腫瘤與血栓專題知識講座

腫瘤與血栓

有學(xué)者報道：尸檢時50%以上的腫瘤病人可見到血栓栓塞的證據(jù)；老年人在診斷靜脈血栓的同時，發(fā)現(xiàn)腫瘤者最高可達(dá)20%。臨床上以腺癌最為突出，肺、胰、胃腸腫瘤較乳腺、腎腫瘤更易出現(xiàn)靜脈血栓栓塞。腫瘤與血栓

一、腫瘤患者發(fā)生VTE的風(fēng)險二、腫瘤患者血栓栓塞的發(fā)病機(jī)理三要素三、是否需要實驗篩查?

四、惡性腫瘤患者VET預(yù)防腫瘤患者VTE風(fēng)險率與死亡率

腫瘤患者非腫瘤患者VTE初發(fā)風(fēng)險4-6(倍)1VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險3(倍)1術(shù)后VTE風(fēng)險2(倍)1死亡率(伴有VTE)4(倍)1Heitet.al.ArchIntMed2000;160:809-815and2002;162:1245-1248;Prandoniet.al.Blood2002;100:3484-3488;Whiteet.al.ThrombHaemost2003;90:446-455;Sorensenet.al.NewEnglJMed2000;343:1846-1850);Levitanet.al.Medicine1999;78:285-291;Khoranaet.al.

JThrombHaemost2007;5:632-4SilverIn:TheHematologist-modifiedfromBlomet.al.JAMA2005;293:715Population-basedcase-control(MEGA)studyN=3220consecutivepatientswith1stVTEvs.n=2131controlsubjectsCApatients=OR7xVTEriskvs.non-CApatients惡性腫瘤靜脈血栓栓塞（VTE）的風(fēng)險01020304050HematologicalLungGastrointestinalBreastDistantmetastases0to3months3to12months1to3years5to10years>15yearsAdjustedoddsratioTypeofcancerTimesincecancerdiagnosis2819.853.53.6各類癌癥患者VTE的臨床表現(xiàn)

1.下肢深部靜脈血栓形成或肺栓塞:胃癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌

(上肢深靜脈血栓、游走性血栓淺靜脈炎、

DIC等)2.肝靜脈血栓:骨髓增殖性疾病如MPD、肝細(xì)胞癌、腎腫瘤

3.高粘綜合征：骨髓瘤、白血病等（表現(xiàn)為頭暈、眩暈、記憶力下降、嗜睡）腫瘤患者血栓栓塞的發(fā)病機(jī)理

改良的VIRCHOW’S三要素血液淤滯：長期臥床、腫瘤壓迫血管血管受損：腫瘤直接浸入血管、長時間使用中心靜脈導(dǎo)管、化療藥物使血管內(nèi)皮受損、腫瘤細(xì)胞因子對血管內(nèi)皮的作用。高凝狀態(tài)：與腫瘤相關(guān)的凝血前質(zhì)、細(xì)胞因子（TF、CP,TNF,IL-1,VEGF,etc.)、內(nèi)皮細(xì)胞防御機(jī)制受損（APC抵抗;AT缺失ProteinCandS缺失)選擇素介導(dǎo)作用增強(qiáng)、腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板及宿主巨噬細(xì)胞相互作用血管內(nèi)皮生長因子與血管再生

（VEGFandAngiogenesis）

血管內(nèi)皮生長因子產(chǎn)生與組織因子尾狀物刺激血管再生的調(diào)節(jié):1.組織因子調(diào)節(jié)人類腫瘤細(xì)胞上VEGF的表達(dá)

2.體外實驗:高VEGF存在時，人類腫瘤細(xì)胞隨組織因子增加而血管再生增加，且腫瘤轉(zhuǎn)移更多。

3.組織因子尾狀物有三個絲氨酸殘端，作用是調(diào)節(jié)人類腫瘤細(xì)胞上VEGF的表達(dá)，可能介入信號傳導(dǎo)

4.新的機(jī)制：TF作為信使，促使人類腫瘤細(xì)胞中合成的

VEGF為凝血與腫瘤關(guān)系提供了依據(jù)。Abeet.al.ProcNatAcadSci1999;96:8663-8668;Rufet.al.NatureMed2004;10:502-509

胰腺癌VTE的發(fā)生1/22;4.5%5/19;26.3%Khoranaet.al.ClinCARes2007:13:2870RateofVTE(%)是否需要實驗篩選?

☆國外學(xué)者建議：未明原因的靜脈血栓或血栓性靜脈炎,常規(guī)篩查惡性腫瘤的項目:

婦科檢查/前列腺檢查、大便潛血、痰找瘤細(xì)胞、腫瘤標(biāo)記物測定、腹部和盆腔超聲和/或CT、胃鏡、結(jié)腸鏡、乳腺X造影等。

☆國內(nèi)學(xué)者認(rèn)為：未明原因的靜脈血栓或血栓性靜脈炎撒網(wǎng)式篩查不符合國情（費(fèi)用、假陽性、有創(chuàng)檢查等問題），不建議使用。腫瘤患者VTE實驗篩選纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）升高以及血小板增多。影像學(xué):超聲可以用于近端下肢靜脈的血栓診斷，X線靜脈造影可用于遠(yuǎn)端下肢靜脈和盆腔靜脈的血栓診斷，核磁成像適用于腹腔靜脈的血栓診斷，采用造影劑的CT掃描技術(shù)也可用于盆腔靜脈的血栓診斷。

腫瘤VTE的一級預(yù)防

1.住院患者

2.外科患者

3.放療患者

4.中心靜脈置管者表1腫瘤患者的VTE危險因素NCCN指南2010版

一般危險因素

治療相關(guān)危險因素?活動期腫瘤?大手術(shù)?高危腫瘤類型：膀胱、婦科、肺、淋巴瘤?中心靜脈導(dǎo)管/IV導(dǎo)管骨髓增生性腫瘤、胰腺、胃、睪丸?化療,尤其是采用:?局部巨大淋巴結(jié)的血管外壓迫貝伐單抗?家族性和/或獲得性高凝傾向（包括妊娠）沙利度胺/雷利度胺+大劑量地塞米松?并發(fā)癥：感染、腎臟疾病、肺部疾病、?外源性雌激素充血性心衰、動脈血栓栓塞激素替代療法、避孕藥?體能狀況差他莫昔芬（tamoxifen）?年齡大/taloxifen

已烯雌酚合并以下因素的化療患者，具高風(fēng)險:

Modifiable危險因素

?VTE高發(fā)率的活動期腫瘤：胃、胰腺、肺吸煙淋巴結(jié)、婦科、膀胱、睪丸肥胖?化療前血小板計數(shù)>300×109/L活動程度/鍛煉?化療前白細(xì)胞>11×109/L?血紅蛋白<100g/L身體多發(fā)性骨髓瘤危險因素?使用EPOM蛋白>1.6g/dl?體重指數(shù)≥35kg/m2進(jìn)展期?有VTE史高粘滯VTE風(fēng)險與腫瘤類型SteinPD,etal.AmJMed2006;119:60-68RelativeRiskofVTEinCancerPatientsPancreas BrainMyeloprolStomachLymphomaUterusLungEsophagusProstateRectalKidneyColonOvaryLiverLeukemiaBreastCervixBladder4.543.532.521.510.5VTE的相關(guān)風(fēng)險范圍從1.02到4.34住院患者的VTE預(yù)防成年人確診或懷疑為腫瘤的患者，經(jīng)詢問病史及常規(guī)凝血試驗（PT、APTT），血清肌酐檢測后，患者無抗凝禁忌癥時，建議預(yù)防性抗凝（1類）、間接氣囊靜脈壓迫（±）、彈力襪（±）；患者如有抗凝禁忌癥，則建議選用機(jī)械性預(yù)防，IPC±GCS。藥物(預(yù)防和治療)非藥物性(預(yù)防)抗栓治療的選擇間斷式氣囊靜脈壓迫(IPC)彈力襪Inferior腔靜脈過濾器口服抗凝劑普通肝素(UH)低分子量肝素(LMWH)NewAgents:e.g.Fondaparinux,(磺達(dá)肝素)Directanti-Xainhibitors,

Directanti-IIa,etc.?住院患者的預(yù)防研究Francis,NEJM,2007PlaceboEnoxaparinMEDENOXTrialPlaceboDalteparinPREVENTPlaceboFondaparinuxARTEMISRateofVTE(%)Relativeriskreduction63%Relativeriskreduction44%Relativeriskreduction47%表2抗凝禁忌癥

近期CNS出血或具出血高風(fēng)險象的顱內(nèi)或脊髓損傷活動性大出血：24小時內(nèi)輸血超過2個單位慢性出血：臨床上可測量的出血>48小時血小板減少嚴(yán)重血小板功能異常(尿毒癥、藥物、造血不良)近期具出血的高風(fēng)險大手術(shù)有基礎(chǔ)凝血病脊髓麻醉/腰椎穿刺有跌倒（頭外傷）的高風(fēng)險NCCN指南2010版手術(shù)患者VTE的預(yù)防癌癥患者術(shù)后VTE(DVT/PE)風(fēng)險增加2倍，致死性PE>3倍。分組NoCancerN=16,954CancerN=6124P-value術(shù)后VTE0.61%1.26%<0.0001非致PE0.27%0.54%<0.0003AutopsyPE0.11%0.41%<0.0001Death0.71%3.14%<0.0001LMWHvs.UFH腹部或盆腔手術(shù)的癌癥（主要是大腸癌）術(shù)后:LMWH一次/天.或UFH三次/天7–10天DVTonvenographyatday7–10andsymptomaticVTE1.ENOXACANStudyGroup.BrJSurg1997;84:1099–1032.McLeodR,etal.AnnSurg2001;233:438-444手術(shù)患者VTE的預(yù)防研究組例數(shù)設(shè)計用藥方案ENOXACAN1631double-blindenoxaparinvs.UFHCanadianColorectalDVTProphylaxis2475double-blindenoxaparinvs.UFHASCO指南：VTE的預(yù)防癌癥患者在住院期間是否應(yīng)該用抗凝劑預(yù)防VTE?

YES!只要無出血、無其他禁忌癥LymanGHetal.JClinOncol(25)2007;34:5490-5505.MajorAbdominalSurgery:FAMEInvestigators—DalteparinExtended

Rasmussen,JThrombHaemost.2006Nov;4(11):2384-90.Epub2006Aug1.多中心、前瞻性、雙盲、開放性、隨機(jī)試驗:腹部手術(shù)后用Dalteparin（達(dá)肝素鈉:5000IU1次/天）28天與用7天的比較。結(jié)果：累計VTE的發(fā)生率從16.3%(29/178patients)（短療程）下降到7.3%(12/165)（延長療程至28天）。(相關(guān)風(fēng)險降低55%;95%置信區(qū)間15-76;P=0.012)。結(jié)論：腹部手術(shù)后用dalteparin,5000IU1次/天，持續(xù)4周，能降低VTE的發(fā)生率，與用dalteparin1周相比，不增加出血的風(fēng)險。ASCO指南:VTE的預(yù)防所有惡性疾病患者手術(shù)治療后，應(yīng)考慮預(yù)防?；颊咝衅矢剐g(shù)，腹腔鏡術(shù)，開胸手術(shù)持續(xù)30分鐘以上應(yīng)該接受藥物預(yù)防。預(yù)防至少持續(xù)至術(shù)后7－10天,伴隨有高風(fēng)險的癌癥患者接受大型手術(shù)后需延長預(yù)防期至4周。LymanGHetal.JClinOncol(25)2007;34:5490-5505.接受放療的腫瘤患者初級預(yù)防ACCP不推薦預(yù)防治療

無隨機(jī)試驗的數(shù)據(jù)證實需要預(yù)防性治療

高風(fēng)險的腫瘤觀測研究（如腦腫瘤，粘液分泌腺癌：大腸癌，胰腺癌，肺癌，腎癌，卵巢）數(shù)據(jù)弱

如果額外的風(fēng)險因素存在（如腦腫瘤，偏癱等）建議預(yù)防VTE中心靜脈導(dǎo)管

中心靜脈導(dǎo)管置管患者，有血栓形成的潛在風(fēng)險，主要包括如下幾點(diǎn)：纖維蛋白鞘的形成

淺靜脈炎

球閥血塊

深靜脈血栓形成（DVT）GeertsW,etal.ChestJun2008:381S–453S

安慰劑對照試驗研究對策NCRT(%)Reichardt*2002Dalteparin5000Udailyplacebo28514011(3.7)5(3.4)Couban*2002Warfarin1mgdailyplacebo1301256(4.6)5(4.0)ETHICS?2004Enoxaparin40mgdailyplacebo15515522(14.2)28(18.1)*symptomaticoutcomes;

?routinevenographyat6weeks

靜脈導(dǎo)管VTE預(yù)防ReichardtP,etal.ProcASCO2002;21:369a;CoubanS,etal,Blood2002;100:703a;AgnelliG,etal.ProcASCO2004;23:730YoungAMetal.Lancet2009;373:567血栓事件Warfarin評價劑量評價Nowarfarin(n=404)Warfarin(n=408)相關(guān)風(fēng)險(95%CI,p值)固定劑量warfarin(n=471)調(diào)節(jié)劑量warfarin(n=473)相關(guān)風(fēng)險(95%CI,p值)與導(dǎo)管相關(guān)的血栓事件24(6%)24(6%)0.99(0.57-1.72,0.98)34(7%)13(3%)0.38(0.20-0.71,0.002)非導(dǎo)管相關(guān)的血栓事件370(92%)372(91%)-433(92%)448(95%)-不明原因10(2%)12(3%)4(<1%)12(3%)所有的血栓事件38(9%)30(7%)0.78(0.50-1.24,0.30)37(8%)26(6%)0.70(0.43-1.14,0.15)WARP:預(yù)防性用華法林不能降低癌癥患者與導(dǎo)管相關(guān)的血栓形成YoungAMetal.Lancet2009;373:567

WARP:預(yù)防性用華法林不能降低癌癥患者與導(dǎo)管相關(guān)的血栓形成BleedingandRaisedINRWarfarin評價劑量評價Nowarfarin(n=404)Warfarin(n=408)相關(guān)風(fēng)險(95%CI,pvalue)固定劑量

warfarin(n=471)調(diào)節(jié)劑量warfarin(n=473)相關(guān)風(fēng)險(95%CI,pvalue)MajorbleedingandnoreportedraisedINR1(<1%)3(<1%)-5(1%)7(1%)-MajorbleedingandraisedINR04(<1%)-2(<1%)9(2%)-Totalmajorbleeding1(<1%)7(2%)6.93(0.85-56.08,0.07)7(1%)16(3%)2.28(0.95-5.48,0.09)ModerateandsevereraisedINRandnomajorbleeding03(<1%)-1(<1%)12(3%)-Minorbleeding1(<1%)14(3%)-21(4%)24(5%)-腫瘤患者的VTE預(yù)防

ACCP腫瘤患者不主張為了改善生存期進(jìn)行一級血栓預(yù)防預(yù)防

(Grade1B)腫瘤患者接受手術(shù)治療時常規(guī)預(yù)防,根據(jù)手術(shù)類型選擇預(yù)防方法腫瘤患者因急性內(nèi)科疾病而臥床者同其它高危內(nèi)科患者常規(guī)性預(yù)防(Grade1A)腫瘤患者安置CVCS不推薦預(yù)防劑量的LMWH(Grade1B)

和微劑量華法林(Grade1B)腫瘤患者接受化療和雌激素治療常規(guī)一級VTE預(yù)防