如何研發(fā)在國外注冊的非專利藥物制劑

如何研發(fā)在國外注冊的非專利藥物制劑演示文稿當(dāng)前第1頁\共有85頁\編于星期三\22點（優(yōu)選）如何研發(fā)在國外注冊的非專利藥物制劑當(dāng)前第2頁\共有85頁\編于星期三\22點第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略研發(fā)戰(zhàn)略建立一個完整的研發(fā)平臺，產(chǎn)品選擇要有系統(tǒng)至少有提前5年的眼光建立一個合理的，實際的并且科學(xué)周全的研發(fā)計劃產(chǎn)品的注冊與研發(fā)應(yīng)該保持統(tǒng)一。建立一個有效的管理系統(tǒng)，把工藝驗證，穩(wěn)定性研究及產(chǎn)品的注冊作為一個統(tǒng)一的有機(jī)體結(jié)合起來。當(dāng)前第3頁\共有85頁\編于星期三\22點第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略2 產(chǎn)品戰(zhàn)略平衡新產(chǎn)品的研發(fā)，其中不僅包括重磅炸彈而且還包括其他的產(chǎn)品：重磅炸彈超過US$500-2500m大型產(chǎn)品超過US$250-500m中量級產(chǎn)品超過US$100-250m小型產(chǎn)品在US$50-100m之間微型產(chǎn)品在US$50m以下當(dāng)前第4頁\共有85頁\編于星期三\22點第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略3 風(fēng)險戰(zhàn)略仔細(xì)查閱FDA警告信中的內(nèi)容，及其他有禁忌的產(chǎn)品。分析以往市場的銷售情況。了解與我們計劃研發(fā)生產(chǎn)同樣藥品的公司。如：大型產(chǎn)品（US$250-500m）的有效期滿時，它的價格會低于$3-4千萬，此時就會有4-5家的企業(yè)競爭這個市場。機(jī)會成本當(dāng)前第5頁\共有85頁\編于星期三\22點第一部分：發(fā)展戰(zhàn)略為產(chǎn)品研發(fā)的每一個階段都建立一個產(chǎn)品發(fā)展戰(zhàn)略，制定一個嚴(yán)謹(jǐn)周密的計劃，其中包括以下內(nèi)容：研究團(tuán)隊人員組成——“軟件系統(tǒng)”信息系統(tǒng)與自動化部分——“硬件體統(tǒng)”R&D工藝改進(jìn)R&D業(yè)績評估對每一個研發(fā)階段的內(nèi)容及其進(jìn)展情況進(jìn)行評估及總結(jié)。對R&D人員進(jìn)行培訓(xùn)，使他們能夠掌握多項技能。當(dāng)前第6頁\共有85頁\編于星期三\22點第二部分：處方前研究階段1文獻(xiàn)檢索階段2查尋原料藥階段3評估原料藥階段4采購原料藥樣品階段5檢測原料藥樣品階段6對照品的采購階段7對照品的檢測階段8大包裝原料藥的檢測當(dāng)前第7頁\共有85頁\編于星期三\22點階段1—文獻(xiàn)檢索1 專利評估 橙皮書(orangeguide)，F(xiàn)DACDERWWW及專利顧問2 市場調(diào)查 IMS年度報告3 文獻(xiàn)檢索 USP，BP，PDR，Codex，Martindale，Merck， Florey，Vidal4 在線檢索 電學(xué)資料庫（關(guān)于合成過程，檢測方法，溶出， 藥物雜質(zhì)，藥物動力學(xué)和藥效學(xué)的文章及出版物）5 FDACDER 生物等效性研究參數(shù)的評估，溶出方法等。當(dāng)前第8頁\共有85頁\編于星期三\22點階段2—查尋原料藥1 查尋可靠的原料藥供應(yīng)商 如： ACIC加拿大 ALLChemUK Rabaxy 印度 Esteves，Moehs，Uquifa西班牙 Biopharma，S.I.M，Midy意大利 Chemcaps，Reddy，Tricon印度 Federa布魯塞爾 詳細(xì)審核供應(yīng)商目錄及資料2 潛在的供應(yīng)商清單索要樣品,檢查報告及標(biāo)準(zhǔn)查詢有無DMF至少對兩個供應(yīng)商進(jìn)行全面的評估當(dāng)前第9頁\共有85頁\編于星期三\22點階段3—評估原料藥評估至少2-3家的原料藥供應(yīng)商：符合藥典要求雜質(zhì)及穩(wěn)定性多晶形的可能性物理性質(zhì)，如，堆密度，顆粒度，熱穩(wěn)定性等無專利侵犯的聲明QA對潛在原料藥供應(yīng)商的批準(zhǔn)當(dāng)前第10頁\共有85頁\編于星期三\22點

階段4—采購原料藥樣品至少從兩家不同的供應(yīng)商那里購買原料藥，為處方前研究以及所有的檢測項目提供足夠的樣品。當(dāng)前第11頁\共有85頁\編于星期三\22點

藥典標(biāo)準(zhǔn)藥典論壇的討論標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)部檢測方法（由生產(chǎn)商提供）供應(yīng)商檢測方法及標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)科學(xué)刊物發(fā)表的文章所建立的方法。階段5-檢測原料藥樣品當(dāng)前第12頁\共有85頁\編于星期三\22點階段6-參照品的采購在仿制藥將要注冊的國家和地區(qū)，至少要購買每個規(guī)格的最小包裝和最大包裝的3個不同批號。如：產(chǎn)品A200mg100片/瓶-購買x3250片/瓶-不需購買500片/瓶-購買x3產(chǎn)品A400mg100片/瓶-購買x3250片/瓶-不需購買500片/瓶-購買x3產(chǎn)品A800mg100片/瓶-購買x3250片/瓶-不需購買500片/瓶-購買x3當(dāng)前第13頁\共有85頁\編于星期三\22點

階段7- 參照品的檢測

片劑1.物理參數(shù)應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評估：藥片的形狀藥片的顏色–不同規(guī)格不同顏色藥片上的字母及符號包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)容器–蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE,LDPE，塑料，鋁朔包裝）棉球和干燥劑當(dāng)前第14頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測片劑2.參照品的檢測物理檢測平均重量，厚度，硬度，LOD，脆碎度，崩解，溶出藥片的片徑，厚度，壓痕和形狀的評估。當(dāng)前第15頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測膠囊1。物理參數(shù)應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評估：膠囊的種類（明膠膠囊或HPMC膠囊）膠囊的顏色–不同規(guī)格不同顏色膠囊上的字母及符號包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)E容器–蓋封系統(tǒng)（玻璃，塑料，或鋁朔包裝）當(dāng)前第16頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測膠囊2.參照品的檢測平均重量，膠囊顏色，LOD，顯微鏡觀察（粒度和晶型），溶出當(dāng)前第17頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測注射劑1.物理參數(shù)應(yīng)該對參照品的物理參數(shù)進(jìn)行評估：性狀和澄明度包裝量(小包裝,中等包裝和大包裝)容器–蓋封系統(tǒng)（玻璃，HDPE,HDPP，塑料）當(dāng)前第18頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測注射劑2 參照品的檢測顏色澄明度SGpH粘度重量體積抑菌劑懸浮顆粒粒度分布（混懸液和無菌粉）堆密度（無菌粉）當(dāng)前第19頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測對參照品有效成份的評估PDR中的處方描述；國際上PDR（美國，意大利，加拿大，法國，瑞士等）及參照品的說明書（可從FDA網(wǎng)頁上獲得）對參照品進(jìn)行實際的分析檢測。當(dāng)前第20頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-參照品的檢測賦料的鑒別顆粒度（較難測定）結(jié)晶形狀如：交聯(lián)纖維素和微晶纖維素的結(jié)晶形狀不同。

當(dāng)前第21頁\共有85頁\編于星期三\22點階段7-對照品的檢測生物等效性參數(shù)的評估評估FDACDER主頁上列出的對照品生物等效性的參數(shù)

溶出曲線使用USP或BP方法和FDA方法或內(nèi)部的檢測方法對12片（或膠囊）參照品進(jìn)行溶出試驗,并繪出溶出曲線。當(dāng)前第22頁\共有85頁\編于星期三\22點階段8-大包裝原料藥的檢測對第一批原料樣品的檢查1.物理性質(zhì)的評估：多晶型（TGA/DTA）多晶型（DSC-熱量法）B.E.T表面分析紅外分析/X線衍射顆粒度分布堆密度顯微形態(tài)晶態(tài)溶解度（在25攝氏度下,不同的PH值）當(dāng)前第23頁\共有85頁\編于星期三\22點階段8-大包裝原料藥的檢測2.化學(xué)性質(zhì)評估含量（HPLC，UV和滴定法的比較）破壞性試驗酸堿UV加熱濕度氧化當(dāng)前第24頁\共有85頁\編于星期三\22點

2.化學(xué)性質(zhì)評估降解雜質(zhì)分析圖比旋度手性純度有機(jī)殘渣3 內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)及分析方法的建立階段8-大包裝原料藥的檢測當(dāng)前第25頁\共有85頁\編于星期三\22點第三部分：處方研發(fā)階段階段9選擇合適的輔料階段10選擇合適的包材階段11優(yōu)化生產(chǎn)工藝階段12分析方法的評估階段13購買大包裝的原料藥當(dāng)前第26頁\共有85頁\編于星期三\22點

階段9 -選擇合適的輔料輔料的相容性使用DSC方法和熱穩(wěn)定性實驗（55度）對可能使用的輔料進(jìn)行評估。當(dāng)前第27頁\共有85頁\編于星期三\22點階段10 -選擇合適的包材片劑和膠囊包材的選擇包括：材質(zhì)的組成熱塑性樹脂及樹脂染料的類別生產(chǎn)商和供應(yīng)商瓶蓋的內(nèi)襯和熱封綿球及干燥劑所有包材生產(chǎn)商的DMF編號查看DMF文件的授權(quán)書當(dāng)前第28頁\共有85頁\編于星期三\22點階段10-選擇合適的包材注射劑包材的選擇包括：材質(zhì)的組成橡膠塞(硅化或沒有硅化）玻璃瓶的生產(chǎn)商和供應(yīng)商鋁蓋塑料瓶所有包材生產(chǎn)商的DMF編號查看DMF文件的授權(quán)書當(dāng)前第29頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）選擇合適的生產(chǎn)工藝干混濕法制粒干法制粒當(dāng)前第30頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）濕法制粒用水還是用非水溶劑高切混合或低切混合流化床干燥確定混合的順序預(yù)混的確定粘合劑量的確定顆粒的含水量（~1-3%）及LOD檢測溫度的確定干燥參數(shù)的確定當(dāng)前第31頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）顆粒的物理性質(zhì)流動性密度粒度分布可壓性當(dāng)前第32頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）模具的選擇1。在生產(chǎn)中應(yīng)避免使用已損壞的沖頭或沖床。片劑表面的劃痕是十分重要的。片劑的形狀及劃痕有時會影響藥物的溶出。使片劑的形狀從研發(fā)到銷售保持一致性對藥物的溶出是很重要的.當(dāng)前第33頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）模具的選擇2。產(chǎn)品放大批次和工藝驗證批次應(yīng)用同一型號的設(shè)備進(jìn)行，如

國藥龍立，Manesty,FettaP1200,KillianRTS等當(dāng)前第34頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（片劑）壓片片劑的物理性質(zhì)平均重量硬度厚度（素片和包衣片）脆碎度崩解溶出度當(dāng)前第35頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）過濾的高溫滅菌注射液過濾的無菌注射液無菌粉針凍干粉針當(dāng)前第36頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）注射粉針的評估干混，過濾和凍干確定藥物與輔料的比例（如甘露醇）確定凍干粉的水分含量確定顆粒限量確定是否充氮確定凍干的溫度和時間當(dāng)前第37頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定（注射劑）注射粉針的物理性質(zhì)溶解性/多晶型溶液的澄明度粒度分布在注射用水或生理鹽水中的穩(wěn)定性當(dāng)前第38頁\共有85頁\編于星期三\22點階段11-生產(chǎn)工藝的確定最后處方的確定用1-3月的加速穩(wěn)定性試驗對最后的主處方進(jìn)行評估.當(dāng)前第39頁\共有85頁\編于星期三\22點階段12-分析評估（片劑和膠囊）1.溶出度用藥典收載的介質(zhì)和其它的介質(zhì)（至少三種介質(zhì)）以及不同的轉(zhuǎn)速對片劑進(jìn)行多點的溶出釋放測定，并與專利藥進(jìn)行比較2.含量均一性只對低規(guī)格的藥物3.分析方法確認(rèn)如：含量，溶出度，含量均一性的方法應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)，同時分析方法驗證方案應(yīng)完成。當(dāng)前第40頁\共有85頁\編于星期三\22點階段12-分析評估（注射劑）1 與專利產(chǎn)品進(jìn)行物理和化學(xué)檢測結(jié)果的對照2 pH,SG,粘度，無菌性當(dāng)前第41頁\共有85頁\編于星期三\22點階段13-購買大包裝的原料

在QA部門批準(zhǔn)最終的處方后，應(yīng)為中試和注冊批次的生產(chǎn)購買足夠的原料。原料供應(yīng)商應(yīng)由QA批準(zhǔn)。NB：中試和注冊批的批號不能混淆。當(dāng)前第42頁\共有85頁\編于星期三\22點第四部分：工藝優(yōu)化和注冊階段14 工藝優(yōu)化階段15 放大階段16 工藝確認(rèn)（PQ）階段17

注冊批階段18 生物等效性評估階段19 穩(wěn)定性研究階段20

ANDA提交前的審計階段21 提交注冊申請當(dāng)前第43頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優(yōu)化工藝優(yōu)化是對生產(chǎn)工藝進(jìn)行微調(diào)，并對以前的處方和工藝進(jìn)行略微的調(diào)整。由于使用的設(shè)備原理相同,因此,發(fā)現(xiàn)的問題具有代表性.當(dāng)前第44頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優(yōu)化1.制粒優(yōu)化制粒參數(shù)的作用制粒時間切碎機(jī)(I和II)或混合機(jī)切刀的速度溶劑添加總量及加入速度粒顆內(nèi)崩解劑與黏合劑的比值整粒過篩的篩號（如：0.6或0.8mm）上下調(diào)整篩號的大小以調(diào)節(jié)片子的硬度評估顆粒的密度和流動性（膠囊）當(dāng)前第45頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優(yōu)化2.干燥確定干燥溫度與顆粒標(biāo)準(zhǔn)LOD及其限度范圍的關(guān)系,以及與顆粒性質(zhì)（流動性，密度)以及片劑性質(zhì)的關(guān)系(如表面起層,粘沖和硬度)當(dāng)前第46頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優(yōu)化3.混料混料時間將潤滑劑分成兩部分（在混料前及混料后分別加入）總混料時間約5分鐘（膠囊）混料對含量均勻性,顆粒潤滑性和溶出的作用當(dāng)前第47頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優(yōu)化4.壓片確定片劑硬度對片劑性質(zhì)的影響（如老化，溶出度，脆碎度，硬度的限度范圍）確定硬度的限度范圍對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評估穩(wěn)定性結(jié)果評估準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分當(dāng)前第48頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優(yōu)化膠囊對單位劑量取樣和含量均勻性的關(guān)系進(jìn)行評估膠囊性質(zhì)（充填量和含量均勻性）確定充填量的限度范圍穩(wěn)定性結(jié)果評估準(zhǔn)備工藝過程優(yōu)化的報告。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分當(dāng)前第49頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優(yōu)化（注射劑）助溶pH調(diào)節(jié)劑的作用助溶劑（吐溫80，PEG3350）的作用粘度粘度調(diào)節(jié)劑的作用含量均勻性優(yōu)化的凍干過程pH和粘度的合理范圍無菌性對細(xì)菌和內(nèi)毒素的評估當(dāng)前第50頁\共有85頁\編于星期三\22點階段14－工藝優(yōu)化（中試）中試就是用已優(yōu)化好的生產(chǎn)工藝，生產(chǎn)一批質(zhì)量參數(shù)穩(wěn)定的產(chǎn)品，所用設(shè)備的工作原理應(yīng)與大生產(chǎn)用的設(shè)備一致。其數(shù)量應(yīng)在實驗室小試和注冊批的批量之間。與專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出速率的比較，并計算出f1和f2.若兩個產(chǎn)品的f1和f2符合要求，則進(jìn)行初步的生物等效性試驗，大約需要6個受試者。初步的生物等效性試驗可用于驗證分析方法，評估差異范圍，優(yōu)化取樣時間，最重要的是證明所研的產(chǎn)品與專利產(chǎn)品是否生物等效。若不等效，可馬上改善處方。這對難溶性藥物制劑和緩控釋制劑尤其重要。當(dāng)前第51頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大生產(chǎn)工藝是與生產(chǎn)的量相關(guān)聯(lián)的。生產(chǎn)工藝在實驗室小試，中試車間的中試以及生產(chǎn)車間的大生產(chǎn)都是有差異的。放大的目地是發(fā)現(xiàn)在大生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題準(zhǔn)備放大的報告。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分當(dāng)前第52頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大干混過程的放大（實驗室<10ft3;大生產(chǎn)>500ft3)保證放大過程中混料機(jī)的工作原理和幾何結(jié)構(gòu)無變化放大時要取足夠的樣品以保證混合系數(shù)的準(zhǔn)確混料斗的翻轉(zhuǎn)次數(shù)是重要參數(shù)，而轉(zhuǎn)速不重要翻轉(zhuǎn)式混料機(jī)可用以下公式估算放大參數(shù)：FroudeNumber(Fr=A2R/g，A為轉(zhuǎn)速，R為料斗直徑，g為重力加速度）當(dāng)前第53頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大流化床制粒的放大保證生產(chǎn)和中試的工藝條件相似空氣通過系統(tǒng)的流化速率制粒的噴液速度與流化空氣干躁能力的比例粘合劑噴液的霧滴大小相關(guān)計算：氣流，噴液速度和溫度當(dāng)前第54頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大壓片可壓性流動性物料分層溶出速率的可比性當(dāng)前第55頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大注射劑攪拌速度是注射劑放大中的最關(guān)鍵參數(shù)。放大后的攪拌速度可通過指數(shù)定律來計算：N2=N1(1/R)nN:攪拌速度R:幾何結(jié)構(gòu)放大系數(shù)n=指數(shù)定律指數(shù)(由表中查出）R=D1T1=D2T2D=攪拌機(jī)葉輪直徑T=液罐的直徑當(dāng)前第56頁\共有85頁\編于星期三\22點階段15－放大注射劑從小容量到大容量設(shè)備放大時常用的指數(shù)定律指數(shù)n

描述

0 相同的攪拌時間? 相同的表面運(yùn)動2/3 相同的質(zhì)量傳遞? 相同的固體混懸1 相同的液體運(yùn)動（相同的平均流 動速度）當(dāng)前第57頁\共有85頁\編于星期三\22點階段16－工藝確認(rèn)（PQ）工藝確認(rèn)批是從中試車間到GMP生產(chǎn)車間放大的批次，目的是為了對中試的配方和工藝進(jìn)行微調(diào)，并能及時的解決在注冊批（pivotal或ANDA批)生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的問題。它的批量為注冊批的70%，并在GMP條件下按標(biāo)準(zhǔn)的工藝進(jìn)行生產(chǎn)。PQ是對注冊批的摩擬，它也是產(chǎn)品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)轉(zhuǎn)移。當(dāng)前第58頁\共有85頁\編于星期三\22點階段16－工藝確認(rèn)（PQ）1.生產(chǎn)和批量工藝確認(rèn)批應(yīng)GMP生產(chǎn)車間并用大生產(chǎn)所用的設(shè)備進(jìn)行生產(chǎn)。其原料為QA批準(zhǔn)的供應(yīng)商生產(chǎn)。注冊批的批量及今后銷售的批量應(yīng)確定。（凈批量不少于100，000單位，或市場銷售批量的10％）在生產(chǎn)時要進(jìn)行混料分析，并對混料的均勻性建立上下控制限（LCL和UCL）。當(dāng)前第59頁\共有85頁\編于星期三\22點階段16－工藝確認(rèn)（PQ）2.生產(chǎn)批記錄，方案及控制準(zhǔn)備主配方及工藝描述與生產(chǎn)員工、QA討論配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對配方，生產(chǎn)工藝及控制參量進(jìn)行評估，并由RD,QA,RA及生產(chǎn)部門簽字RD人員準(zhǔn)備工藝確認(rèn)方案確定關(guān)鍵的生產(chǎn)步驟以及取樣和檢測參數(shù)生產(chǎn)中由在線QA獨立地進(jìn)行取樣分析方法應(yīng)完成驗證。清潔驗證應(yīng)完成生產(chǎn)結(jié)束后，準(zhǔn)備PQ的報告，本報告為產(chǎn)品研發(fā)報告的一部分。當(dāng)前第60頁\共有85頁\編于星期三\22點階段17－注冊批（Pivotal或ANDA批）生產(chǎn)設(shè)備所用的生產(chǎn)設(shè)備必需與銷售的產(chǎn)品所用的設(shè)備完全相同（或原理和操作相同）。批量凈批量不少于100，000單位，或銷售批量的10％，加上2％－5％的生產(chǎn)過程中的產(chǎn)品損耗。注冊批的批量可能的范圍為市場銷售批量的10％－100％。當(dāng)前第61頁\共有85頁\編于星期三\22點階段17－注冊批（Pivotal或ANDA批）注冊批的包裝注冊批的包裝應(yīng)與今后銷售的包裝一致。批生產(chǎn)記錄和相關(guān)文件主配方及工藝描述生產(chǎn)員工和QA應(yīng)對最終的配方，生產(chǎn)工藝，控制參數(shù)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，并由RD,QA,RA及生產(chǎn)部門簽字當(dāng)前第62頁\共有85頁\編于星期三\22點階段17－注冊批（Pivotal或ANDA批）生產(chǎn)操作對注冊批的產(chǎn)品由車間的員工進(jìn)行操作，在線QA進(jìn)行控制，研發(fā)小組加以輔助。QA審計QA應(yīng)對注冊批生產(chǎn)的全過程及文件進(jìn)行審計報告在生產(chǎn)完成后，準(zhǔn)備好報告。這個報告是產(chǎn)品研發(fā)報告中的一部分。當(dāng)前第63頁\共有85頁\編于星期三\22點階段17－注冊批（Pivotal或ANDA批）注冊批產(chǎn)品用于：正式的生物等效性實驗正式的穩(wěn)定性研究（根據(jù)ICH指南）藥政管理部門對產(chǎn)品批準(zhǔn)前的檢查（PAI）向藥政管理部門送檢樣品留樣當(dāng)前第64頁\共有85頁\編于星期三\22點階段18－生物等效性評估藥物的溶出釋放A.用USP的介質(zhì)和其它的溶出介質(zhì)（至少3個不同的pH）對注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品進(jìn)行溶出試驗（至少5個時間點）B。對溶出結(jié)果進(jìn)行相似性比較（f2）藥學(xué)一致性A.對注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品進(jìn)行含量，重量差異，崩解，水分和相關(guān)雜質(zhì)的分析并比較。以保證注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品的藥學(xué)一致性。B。對注冊批產(chǎn)品和專利產(chǎn)品進(jìn)行FTIR和X射線的檢測并比較。當(dāng)前第65頁\共有85頁\編于星期三\22點階段18－生物等效性評估生物等效性評估對注冊批產(chǎn)品進(jìn)行在GCP和GLP的實驗室進(jìn)行生物等效性實驗在實驗開始前，由QA對該實驗室進(jìn)行全面的審計。生物等效性一般用最高的劑量規(guī)格。用作參照品的專利藥應(yīng)在今后產(chǎn)品注冊的國家和地區(qū)采購。對于多劑量規(guī)格產(chǎn)品，如果其配方是按比例遞加的則不需要對低劑量規(guī)格的產(chǎn)品做生物等效性，但必須提供低劑量規(guī)格產(chǎn)品在3種不同的pH介質(zhì)中的溶解速率，計算其f2值，并與專利藥進(jìn)行比較。

當(dāng)前第66頁\共有85頁\編于星期三\22點階段19-穩(wěn)定性研究批次兩批的批量為各為10萬單位的量，和一批批量稍小的批量的批次（如工藝確認(rèn)批）。包裝與銷售時的包裝一致。最好同時對多種包材進(jìn)行實驗，以選一種穩(wěn)定性效果好而又價格低的包材。儲存條件和檢測間格40°C/75%RH(0,1,2,3，6月）30°C/65%RH（0，3，6，9，12月）25°C/60%RH（0，3，6，12，18，24月）當(dāng)前第67頁\共有85頁\編于星期三\22點階段20－ANDA提交前的審計審計所有對產(chǎn)品研發(fā)報告支持性的原始記錄審計與ANDA有關(guān)的生產(chǎn)車間和實驗室的文件評閱所有相關(guān)的SOP系統(tǒng)審計與產(chǎn)品生產(chǎn)和檢測相關(guān)的質(zhì)量系統(tǒng)（GLP/GMP）評閱產(chǎn)品工藝驗證方案評閱生物等效性文件（包括生物等效性方案及報告，分析驗證方案及報告和受試者的體檢報告，倫理委員會的批件，QA審計報告及部分HPLC圖譜）審計穩(wěn)定性的方案和報告（3個月的加速實驗）審計原料DMF的公開部分審計原輔料，包材，中間體和成品藥的控制標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法審計分析方法的驗證方案和報告及清潔驗證方案和報告當(dāng)前第68頁\共有85頁\編于星期三\22點FDA和歐盟的注冊文件要求FDA-CMC歐盟–CTD其它國家當(dāng)前第69頁\共有85頁\編于星期三\22點階段21－提交注冊申請根據(jù)不同國家和地區(qū)的藥物注冊要求，將完整的蓋有“復(fù)印”章的注冊文件寄給當(dāng)?shù)氐乃幷芾聿块T，申請注冊。美國：FDA要求一個公司只由一個注冊代理，但可有多個商務(wù)代理歐盟：可有多個注冊和商務(wù)代理當(dāng)前第70頁\共有85頁\編于星期三\22點第五部分：工藝驗證FDA要求對銷售的前三批產(chǎn)品進(jìn)行驗證，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量穩(wěn)定和可靠。工藝驗證通常在FDA批準(zhǔn)和產(chǎn)品投放市場之間進(jìn)行。有經(jīng)驗的公司通常在FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品前已將工藝驗證完成，以有充分的時間作好PAI的準(zhǔn)備。若產(chǎn)品獲得FDA的批準(zhǔn)，工藝驗證的產(chǎn)品是可以銷售的，但應(yīng)保證產(chǎn)品在有效期之內(nèi)。當(dāng)前第71頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證對3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗證要有詳細(xì)的驗證方案，并由QA批準(zhǔn)3批連續(xù)批次的產(chǎn)品的工藝驗證要在GMP條件下生產(chǎn)根據(jù)驗證方案進(jìn)行工藝驗證報告要證明產(chǎn)品批次之間的相似性，以及和注冊批之間的相似性當(dāng)前第72頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證參數(shù)整粒過篩分析濕法制粒/干法制粒過篩分析(濕法制粒/干法制粒)壓輪間距(干法制粒)壓輪轉(zhuǎn)速(干法制粒)制粒速度(干法制粒)攪拌速度（濕法制粒)當(dāng)前第73頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證參數(shù)總混容器大小總混時間總混速度壓片壓片速度壓片壓力預(yù)壓壓力當(dāng)前第74頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證參數(shù)包衣包衣液的制備混合時間混合速度溶液溫度包衣過程噴液速度噴霧壓力載片量翻片速度出口溫度噴槍與片劑的距離當(dāng)前第75頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證參數(shù)填充膠囊填充速度當(dāng)前第76頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證實例（片劑）驗證工藝 取樣位置 驗證項目 測試項目稱量 所有原輔料 原輔料物理性質(zhì) 粒徑分析， (相同批次只做一次) 堆密度/實密度預(yù)混 高速攪拌制粒機(jī) 混合的時間，速度 含量均勻度， /三維運(yùn)動混合機(jī) 堆密度/實密度

制粒 高速攪拌制粒機(jī) 混合的時間及速度， 水分 切粒的速度， 粘合劑的濃度和用量， 加漿的時間及速度， 烘干溫度及時間當(dāng)前第77頁\共有85頁\編于星期三\22點工藝驗證實例（片劑）驗證工藝 取樣位置 驗證項目 測試項目整粒 粉碎，整粒機(jī) 切刀的速度， 篩目分析， 篩網(wǎng)大小 堆密度/實密度總混 高速攪拌制粒機(jī) 混合的時間，速度 含量均勻度 /三維運(yùn)動混合機(jī) 裝桶