布地奈德藥學(xué)特性解析

布地奈德藥學(xué)特性解析第一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六FOHOC=OSCH2FOCOC2H5CH3F丙酸氟替卡松(FP)布地奈德(BUD)糠酸莫米他松(MF)CLOHOC=OclOCH3COCLOHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3H二丙酸倍氯米松(BDP)OHOC=OCH2OCOC2H5OCOC2H5CH3幾種吸入性糖皮質(zhì)激素的化學(xué)結(jié)構(gòu)C21位游離羥基OHOC=OCH2OHOOHCHC3H7第二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六常見(jiàn)ICS藥學(xué)特性比較特性莫米他松BUDFPDEX受體親和力高(~18)中(9.4)高(18)1氣道滯留率高

最高高低水溶性(mg/L)極低(<0.1)中(14)極低(0.04)高(100)脂溶性(LogP)

43.24

4.522.6支氣管液溶解時(shí)間ND6min>8hNDH?ggerandRohdewald,RevContempPharm1998andMiller-Larsson2003第三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六ICS的起效速度第四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六水溶性對(duì)ICS起效的影響第五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六EngelT,etal(1991)AsingledoseofbudesonidecausesarapidimprovementinFEV155606570750123456789Budesonide1600μgPlaceboTime(hours)p=0.001forarea

underthecurveFEV1(%predictednormal)P<0.05第六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六ICS起效時(shí)間比較布地奈德 3小時(shí)丙酸氟替卡松 12小時(shí)二丙酸倍氯米松 3天內(nèi)莫米他松 7小時(shí)ReichmuthDDrugsToday2001;37:300第七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六糖皮質(zhì)激素的二種作用機(jī)制經(jīng)典機(jī)制——基因組機(jī)制(genomicmechanism)胞內(nèi)受體,intracellularglucocorticoidreceptor,iGR經(jīng)典途徑起效較慢，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)而持續(xù)改善癥狀非經(jīng)典機(jī)制——非基因組機(jī)制(non-genomicmechanism)膜受體介導(dǎo)的特異性作用(mGR),抑制鈣離子通路，減少cAMP，引起氣道血管收縮，減少細(xì)胞分泌，從而快速改善癥狀非經(jīng)典途徑可在數(shù)分鐘內(nèi)快速起效第八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六兩種GR受體的比較Powell,etal.1999EndocrineiGRmGR定位胞漿細(xì)胞膜分子量70-97kD97-150kD數(shù)量75-90%10-25%解離常數(shù)*19.5nM239nM*Scatchard分析,地塞米松分布成熟細(xì)胞未成熟細(xì)胞與胞內(nèi)受體啟動(dòng)的經(jīng)典途徑比較，通過(guò)膜受體啟動(dòng)的非經(jīng)典途徑，能快速起效1膜受體的數(shù)量和結(jié)合力均小于胞內(nèi)受體，高劑量激素才可能啟動(dòng)非經(jīng)典途徑2-3第九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六提示加大劑量,有利于ICS通過(guò)非經(jīng)典途徑快速起效第十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六ICS的作用強(qiáng)度第十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六各種ICS的內(nèi)在活性（Emax）相同，實(shí)際作用強(qiáng)度取決于：與糖皮質(zhì)激素受體的親和力靶組織的藥物暴露量肺沉積率滯留時(shí)間一個(gè)事實(shí)：第十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六不同裝置的不同微粒的輸出量0102030405060設(shè)定劑量%細(xì)的微粒量(<4.7mm)粗的微粒量BabyhalerAerochamber都保碟霧化吸入器吸入裝置的差異第十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六吸入糖皮質(zhì)激素的低/中/高劑量的規(guī)范

每日用量（兒童）劑量級(jí)別倍氯米松布地奈德布地奈德(霧化)氟替卡松低100-200μg100-200μg250-500μg100-200μg中200-400μg200-400μg500-1000μg200-500μg高>400μg>400μg>1000μg>500μgGINA2009第十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六100806040200-20大鼠氣管以同位素標(biāo)記藥物表面灌流后滯留時(shí)間比較01234 5 6 7 8占原始水平的％BUDFPBDP氫化可的松灌流后時(shí)間(小時(shí))(Miller-Larssonetal.1994)布地奈德在氣道粘膜滯留時(shí)間長(zhǎng)第十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六布地奈德獨(dú)特的酯化作用脂酶微粒體ATP輔酶A布地奈德-21脂肪酸酯(無(wú)活性)布地奈德C=OOHOOCH2OH

OCHC3H7=C=OOHOOOCHC3H7=CH2O-C-(CH2)nCH3

=OTuneketal.1997第十六頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六氣道（%）012204060801000保留酯化反應(yīng)抑制酯化反應(yīng)24時(shí)間（小時(shí)）體循環(huán)（%）01220406080100024布地奈德在氣道和體循環(huán)中滯留時(shí)間的比較T1/2>18hT1/2=2.8h第十七頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六布地奈德在體內(nèi)不同部位的酯化差異總藥量原型藥物酯化藥物3.10.7(23%)0.9(30%)4.72.1(45%)1812(68%)2(12%)1.61.1(70%)1.6(33%)39027(7%)315(81%)264(16%)18(72%)1.10.7(70%)1.1肌肉注射1nmol/rat(250g)氣管內(nèi)滴注1nmol/rat(250g)氣管血漿

總藥量原型藥物酯化藥物第十八頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六2624110100100010000Time(hours)氣道粘膜濃度(pmol/g)***PetersenH,etal(2001)布地奈德布地奈德酯氟替卡松個(gè)體測(cè)量值***p<0.001布地奈德在人氣道粘膜上滯留時(shí)間更長(zhǎng)第十九頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六影響ICS治療作用和ADR的因素治療作用(局部)

ADR(吸收)

激素受體親合力(F)

激素受體親合力(F) 肺部沉積率(B) 首過(guò)代謝率(F) 氣道滯留率(B) 血漿半衰期(F) 第二十頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六

水溶性清除率 表觀分布血漿 生物利用度藥物

(mg/ml)(L/h) 容積(L)半衰期*(h)口服吸入

BDP/BMP0.1 N N 0.1/6.5 30BUD 14 84 183 2.8 11 28氟替卡松 0.04 69 818 14.4 <1 16藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的比較*靜注后(DerendorfHetal.1998)第二十一頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六肺部吸收是入血主要途徑BrianJ.Lipworth,etal.DrugSafety2000;23(1):11-33假設(shè)所有4種藥的肺沉積程度(20%)相似，但在實(shí)際中不同的劑型會(huì)不同e.g.BUD/TAAe.g.FP/MF吞咽肺20%90%肝首過(guò)效應(yīng)99%肝首過(guò)效應(yīng)全身循環(huán)無(wú)首過(guò)效應(yīng)吸入性激素腸80%160ug16ug1.6ug40ug40ug0.5hB/F比值56:41.6=1.340:40=114:31.9=0.410:2.8=3.56h后B/F比值第二十二頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六霧化吸入布地奈德>6個(gè)月對(duì)患兒HPAA功能無(wú)明顯影響1.ZhanJYetal.InfluenceofNebulizedCorticosteroidonHypothalamic-Pituitary-AdrenalAxisinChildrenwithAsthmaJApplClinPediatr2009;24:1244-6血清皮質(zhì)醇（nmol/L）24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值（nmol/mmoL）各組間P=NS各組間P=NS一項(xiàng)回顧性研究，選取既往未使用過(guò)ICS治療的哮喘患兒，年齡為3.71±0.20歲的30例作為對(duì)照組，選擇已規(guī)律霧化吸入布地奈德超過(guò)6個(gè)月，起始劑量1000μg/d逐漸減量至250μg/d或500μg/d并維持該劑量至少3個(gè)月的患兒60例，分為BUD250組（吸入BUD250μg）年齡為3.72±0.19歲、BUD500組（吸入BUD500μg）年齡為3.96±0.18歲，測(cè)定血清皮質(zhì)醇和24h尿游離皮質(zhì)醇與尿肌酐比值。霧化吸入布地奈德對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPAA)功能無(wú)明顯影響1第二十三頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六霧化吸入布地奈德6個(gè)月對(duì)患兒骨代謝無(wú)明顯影響一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)、雙盲、平行研究，96例新診斷的哮喘患兒（平均年齡11.5±3.3歲）隨機(jī)分為4組，布地奈德400組(n=24)：400ug/d，布地奈德800組(n=24)：800ug/d，布地奈德800聯(lián)合VitD組(n=24)：布地奈德800ug/d+維生素D500IU，對(duì)照組(n=24)：孟魯司特根據(jù)年齡5mg或10mg口服，研究吸入糖皮質(zhì)激素對(duì)骨代謝的影響。霧化吸入布地奈德對(duì)患兒骨生成指標(biāo)：骨鈣素(OC)、堿性磷酸酶(ALP)，骨吸收指標(biāo):Ⅰ型膠原交聯(lián)C端肽(sCTx)均無(wú)明顯影響11.StelmachI,etal.Inhaledcorticosteroidsmayhaveabeneficialeffectonbonemetabolisminnewlydiagnosedasthmaticchildren.PulmonaryPharmacology&Therapeutics24(2011)414-420分組骨代謝指標(biāo)平均差值P值對(duì)照組(n=24)vsICS400組(n=24)OC(ng/mL)2P＞0.05ALP(U/L)3.9P＞0.05sCTx(ng/mL)0.33P＞0.05對(duì)照組(n=24)VsICS800組(n=24)OC(ng/mL)0.3P＞0.05ALP(U/L)2P＞0.05sCTx(ng/mL)0.11P＞0.05對(duì)照組(n=24)VsICS800聯(lián)合VitD組(n=24)OC(ng/mL)8P＞0.05ALP(U/L)17P＞0.05sCTx(ng/mL)0.067P＞0.05第二十四頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六EnsioNorjavaara,etal.JAllergyClinImmunol2003;111:736-42.Normalpregnancyoutcomesina

population-basedstudyincluding2968

pregnantwomenexposedtobudesonide基于人群的研究2,968名孕婦使用布地奈德未產(chǎn)生不良影響第二十五頁(yè)，共二十八頁(yè)，編輯于2023年，星期六懷孕早期使用布地奈德1995-1998年總新生兒1000001000010001012030354045505560男孩10065發(fā)生率出生身長(zhǎng)(cm)25發(fā)生率10000010000100010010女孩301出生身長(zhǎng)(cm)354045502520655560EnsioNorjavaara,etal.JAllergyC