，血藥濃度高。第四章房室模型(藥物代謝動力學)我們可以根據(jù)體液的分布情況，由藥物的分布容積可以粗略地推測其在體內(nèi)的大致分布情況第四章房室模型(藥物代謝動力學)如一個藥物的Vd為3~5升左右，那么這個藥物可能主要分布于血液并與血漿蛋白大量結(jié)合，如雙香豆素、苯妥英鈉和保泰松等；如一個藥物的Vd為10~20升左右，則說明這個藥物主要分布于血漿和細胞外液，這類藥物往往不易通過細胞膜，因此無法進入細胞內(nèi)液，如溴化物和碘化物等；如一個藥物的分布容積為40升，則這個藥物可以分布于血漿和細胞內(nèi)、外液，表明其在體內(nèi)的分布較廣，如安替比林；有些藥物的Vd非常大，可以達到100升以上，這一體積已遠遠地超過了體液的總?cè)莘e，這類藥物在體內(nèi)往往有特異性的組織分布，如硫噴妥鈉具有較高的脂溶性，可以大量地分布于脂肪組織，而I131可以大量地濃集于甲狀腺，因而其分布容積也很大。由此可見我們可以通過分布容積來了解藥物在體內(nèi)的分布情況。第四章房室模型(藥物代謝動力學)3．消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant,k)和消除半衰期（halflifetime,t1/2）K是藥物從體內(nèi)消除的一個速率常數(shù)，而消除半衰期是指血藥濃度下降一半所需的時間，兩者都是反映藥物從體內(nèi)消除速度的常數(shù)，且存在倒數(shù)的關(guān)系，由于后者比前者更為直觀，故臨床上多用t1/2來反映藥物消除的快慢,它是臨床制定給藥方案的主要依據(jù)之一。第四章房室模型(藥物代謝動力學)按一級消除的藥物的半衰期和消除速率常數(shù)之間的關(guān)系可用下式表示：第四章房室模型(藥物代謝動力學)4．血藥濃度曲線下面積（areaunderthecurve,AUC）AUC表示血藥濃度-時間曲線下面積，它是評價藥物吸收程度的一個重要指標，常被用于評價藥物的吸收程度。AUC可用梯形面積法按下式進行估算：第四章房室模型(藥物代謝動力學)5．生物利用度（bioavailability，F(xiàn)）生物利用度是指藥物經(jīng)血管外給藥后，藥物被吸收進入血液循環(huán)的速度和程度的一種量度，它是評價藥物吸收程度的重要指標。生物利用度可以分為絕對生物利用度和相對生物利用度，前者主要用于比較兩種給藥途徑的吸收差異，而后者主要用于比較兩種制劑的吸收差異，可分別用下式表示：第四章房室模型(藥物代謝動力學)式中AUCiv和AUCext分別為靜注給藥和血管外給藥后的血藥曲線下面積，Div和Dext分別為靜注和血管外給藥后的劑量。式中AUCT和AUCR

分別為服用受試制劑和參比制劑的血藥曲線下面積，DT

和DR分別為受試制劑和參比制劑的劑量。第四章房室模型(藥物代謝動力學)6.清除率(clearance，Cl)是指在單位時間內(nèi)，從體內(nèi)消除的藥物的表觀分布容積數(shù)，其單位為L/h或L/h/kg，表示從血中清除藥物的速率或效率，它是反映藥物從體內(nèi)消除的另一個重要的參數(shù)。清除率Cl與消除速率常數(shù)k和分布容積之間的關(guān)系可用下式表示：第四章房室模型(藥物代謝動力學)第二節(jié)一房室模型一房室模型是一種最簡單的房室模型，它把整個機體視為一個房室，藥物進入體內(nèi)后迅速分布于體液和全身各組織，并在體內(nèi)各組織之間迅速達到動態(tài)平衡，藥物在各組織之間的轉(zhuǎn)運速率相同，但達到動態(tài)平衡后各組織部位的藥量不一定相等，藥物從體內(nèi)按一級過程消除。靜注給藥后血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)出典型的單指數(shù)函數(shù)的特征，即血藥濃度的半對數(shù)與時間呈直線關(guān)系。這是一房室模型的重要的動力學特征。第四章房室模型(藥物代謝動力學)一房室模型靜注給藥模型示意圖一.單劑量給藥動力學（一）.靜注給藥動力學1．模型的建立及其動力學特征第四章房室模型(藥物代謝動力學)一房室模型靜注給血藥濃度-時間曲線第四章房室模型(藥物代謝動力學)拉氏變換逆拉氏變換X=VC第四章房室模型(藥物代謝動力學)2．藥動學參數(shù)的估算表觀分布容積第四章房室模型(藥物代謝動力學)消除半衰期清除率第四章房室模型(藥物代謝動力學)(二).靜脈滴注給藥的動力學第四章房室模型(藥物代謝動力學)拉氏變換逆拉氏變換X=VC第四章房室模型(藥物代謝動力學)藥物以恒定速度靜脈滴注給藥后，達穩(wěn)態(tài)前任一時間的血藥農(nóng)度均小于Css,因此任一時間點的C值可用Css的某一分數(shù)來表示，即達坪分數(shù)，以fss表示，則：

t=nt?第四章房室模型(藥物代謝動力學)一房室模型靜脈滴注給藥血藥濃度-時間曲線

第四章房室模型(藥物代謝動力學)(1)．血藥濃度隨時間遞增，當t→∞時，e-kt→0，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css可按下式估算。動力學特性第四章房室模型(藥物代謝動力學)(2)穩(wěn)態(tài)水平高低取決于滴注速率，Css與k0正比關(guān)系。(3)達到穩(wěn)態(tài)水平所需要的時間取決于藥物的消除半衰期，而與滴注速率無關(guān)，當t=3.32t1/2時，C=0.9Css，當t=6.64t1/2時，C=0.99Css，即經(jīng)3.32t1/2即可達到坪水平的90%；經(jīng)6.64t1/2即可達到坪水平的99%。（4）期望穩(wěn)態(tài)水平確定后，滴注速率即可確定第四章房室模型(藥物代謝動力學)（三）靜脈注射加靜脈滴注給藥的動力學由前式可知CssV=k/k0，故負荷劑量可按下式計算第四章房室模型(藥物代謝動力學)（四）.血管外途徑給藥動力學1．模型的建立及其動力學特征第四章房室模型(藥物代謝動力學)第四章房室模型(藥物代謝動力學)一房室模型血管外給藥后的血藥濃度-時間曲線

第四章房室模型(藥物代謝動力學)血管外給藥的動力學特性：（1）．血藥濃度-時間曲線為一條雙指數(shù)曲線，這條雙指數(shù)曲線可以看成是由兩條具有相同截距的直線相減而成C=Ie-kt-Ie-kat，其中第四章房室模型(藥物代謝動力學)（2）．在這條雙指數(shù)曲線中因為ka>k，當t充分大時e-kat先趨于零，即e-kat→0。（3）.血藥濃度-時間曲線可分為三相即：吸收分布相、平衡相和消除相。第四章房室模型(藥物代謝動力學)2.血管外給藥的藥動學參數(shù)估算(1)消除速率常數(shù)根據(jù)前述的血管外給藥的動力學特性，其藥物動力學參數(shù)可采用殘數(shù)法（methodofresidual）估算，當t充分大時e-kat先趨于零即：e-kat→0，故當t充分大時：第四章房室模型(藥物代謝動力學)(2)吸收速率常數(shù)上述方程經(jīng)線性回歸即可從其斜率求得吸收速率常數(shù)ka和I2。

第四章房室模型(藥物代謝動力學)（3）分布容積第四章房室模型(藥物代謝動力學)（4）滯后時間（lagtime）t0從理論上講I1=I2，但實際上常常出現(xiàn)I1≠I2的現(xiàn)象，這是因為藥物吸收前有一釋放過程，然后才能被吸收，存在一個滯后時間，造成I位移，使I1≠I2，使I1和I2在t0處相交。因為I1e-kt和I2e-kat在t0處相交，故第四章房室模型(藥物代謝動力學)（5）藥峰時間（tmax）和藥峰濃度（Cmax）1）藥峰時間第四章房室模型(藥物代謝動力學)2）藥峰濃度第四章房室模型(藥物代謝動力學)二.多劑量給藥動力學臨床上有些藥物如鎮(zhèn)痛藥、催眠藥及止吐藥等只需應(yīng)用單劑量后即可獲得期望的療效，一般不必再次給藥來維持其療效時，這類藥物常采用單劑量給藥。但在臨床實踐中，許多疾病的藥物治療必須經(jīng)重復(fù)多次給藥方能達到預(yù)期的療效。這類藥物需按照一定的劑量、一定的給藥間隔，經(jīng)多次重復(fù)給藥后才能使血藥濃度保持在一定的有效濃度范圍內(nèi)，從而達到預(yù)期療效。第四章房室模型(藥物代謝動力學)1.靜注多劑量給藥動力學第四章房室模型(藥物代謝動力學)體內(nèi)的最大藥量為(X1)max，經(jīng)時間τ（給藥間隔時間），給予第二次靜注前的瞬間體內(nèi)藥量即為第一次給藥的最小藥量(X1)min,它們可用下列方程表示：

經(jīng)時間間隔τ，給予第二次相同劑量的藥物后體內(nèi)的最大和最小藥量分別為

第四章房室模型(藥物代謝動力學)經(jīng)時間間隔τ，給予第三次相同的劑量后體內(nèi)的最大和最小藥量為

依次類推，至第n次，體內(nèi)的最大和最小藥量分別為

第四章房室模型(藥物代謝動力學)（1）多劑量函數(shù)

第四章房室模型(藥物代謝動力學)（2）穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Cmax)ss和最小

血藥濃度(Cmin)ss第四章房室模型(藥物代謝動力學)（3）穩(wěn)態(tài)時的平均血藥濃度第四章房室模型(藥物代謝動力學)（4）穩(wěn)態(tài)水平分數(shù)第四章房室模型(藥物代謝動力學)（5）負荷劑量

對于一些半衰期較長的藥物而言要達到穩(wěn)態(tài)濃度需經(jīng)過較長的時間，而臨床上一些急重病人必須得到及時的治療，為使藥物迅速達到穩(wěn)態(tài)濃度，常采用負荷劑量(loadingdose)法，即首先給予負荷劑量，然后再給予維持劑量，這樣血藥濃度就能始終維持在穩(wěn)態(tài)水平。凡首次劑量即可使血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)的劑量稱之負荷劑量，可用下式估算之：

第四章房室模型(藥物代謝動力學)（6）積累系數(shù)R

經(jīng)重復(fù)多次給藥后，藥物在體內(nèi)有蓄積的現(xiàn)象，其積累程度用積累系數(shù)R表示，定義為穩(wěn)態(tài)平均血藥濃度與第一次給藥的平均血藥濃度之比：

第四章房室模型(藥物代謝動力學)2.血管外途徑多劑量給藥動力學

具有一級吸收單室模型特征藥物，其重復(fù)多次給藥后的血藥濃度-時間方程，可在單劑量給藥后的血藥濃度-時間方程式中，將每一個指數(shù)項乘以多劑量函數(shù)r，即可得到復(fù)多次給藥的血藥濃度-時間方程：第四章房室模型(藥物代謝動力學)血管外重復(fù)多次給藥后的藥時曲線第四章房室模型(藥物代謝動力學)（1）穩(wěn)態(tài)時的血藥濃度

當n→∞，血藥濃度即可達到穩(wěn)態(tài)，此時血藥濃度與時間關(guān)系可用下列關(guān)系式表示：第四章房室模型(藥物代謝動力學)（2）穩(wěn)態(tài)達峰時間(tmax)ss第四章房室模型(藥物代謝動力學)（3）穩(wěn)態(tài)時最大血藥濃度(Cmax)ss和最小血藥濃度(Cmin)ss第四章房室模型(藥物代謝動力學)第三節(jié)多室模型按二房室模型處置的藥物靜注給藥后，其半對數(shù)血藥濃度-時間曲線呈現(xiàn)出雙指數(shù)函數(shù)的特征。這是我們判別二房室模型的重要的動力學特征。靜注給藥后中央室血藥濃度-時間曲線前段血濃-時間曲線迅速衰減，表示藥物迅速由中央室向外周室分布，后段血藥濃度-時間曲線以單指數(shù)形式衰減。外周室血濃-時間曲線前段藥物從中央室轉(zhuǎn)運至外周室，外周室藥物濃度逐漸遞升直至達到動態(tài)平衡，后段與中央室一樣呈單指數(shù)衰減。第四章房室模型(藥物代謝動力學)一.單劑量給藥動力學（一）.靜注給藥動力學1．模型的建立及其動力學特征第四章房室模型(藥物代謝動力學)二房室模型靜注給血藥濃度-時間曲線第四章房室模型(藥物代謝動力學)第四章房室模型(藥物代謝動力學)按二房室模型處置的藥物靜注給藥后動力學特征：（1）血藥濃度-時間曲線為一條雙指數(shù)函數(shù)曲線，該曲線由兩條直線疊加而成，通常α>>β。（2）logC-t曲線可以被分解成兩條直線，其截距分別為logA和logB,斜率分別為-α/2.303和-β/2.303。（3）由于α>>β，當t充分大時e-αt先趨于零第四章房室模型(藥物代謝動力學)2．藥動學參數(shù)估算根據(jù)前述的二房室模型靜脈注射給藥的動力學特性，其藥物動力學參數(shù)可采用殘數(shù)法（methodofresidual）估算，當t充分大時e-αt先趨于零。第四章房室模型(藥物代謝動力學)（1）消除相速率常數(shù)當t充分大時e-αt先趨于零，4-123式變?yōu)镃1=Be-βt兩邊取對數(shù)得

由上式的斜率可以求得消除相速率常數(shù)β和B，消除相半衰期t1/2β可按下式計算：t1/2β=0.693/β第四章房室模型(藥物代謝動力學)(2)分布相速率常數(shù)用4-124式減去4-126式得到剩余濃度Cr

Cr=Ae-αt

（4-128）兩邊取對數(shù)得由上式的斜率可以求得分布相速率常數(shù)α和A，分布相半衰期t1/2α可按下式計算：