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(優(yōu)選)關(guān)于妊娠期甲狀腺功能亢進(jìn)癥診治指南的解讀當(dāng)前第1頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)妊娠期甲亢概述妊娠期甲狀腺的生理變化
妊娠期甲亢的診斷妊娠期甲亢的治療
當(dāng)前第2頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)一、妊娠期甲亢概述
甲亢即甲狀腺毒癥是指由于血清游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)和(或)游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)濃度增高,引起機(jī)體興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征。妊娠期甲亢的發(fā)病率國(guó)內(nèi)報(bào)道為0.1%~0.2%[2],與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道0.1%~0.4%接近[3]。妊娠期甲狀腺毒癥最常見的原因是妊娠期一過性甲亢綜合征(gestationaltransienthyperthyroidism,GTH),其發(fā)病率為1%~3%[4]。而彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病,GD)則是自身免疫所致甲亢最常見的原因,妊娠期婦女的發(fā)病率為0.1%~1.0%[5]。非自身免疫性甲狀腺毒癥較少見,原因主要包括:多結(jié)節(jié)性毒性甲狀腺腫、毒性腺瘤及人為導(dǎo)致的甲狀腺毒癥。當(dāng)前第3頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)一、妊娠期甲亢概述妊娠期甲亢若處理不當(dāng),可造成的風(fēng)險(xiǎn):
患者:可發(fā)生如反復(fù)流產(chǎn)、早產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病或子癇前期、胎盤早剝、心衰和甲狀腺危象等,其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥為心衰和甲狀腺危象。妊娠期甲亢患者作為一類特殊的病人,其診療措施有別于非孕時(shí)期,及時(shí)規(guī)范的診治可保證妊娠的正常進(jìn)行,避免母嬰并發(fā)癥和不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。胎兒或新生兒:可能發(fā)生胎兒生長(zhǎng)受限(FGR)、低體重兒、死產(chǎn)、甲亢或甲減,以及先天畸形等。當(dāng)前第4頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)二、妊娠期甲狀腺的生理變化
女性妊娠期基礎(chǔ)代謝率明顯升高,可使母體出現(xiàn)皮膚溫度升高、多汗、畏熱,易饑餓、食量增加,甲狀腺輕度增大,心率常增快,體重下降及性格改變等,這些生理性改變類似于甲亢癥狀,臨床上易與甲亢混淆。所以,妊娠期甲亢的診斷必須慎重,不能單純依賴臨床表現(xiàn)診斷甲亢,而需根據(jù)臨床癥狀、體征與實(shí)驗(yàn)室檢查綜合考慮才能做出診斷。當(dāng)前第5頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)二、妊娠期甲狀腺的生理變化
在妊娠期間,總?cè)饧谞钕僭彼?TT3)和總四碘甲狀腺原氨酸(TT4)在妊娠早期即出現(xiàn)顯著升高,于妊娠前1/3階段結(jié)束時(shí)達(dá)到最高峰值,之后則維持在非妊娠期的1.5倍左右。而測(cè)得的血清FT3和FT4在妊娠早期也會(huì)輕度升高(5%~10%),與高水平血HCG和低血清TSH相一致,隨后逐漸下降,在妊娠后1/3階段較非孕時(shí)降低10%~30%。目前,有關(guān)游離甲狀腺素在妊娠期降低的原因尚不明確,可能是由于TSH、雌激素和TBG相互作用的結(jié)果。在妊娠初期血清TSH比非孕時(shí)低,這可能是由于高水平的HCG對(duì)甲狀腺的刺激,通過反饋機(jī)制引起甲狀腺激素分泌增加所致。因此,在妊娠早期評(píng)估甲狀腺功能需要結(jié)合四碘甲狀腺原氨酸(T4)和三碘甲狀腺原氨酸(T3)。但在妊娠后期(約16周后),血清TSH值的下限值是有指導(dǎo)意義的。當(dāng)前第6頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)三、妊娠期甲亢的診斷大多數(shù)妊娠期甲亢患者,妊娠前有甲亢病史,診斷并不困難。而在妊娠期首次發(fā)生的甲亢,其臨床表現(xiàn)不易與妊娠期高代謝癥候群相鑒別。故診斷時(shí)應(yīng)結(jié)合臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查,尤其強(qiáng)調(diào)FT3、FT4的測(cè)定,當(dāng)FT3、FT4增高,TSH受抑制或檢測(cè)不出(低于0.1mU/L),才能確診為妊娠期甲亢。妊娠期甲亢最常見的兩種病因是妊娠期GTH和Graves病。因此,臨床上診治妊娠期甲亢的關(guān)鍵就是鑒別妊娠期GTH和Graves病。當(dāng)前第7頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)三、妊娠期甲亢的診斷
(1)對(duì)于在妊娠早期存在血清TSH抑制(TSH<0.1mU/L)的孕婦,需仔細(xì)詢問病史,并進(jìn)行體格檢查。另外,所有患者必須檢測(cè)FT4。TT3和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平對(duì)于明確診斷甲亢可能有用。對(duì)于妊娠期甲亢的診斷,臨床醫(yī)師應(yīng)將注意力放在妊娠期甲亢的病因?qū)W診斷和對(duì)癥治療上。
(2)目前尚無足夠證據(jù)支持或反對(duì)采用甲狀腺超聲檢查來鑒別妊娠期甲亢發(fā)生的病因。
(3)妊娠期間不應(yīng)進(jìn)行放射性碘掃描或吸碘試驗(yàn)。
ATA指南建議:
當(dāng)前第8頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)三、妊娠期甲亢的診斷妊娠期GTH亞洲國(guó)家較歐洲多見,是指在妊娠早期出現(xiàn)的短暫性的甲狀腺功能亢進(jìn),主要是由于妊娠時(shí)HCG升高所致,本病的發(fā)生可能與妊娠劇吐有關(guān)。常表現(xiàn)為血清FT4或TT4升高、TSH降低或無法檢出,甲狀腺自身抗體陰性,既往無甲亢病史,臨床無甲狀腺腫大、眼病等,常提示妊娠期GTH的診斷。一般來講,GTH屬于生理性,多在妊娠早期發(fā)生,至妊娠中期逐漸恢復(fù)正常。
妊娠期GTH的診斷
:
ATA指南建議:
(1)對(duì)于GTH和妊娠劇吐的治療包括支持療法、糾正脫水,如果病情嚴(yán)重則考慮住院治療。
(2)不推薦采用抗甲狀腺藥物(ATD)治療GTH。妊娠期GTH即為HCG相關(guān)性甲亢,患者的甲亢表現(xiàn)常輕重不一,往往隨血HCG的變化而消長(zhǎng)。與GD相比,GTH的癥狀一般不太嚴(yán)重,對(duì)母兒都無太大影響,多數(shù)能自行緩解,只有少數(shù)嚴(yán)重患者需入院治療。當(dāng)前第9頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)三、妊娠期甲亢的診斷妊娠期高代謝癥候群和生理性甲狀腺腫都與Graves病十分相似,這給Graves病的診斷帶來困難。如果妊娠期間出現(xiàn)體重不隨妊娠月數(shù)而相應(yīng)增加、四肢近端肌肉消瘦、休息時(shí)心率在100次/min以上應(yīng)疑及甲亢;如血清TSH<0.1mU/L,F(xiàn)T3、FT4升高,可診斷為甲亢。如同時(shí)伴有浸潤(rùn)性突眼(為GD重要而較特異的體征之一)、彌漫性甲狀腺腫伴局部血管雜音和震顫、血清TRAb(敏感度95%,特異度99%)或(和)甲狀腺刺激抗體(TSAb)陽性,可診斷為Graves病。妊娠期Graves病的診斷:當(dāng)前第10頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)三、妊娠期甲亢的診斷ATA指南建議:
(1)既往有GD病史或是新診斷為GD的患者,應(yīng)在妊娠第20~24周檢測(cè)TRAb。
(2)對(duì)于甲亢未能控制或體內(nèi)仍有高水平TRAb(超過正常參考值上限3倍)的患者,應(yīng)行胎兒超聲檢查,包括胎心率、胎兒生長(zhǎng)情況、羊水量和胎兒甲狀腺功能。確診妊娠期甲亢是否為GD,應(yīng)進(jìn)行TRAb測(cè)定,尤其當(dāng)妊娠期甲亢的病因不明時(shí)。但要注意有約5%新診斷的GD患者可出現(xiàn)TRAb陰性。由于TRAb可通過胎盤刺激胎兒甲狀腺,且其活性在妊娠期間持續(xù)存在,故TRAb轉(zhuǎn)陰對(duì)改善母嬰預(yù)后尤為重要。因此,對(duì)妊娠期新診斷GD或既往有GD病史的患者,應(yīng)在妊娠20~24周時(shí)檢測(cè)TRAb。若在妊娠初期檢測(cè)出TRAb升高,還需在妊娠22~26周復(fù)查,一旦發(fā)現(xiàn)仍有高水平TRAb,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)胎兒情況,并在生后3~4d和7~10d時(shí)篩查新生兒甲亢。當(dāng)前第11頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)三、妊娠期甲亢的診斷妊娠期甲亢的分度:以基礎(chǔ)代謝率(BMR)為依據(jù),一般妊娠期BMR較非孕時(shí)正常值增高10%左右;BMR增高20%~30%為輕度甲亢;增高>30%~60%為中度;增高≥60%為重度。當(dāng)前第12頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療妊娠期甲亢的治療主要有口服ATD
和甲狀腺手術(shù)兩種治療方法。由于放射性物質(zhì)有致畸的可能,影響胎兒發(fā)育,故妊娠期和哺乳期甲亢婦女禁用131I治療。治療妊娠期甲亢的目標(biāo)是在短期內(nèi)控制癥狀,使甲狀腺功能恢復(fù)至正常,同時(shí)盡量避免母兒并發(fā)癥的發(fā)生。當(dāng)前第13頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療藥物治療
ATD適應(yīng)證和禁忌證:
適應(yīng)證:
1.初發(fā)輕癥GD患者。
2.甲狀腺輕中度腫大,TRAb陰性或滴度低的患者。
3.20歲以下青少年、孕婦、年老體弱或合并嚴(yán)重疾病不宜手術(shù)者。
4.有中、重度活動(dòng)性Graves眼病者。5.甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備或術(shù)后復(fù)發(fā),而又不適宜放射治療者。6.131I治療的輔助措施。
禁忌證:對(duì)ATD產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)者應(yīng)禁用,如出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏或肝功能損害者。當(dāng)前第14頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療藥物治療
ATD不良反應(yīng):總體來說,ATD治療是安全有效的,但也有其不良反應(yīng)。常見的輕度不良反應(yīng)有皮膚反應(yīng)如皮疹(4%~6%),關(guān)節(jié)痛(1%~5%),胃腸道反應(yīng)(1%~5%),以及味覺或嗅覺失常(較少見)。常見的嚴(yán)重不良反應(yīng)包括多發(fā)性關(guān)節(jié)痛(1%~2%),粒細(xì)胞缺乏(0.1%~0.5%),肝炎(0.1%~1%),還有一些罕見的重度不良反應(yīng),如血管炎、低凝血酶原血癥、肝內(nèi)膽汁淤積癥、低血糖和胰腺炎。在選用不同種類的ATD藥物治療時(shí),其不良反應(yīng)也不盡相同。因此,在選擇ATD治療時(shí)要兼顧藥物的有效性和安全性。當(dāng)前第15頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療藥物治療
ATD的應(yīng)用:妊娠期GTH的治療常選用支持療法,一般不推薦使用ATD。因此,在妊娠期,ATD主要是針對(duì)GD的治療。目前,臨床上常用的抗甲狀腺藥物有甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對(duì)ATD的分類均為D類藥物,表明在使用ATD治療過程中會(huì)對(duì)胎兒造成一定影響。因此,在臨床應(yīng)用時(shí)需注意ATD的胎盤通過率及可能的致畸作用。當(dāng)前第16頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療藥物治療
ATA指南建議:
在妊娠前3個(gè)月推薦服用PTU治療甲亢,如果服用MMI,一旦證實(shí)妊娠,需在妊娠前3個(gè)月?lián)Q成PTU,3個(gè)月以后再考慮換成MMI。
PTU與MMI均可通過胎盤。PTU因其白蛋白結(jié)合率高,胎盤通過率低于MMI,且PTU半衰期為1~2h,相對(duì)MMI半衰期6~8h要短,故PTU為治療妊娠期甲亢的首選藥,MMI可作為二線藥物。而MMI與FGR、先天性皮膚發(fā)育不全、食管-鼻后孔閉鎖、氣管-食管瘺及面部畸形等先天性發(fā)育異常有關(guān)。因此,在妊娠早期應(yīng)選用PTU,不推薦使用MMI。然而,近年來許多文獻(xiàn)報(bào)道指出,PTU在治療過程中可能引起肝炎或肝中毒,造成肝細(xì)胞損害,嚴(yán)重者可出現(xiàn)暴發(fā)性肝壞死,甚至導(dǎo)致患者死亡,病死率約為25%~50%。相對(duì)于PTU,MMI引起的肝毒性較少見,且主要是輕微的膽汁淤積性黃疸。因此,妊娠早期首選PTU治療,之后應(yīng)改用MMI。如之前服用MMI的患者確診妊娠,應(yīng)盡早改服PTU。同樣,在妊娠早期服用PTU者,需在妊娠第二階段初期改服MMI。治療妊娠期甲亢的過程中,將PTU改為MMI時(shí)很難掌握準(zhǔn)確的換算劑量,而不利于控制甲亢病情。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)有關(guān)研究,PTU和MMI對(duì)應(yīng)藥物劑量為10∶1~15∶1。例如,100mg的PTU約等于10mg的MMI。當(dāng)前第17頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療藥物治療
采用ATD治療妊娠期甲亢,藥物劑量不宜過大。研究表明,大劑量的ATD應(yīng)用會(huì)抑制胎兒甲狀腺功能,刺激其TSH合成增加,使胎兒甲狀腺腫大,尤其是在妊娠中、晚期。因此,對(duì)妊娠期甲亢患者應(yīng)采用最小有效劑量的ATD進(jìn)行治療,維持母體的甲狀腺激素在正常上限,以防胎兒甲減。一般情況下,PTU用量為50~150mg(50~300mg),2~3次/d;MMI用量為5~15mg,1次/d。ATA指南建議:在ATD治療期間,應(yīng)每2~6周監(jiān)測(cè)FT4和TSH一次,血清FT4目標(biāo)值維持在正常參考值中等程度的上限。當(dāng)前第18頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療藥物治療
治療期間應(yīng)每4周檢查一次肝功,同時(shí)監(jiān)測(cè)血清TSH和游離甲狀腺素水平,然后根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整藥物劑量。由于血FT4改善一般需4周,TSH正?;?~8周,故在血清FT4正常后的幾周內(nèi)TSH仍可處于抑制狀態(tài)。因此,血清TSH水平不能作為孕期調(diào)整用藥的觀察指標(biāo),但TSH水平正常時(shí)可提示ATD應(yīng)減量或停藥。另外,血清TRAb水平的測(cè)定也可指導(dǎo)ATD的用藥,TRAb消失則提示可以終止ATD治療,如繼續(xù)使用可能會(huì)增加胎兒甲減的風(fēng)險(xiǎn)。ATA指南建議:僅在某些極少見的情況下才需進(jìn)行臍帶穿刺,且應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)。服用ATD的患者如發(fā)現(xiàn)胎兒甲狀腺腫大時(shí),為明確胎兒是甲亢還是甲減,行臍帶穿刺可能會(huì)幫助診斷。產(chǎn)科醫(yī)師應(yīng)與內(nèi)分泌科醫(yī)師共同管理甲亢孕婦,以確保能及時(shí)調(diào)整ATD用量,控制甲亢病情,維持甲狀腺功能正常狀態(tài),將FT4穩(wěn)定控制在孕期正常高值以保證胎兒生長(zhǎng)發(fā)育。目前認(rèn)為,使FT4維持于非妊娠期正常參考值上1/3的ATD用量為合適劑量。當(dāng)前第19頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療藥物治療
另外,ATA指南建議:MMI劑量達(dá)到20~30mg/d,對(duì)于哺乳期母親及嬰兒是安全的。由于可能發(fā)生的嚴(yán)重肝毒性,一般PTU300mg/d作為二線藥物選擇,ATD應(yīng)在哺乳后立即服用,且應(yīng)分次服用。但服用ATD治療的患者,都可在其母乳中檢測(cè)出低濃度的MMI或PTU。然而根據(jù)目前研究顯示,哺乳期ATD的應(yīng)用對(duì)于后代智力發(fā)育無太大影響,基本上是安全的。但由于PTU可能會(huì)對(duì)母嬰產(chǎn)生嚴(yán)重肝毒性,故哺乳期患者首選MMI治療。當(dāng)前第20頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療藥物治療
ATA指南建議:
除非出現(xiàn)胎兒甲亢,否則不建議ATD與甲狀腺激素(LT4)聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)于在應(yīng)用ATD治療妊娠期甲亢時(shí)是否加用甲狀腺激素有爭(zhēng)議。過去主張?jiān)谌焉锿砥诩佑眉谞钕偎刂苿?,以防因ATD治療引起的患者甲減和胎兒由于受ATD影響造成的甲減或甲狀腺腫大。但實(shí)際上甲狀腺激素基本不通過胎盤,如聯(lián)合使用反而會(huì)加大ATD的使用劑量,對(duì)胎兒不利。因此,治療妊娠期甲亢時(shí)除非出現(xiàn)胎兒甲亢,否則不建議聯(lián)合應(yīng)用LT4,即使在妊娠前使用聯(lián)合治療方案,妊娠后也應(yīng)停用LT4,單用ATD治療。當(dāng)前第21頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療手術(shù)治療
妊娠是甲狀腺切除手術(shù)的相對(duì)禁忌證,適應(yīng)癥:對(duì)ATD過敏、不能耐受或不能堅(jiān)持服藥者;藥物治療效果不佳者;伴喘鳴、吞咽亢手術(shù)的治愈率為90%~95%,復(fù)發(fā)率為0.6%~9.8%。手術(shù)治療常見并發(fā)癥包括頸部血腫、喉返神經(jīng)損傷、喉上神經(jīng)損傷、甲減及術(shù)后甲亢復(fù)發(fā)等。ATA指南建議:
甲狀腺切除術(shù)很少用于治療妊娠期甲亢,如果病情需要,手術(shù)最佳時(shí)間應(yīng)選擇在妊娠中期。甲狀腺手術(shù)應(yīng)避免在妊娠早期和晚期進(jìn)行,因在早孕期手術(shù),麻醉藥可能會(huì)引起胎兒畸形,增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn);而在晚孕期則容易引起早產(chǎn)。然而,盡管妊娠中期是一個(gè)相對(duì)最安全的手術(shù)時(shí)期,但并不是說沒有危險(xiǎn),有研究表示,妊娠中期手術(shù)仍有4.5%~5.5%引發(fā)早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前第22頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)四、妊娠期甲亢的治療妊娠期甲亢的產(chǎn)科處理
孕前:ATA指南建議:甲亢婦女應(yīng)在妊娠前使甲狀腺功能恢復(fù)正常。甲亢婦女能否妊娠主要取決于病情的的嚴(yán)重程度。輕度甲亢對(duì)妊娠無明顯影響,而中、重度甲亢或癥狀未控制的患者妊娠后可能會(huì)影響妊娠結(jié)局。因此,建議甲亢婦女在妊娠前應(yīng)先積極治療。妊娠前甲亢患者進(jìn)行治療時(shí),由于不必考慮對(duì)胎兒的影響,可根據(jù)病情需要選擇藥物、手術(shù)或放射性碘治療。甲亢患者妊娠的時(shí)機(jī):
(1)妊娠前甲亢患者,如正在接受ATD治療,且實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺功能達(dá)到正常范圍,可改用ATD的最小有效劑量,維持血清FT4達(dá)正常參考值的上限。
(2)131I治療后達(dá)6個(gè)月以上,并在受孕前3個(gè)月維持甲狀腺功能正常。當(dāng)前第23頁\共有27頁\編于星期二\23點(diǎn)
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