多靶點細胞技術(shù)八

多靶點細胞技術(shù)八第一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六癌癥治療的兩大難題：復發(fā)和轉(zhuǎn)移安全：毒副反應(yīng)機理：腫瘤的免疫逃逸,

機體的免疫耐受療效：

手術(shù)后病人：預防腫瘤的復發(fā)轉(zhuǎn)移

無法手術(shù)的病人:腫瘤的縮小，疾病的緩解

晚期腫瘤患者：提高生活質(zhì)量第二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六癌癥療法的未來——NEJM“TwoHundredYearsofCancerResearch”(2012SARosenberg)-Cancertreatmentplatformsitsonfourlegs:Surgery,chemotherapy,radiotherapyandimmunotherapy.局部治療系統(tǒng)性的治療非靶向放療化療靶向手術(shù)免疫療法癌癥的四種形式第三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六Science2013(342)

20DECEMBER

1432-1433腫瘤免疫治療：2013年度首要突破第四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六

“Inlarge,long-livedanimals,likemostofthewarm-bloodedvertebrates,inheritablegeneticchangesmustbecommoninsomaticcellsandaproportionofthesechangeswillrepresentasteptowardmalignancy.Itisanevolutionarynecessitythatthereshouldbesomemechanismforeliminatingorinactivatingsuchpotentiallydangerousmutantcellsanditispostulatedthatthismechanismisofimmunologicalcharacter.”——SirFrankMacfarlaneBurnet諾貝爾生理學或醫(yī)學獎1960腫瘤免疫治療理論—“免疫監(jiān)視”理論(ImmuneSurveillanceTheory)“腫瘤免疫編輯”(TumorImmunoediting）

Elimination:免疫消除Equilibrium:免疫平衡Escape:免疫逃逸發(fā)病時健康時第五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六腫瘤的免疫治療分類靶點阻斷劑免疫刺激劑過繼細胞治療DC疫苗

2010年4月,美國FDA批準

DCProvenge?(sipuleucel-T)用于治療前列腺癌第六頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六免疫細胞治療技術(shù)簡稱中文全稱CIK細胞因子誘導的殺傷細胞TIL腫瘤浸潤淋巴細胞DC樹突狀細胞DC-CTL樹突狀細胞-殺傷性T淋巴細胞CART嵌合抗原受體的T淋巴細胞第四種腫瘤治療模式將患者自體的免疫細胞在體外培養(yǎng)、活化、擴增，再回輸入患者體

內(nèi)進行治療的一種生物治療技術(shù)。自體免疫細胞治療技術(shù)種類采血分離刺激體外培養(yǎng)收集回輸回輸液制備細胞因子及抗原腫瘤患者第七頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六DC遞呈抗原樹突狀細胞（DC）初始型T細胞細胞毒性T細胞（CTL）腫瘤細胞

腫瘤獲得性免疫的基本原理CTL的抑制腫瘤細胞殺傷CTL激活第八頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六DC是人體最強大的抗原遞呈細胞，能夠直接攝取、加工和呈遞抗原，刺激體內(nèi)的初始型T細胞活化，是機體特異性免疫應(yīng)答的“啟動者”。什么是DC?腫瘤細胞識別與殺傷抗原加工遞呈

CTL激活第九頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六第一信號第二信號第三信號1.抗原蛋白被剪切成短肽2.與MHC分子形成復合物遞呈3.三級信號：MHC-肽復合物、共刺激分子、細胞因子MHC-肽復合物T細胞受體CTL細胞激活的分子機制第十頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六多靶點抗原肽自體免疫細胞治療技術(shù)MultipleAntigensSpecificCellTherapy

多抗原負載促成熟皮下注射采集DC前體未成熟DCDC+淋巴細胞共培養(yǎng)靜脈回輸CTL誘導成熟DCCTL激活多靶點抗原肽避免腫瘤免疫逃避序貫回輸打破機體免疫耐受第十一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六多靶點組合抗原的優(yōu)勢激活針對不同抗原靶點的特異性T淋巴細胞1）增強CTL對腫瘤細胞的殺傷力度2）減少腫瘤細胞發(fā)生免疫逃避的可能第十二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六0天8天14天21天左右DC細胞誘導采血約100-150ml或單采DC、淋巴細胞混合，CTL誘導DC皮下注射，體內(nèi)誘導特異性CTLCTL靜脈回輸，體外誘導特異性CTL序貫回輸治療第十三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六腫瘤的潛伏期長達10年以上癌細胞反復進行分裂，約30次后大小約0.7cm時，初次被影像學識別為“癌癥”；早期癌癥被發(fā)現(xiàn)時的大小約是1cm，重量約是1g，其中癌細胞的個數(shù)約是10億個；據(jù)統(tǒng)計，腫瘤發(fā)展到臨床診斷，所經(jīng)過的時間約為10年，這期間是防治的黃金時間。第十四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六45歲進入了腫瘤發(fā)病高峰，且腫瘤風險隨年齡增加呈幾何倍數(shù)上升65歲的老年人患腫瘤的幾率是25歲年輕人的50多倍40歲后腫瘤發(fā)病率逐年增長第十五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六DC疫苗的臨床研究與應(yīng)用美國FDA批準

DCProvenge?(sipuleucel-T)用于治療前列腺癌-2010年第十六頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六臨床試驗計劃--前瞻性、多中心、隨機、對照、大樣本1、題目：多靶點抗原肽自體免疫細胞（DC／CTL）治療腫瘤的前瞻性、多中心、隨機、對照、大樣本臨床研究2、目的：①安全性和有效性的驗證,②為臨床應(yīng)用提供循證醫(yī)學的證據(jù)3、時間：3-5年4、病種：10-15個病種5、設(shè)計：多中心、隨機、對照、大樣本6、例數(shù)：100-300例/病種；1000-3000例７、分批

進行：第1批：肝癌、肺癌、大腸癌、宮頸癌、白血病、腎癌第2批：乳腺癌、胰腺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌第3批：腦癌、肺癌、白血病......第十七頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六試驗多中心、隨機、平行對照、開放性研究受試者100例根治性切除術(shù)或射頻消融后的原發(fā)性肝細胞癌患者分組按照1:1的比例隨機分配入組，每組各50例HCC治療臨床試驗

主要終點指標:1）術(shù)后受試者HCC復發(fā)或轉(zhuǎn)移率2）至復發(fā)或轉(zhuǎn)移時間（TTR)

次要終點指標:1）HBeAg的血清學轉(zhuǎn)換或HBsAg的變化2）血清HBVDNA病毒載量的變化3）生活質(zhì)量變化研究中心：南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院肝病中心中山大學附屬腫瘤醫(yī)院生物治療中心中山大學第三附屬醫(yī)院第十八頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六ClinicalTIdentifier:NCT02026362第十九頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六案例分析

周某，男，36歲診斷：原發(fā)性肝癌確認日期：2013-1-24BCLC分期：ATNM分期：Tis，N0，M0病理診斷：無第二十頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六既往治療：

TACE，時間：2013-1-29；2013-3-8是否放療：否手術(shù)名稱：消融術(shù)，時間：2013-4-27聯(lián)合治療

口服拉米夫定，時間：2013-1-25起至現(xiàn)在DC-T治療第1次治療：2013.6.8;第2次治療：2013.7.19第3次治療：2013.9.17;第4次治療：2013.11.21第二十一頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六安全性分析：

治療期間（13-5-1、7-17、9-14、11-21）檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化等基本無異常，回輸后無任何不良反應(yīng)。

療效性分析：患者在其它治療結(jié)束后，持續(xù)細胞治療，出現(xiàn)影像學（CT）

變化，腫瘤持續(xù)縮小

2013-4-26（最后1次介入前），肝右葉占位縮小，9.4*7.5CM

2013-6-6（第1次細胞治療前），肝右葉占位縮小，8.1*7.2CM

2013-7-18（第2次治療前），肝右葉占位縮小，7.8*5.6CM

2013-9-18（第3次治療后），肝右葉占位縮小，

7.6*5.5cm2013-11-21（第3次治療后復查），肝右葉占位縮小，7.5cm*5.5cm，2014-01-18（第4次治療后），肝右葉占位縮小，7.4cm*5.6cm，第二十二頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六案例分析

婁某，女，51歲診斷：宮頸癌（2006-6）入院診斷：2012-2宮頸癌伴全身轉(zhuǎn)移TNM分期：Tis，NK，NK病理診斷：無第二十三頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六既往治療：

手術(shù)名稱：未知是否化療：是，化療時間：5次化療（2012-3-14,4-4,4-25,5-16,6-7）是否放療：否其它治療：無聯(lián)合治療：無SMART治療:8次

治療時間：2012-6-14,7-18,9-17,10-23,11-21,12-202013-2-21,4-11第二十四頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六安全性分析：

治療期間（12-6-5,7-18,9-17,11-21,13-1-24,2-21,4-13）檢查血常規(guī)、尿常規(guī)、血生化等基本無異常，回輸后無任何不良反應(yīng)。

療效性分析：患者在無其它有效治療手段后，接受8個療程細胞治療后，生活

質(zhì)量得到顯著改善。接受細胞治療前：患者在5個周期的化療后，全身狀態(tài)差，惡病質(zhì)、輕度腹水

只能臥床，醫(yī)生判斷預計生存期不到3個月。接受細胞治療后：在接受3次細胞治療后，患者全身狀態(tài)明顯得到改善，并能

起床，在接受5個治療后，腹水消失

，已能正常生活并外出

旅行，生活質(zhì)量顯著提高。

第二十五頁，共二十九頁，編輯于2023年，星期六80年代晚期發(fā)現(xiàn)CTLA-41996年CTLA-4抗體出現(xiàn)1999年CTLA-4抗體成為藥物2010年

使用CTLA-4抗體的黑色素瘤患者平均多活4個月，近1/4患者存活至少超過兩年2011年FDA批準了CTLA-4抗體90年代早期發(fā)現(xiàn)PD-12008年39位病人，5種不同腫瘤，5位患者癥狀減輕，腫瘤減??；有幾位患者存活期超乎想象2012年300位PD-1治療，31%黑色素瘤，29%腎癌，17%肺癌的患者腫瘤有減小2013年6月

CTLA-4抗