輕度認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展

實(shí)用文檔實(shí)用文檔輕度認(rèn)知障礙的研究進(jìn)展隨著世界人口老齡化，老年性癡呆（Alzheimer’sdisease，AD）的發(fā)病率迅速攀升。由于中晚期AD（mildcognitiveimpairment,MCI）是一種發(fā)生在老年人群的綜合征，發(fā)病率占全球總?cè)丝?.9MCIAD6～25％。因而學(xué)者們認(rèn)為MCIAlzheimerMCI）是由老年發(fā)展為AD的過(guò)渡階段，是ADMCI的特異和敏感指標(biāo)，建AD的危害、減輕患者和家庭的巨大精神和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)于MCI的早期診斷和有針對(duì)性的早期干預(yù)治療是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)的重點(diǎn)和難題。目前，國(guó)內(nèi)外關(guān)于MCI和早期AD診斷以及兩者間關(guān)系的研究主要集中在以下方面：臨床癥狀診斷標(biāo)準(zhǔn)Petersen[1] 為MCI是正常老齡人和早期老年性癡呆之間的過(guò)渡階段，特指有輕度記憶力損害但其他功能保持完好，達(dá)不到臨床診斷癡呆標(biāo)準(zhǔn)的老年人。臨床的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：主述記憶力障礙，最好有知情者證實(shí)。客觀的某一認(rèn)知方面的變化，與同年齡和同等教育程度者比較存在記憶損害?？傮w認(rèn)知功能正常。日常生活能力保持完好。達(dá)不到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ADMCI和早期AD生，但客觀性不強(qiáng)，需結(jié)合其他標(biāo)準(zhǔn)。神經(jīng)精神量表檢查臨床上廣泛應(yīng)用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表Hachinski缺血指數(shù)量表、日常生活能力量表等作為認(rèn)知功能障礙的篩選工具。但這些量表診斷ADMCI，所以當(dāng)這些量表檢測(cè)出患者有癡呆時(shí)已屬中晚期，治療效果不佳。短期精神狀態(tài)量表testofmental是一種用于癡呆MCIMMSEMCIAD[2]。ReadyMCIADFrSBe量表對(duì)于發(fā)現(xiàn)MCI和早期AD具有一定的價(jià)值。但是目前使用的所有精神量表對(duì)于準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)MCI或早期AD病人都不理想，只能作為一種有價(jià)值的參考手段，給臨床醫(yī)生在診斷和鑒別診斷過(guò)程中提供依據(jù)。神經(jīng)電生理檢查事件相關(guān)電位(ERP)來(lái)研究ADAD振幅明顯增加，顳葉頂部聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位潛伏期顯AD90％GolobERPMCIP50振幅增加，P300ADN100、P200、N200P300MCIAD4，5]。N400ERP300－600msOlichney[6N400MCI300秒就開(kāi)始啟動(dòng)，兩者之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說(shuō)明N400ADERP是判斷受試者智能和與之相關(guān)的其他心理活動(dòng)的客觀指標(biāo)，這是以腦的電生理方法研究心理過(guò)程的一個(gè)重大突破。但引起ERP改變的原因很多，不能鑒別AD、MCI與其他原因引起認(rèn)知功能障礙的疾病，故特異性較差。腦電圖Brunovsky等]

EEG用于癡呆的診斷中，利用其定量指標(biāo)估計(jì)AD病人認(rèn)知功能損害的程度。他38ADEEG，EEG都表現(xiàn)為αMCIAD4、神經(jīng)影像學(xué)檢查磁共振近年來(lái)對(duì)有認(rèn)知功能障礙的患者進(jìn)行了大量影像學(xué)研究。應(yīng)用MRI定量技術(shù)測(cè)定病人的海馬明顯萎縮，ADAD最特異和靈敏的指標(biāo)就是海馬和內(nèi)嗅區(qū)MCIADMCIADADMRI預(yù)測(cè)價(jià)值較神經(jīng)心理測(cè)量評(píng)分高[8，9]。海馬定量測(cè)量盡管很難在個(gè)體水平區(qū)別MCI和正常老化，但可動(dòng)態(tài)觀察MCI患者是否進(jìn)展，有助于早期AD的診斷。磁共振波譜（MRS）可無(wú)創(chuàng)檢查活體內(nèi)化學(xué)成分。N－乙酰天門(mén)冬氨酸（NAA）是神經(jīng)元特有的物質(zhì)并分布于全腦，肌醇（ MI）是神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)志物，其水平提高被認(rèn)為是膠質(zhì)增生的指標(biāo)。經(jīng) MRS檢查，MCI和AD患者NAA水平下降，MI水平升高。NAA/MI比率降低可鑒別MCI和正常腦老化[10]。斷層顯像術(shù)單光子放射計(jì)算機(jī)斷層顯像術(shù)（SPECT）和正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（PET）發(fā)現(xiàn)AD顳頂部明顯的區(qū)域性血流量低灌注和葡萄糖代謝降低，MCI患者頂葉血流量和葡萄糖代謝輕度減低，并存在著兩側(cè)半球不對(duì)稱(chēng)。血流量和葡萄糖代謝減少是認(rèn)知功能進(jìn)行性降低的高危因素，所以 SPECT和PET是診斷MCI和早期AD的有用工具[11]?？傊窠?jīng)影像學(xué)被認(rèn)為是MCI特征性發(fā)現(xiàn)，特別對(duì)于AD的預(yù)測(cè)和早期診斷MRISPECTPET應(yīng)用得最廣泛，被認(rèn)為是影像和臨床的特征AD長(zhǎng)期影像學(xué)隨訪對(duì)MCIAD和早期AD生物學(xué)指標(biāo)檢查血液指標(biāo)近年的研究表明MCI和早期AD患者血液中一些生物指標(biāo)異常。淀粉樣前體蛋白淀粉樣前體蛋白（APP）是AD的Aβ沉積發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵所在，許多研究者試圖尋找著重于APPPadovani等[12Western-blot分析法發(fā)現(xiàn)MCIADAPP同正常老年化相比發(fā)生了明顯的改變。他們認(rèn)為血小板中APPr比率可以作為診斷MCI和早期AD的生物學(xué)指標(biāo)。Borroni[13]對(duì)血小板APPr異常的MCI患者進(jìn)行為期2年的隨訪，發(fā)現(xiàn)83％的MCIAPPrMCIADAD炎癥因子AD的發(fā)病機(jī)制同炎癥反應(yīng)有關(guān)，用抗炎癥藥物有助于改善ADWeaver等IL－6IL－6水平有助于早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能的損Schmidt等[1525C反應(yīng)蛋白量比正常高出至少3倍（，顯著增加了發(fā)展為癡呆的危險(xiǎn)性，認(rèn)為C反應(yīng)蛋白也可作為診斷AD的生物指標(biāo)。氧化因子已有研究表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)是導(dǎo)致AD的一個(gè)重要因素，在AD的早期就有氧化反應(yīng)增強(qiáng)，抗氧化劑（如維生素ACE）Isoprostane8,12-iso-iPF(2α)-VIADPratico等[16]發(fā)現(xiàn)MCI病人的大腦氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，其血漿、腦脊液和尿液中均檢測(cè)到8,12-iso-iPF(2α)-VI水平顯著升高，且預(yù)示著有發(fā)展為AD的趨勢(shì)。通過(guò)Isoprostane的檢測(cè)可以預(yù)測(cè)脂質(zhì)體過(guò)氧化增強(qiáng)的MCIADSeshadri在前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)血（2倍以上就可認(rèn)為是發(fā)展為AD的危險(xiǎn)因素。高半胱氨酸的升高可能與亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因的T/T基因型有關(guān)。同時(shí)還檢測(cè)到血清中葉酸水平下降[17，18]。已有研究表明體內(nèi)葉酸、維生素B12不足可以引起血中高半胱氨酸水平增高，從而促進(jìn)認(rèn)知障礙的發(fā)生[19]。因此，體內(nèi)葉酸和維生素B12不足也可以間接反映認(rèn)知障礙。腦脊液指標(biāo)研究表明腦脊液中的生化指標(biāo)也有助于AD的早期診斷，特別是在臨床癡呆出現(xiàn)以前，如MCI的發(fā)生。膽固醇Papassotiropoulos[20]用氣相－色譜分析－物質(zhì)光譜測(cè)定法發(fā)現(xiàn)早期AD和MCI24－羥基膽固醇水平升高，這是神經(jīng)元變性過(guò)程中膽固醇轉(zhuǎn)化為24－羥Tau蛋白和AβTauAβAD發(fā)生的兩個(gè)最重要的原因，檢測(cè)腦脊液TauAβADAD3TauTau作為T(mén)au作為Aβ代謝和老年斑形成ELISAAβ在大MCI和早期ADTau231MCI的發(fā)生。同時(shí)，這些指標(biāo)也是I演化為D測(cè)定Fu蛋白和A2濃度水平有助于AD預(yù)言價(jià)值尚未確定。此外，也有報(bào)告腦脊液中的硫酸腦苷脂減少可作為早期AD的依據(jù)，但還未見(jiàn)確切證據(jù)，尚在進(jìn)一步研究中。以上研究從不同側(cè)面對(duì)MCI和AD進(jìn)行了探索。在認(rèn)知功能方面，詞語(yǔ)情節(jié)記憶損害可能是MCI和早期AD最好的預(yù)示指標(biāo)。高分辨率定量MRI測(cè)量海馬－海馬周?chē)Y(jié)構(gòu)不同部位的萎縮，有助于鑒別MCI是否進(jìn)展為AD。血小板APPr異常，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，血漿中高半胱氨酸水平升高對(duì)于診斷MCI及預(yù)測(cè)MCI轉(zhuǎn)化為AD的發(fā)生率均有一定價(jià)值。測(cè)定腦脊液Tau、Aβ濃度水平，Tau/Aβ42比率改變是診斷MCl特異而敏感的指標(biāo)，也是MCI演化為AD的有力證據(jù)。這些可喜的階段性成果對(duì)后續(xù)研究提供了良好的基礎(chǔ)。但圍繞著MCI的許多方面還有爭(zhēng)議，這些診斷標(biāo)準(zhǔn)均存在特異性較差的問(wèn)題，對(duì)個(gè)體的預(yù)言價(jià)值尚未確定。對(duì)MCI進(jìn)行分子遺傳學(xué)和基因多態(tài)性研究，是今后發(fā)展的方向，可以從分子水平上診斷MCI和預(yù)測(cè)發(fā)展為AD的可能性，為早期AD的防治帶來(lái)希望。參考文獻(xiàn)：LarrieuS,LetenneurL,OrgogozoJM,etal.Incidenceandoutcomeofmildcognitiveimpairmentinapopulation-basedprospectivecohort.Neurology,2002, 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