丙肝不可怕丙肝的抗病毒治療

治療對(duì)象只要確證為血清HCVRNA陽(yáng)性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治療。最近研究顯示，對(duì)于ALT正常或輕度升高患者，只要HCVRNA陽(yáng)性也應(yīng)治療。《中國(guó)丙肝防治指南》當(dāng)前第1頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)治療策略主要目標(biāo)=“治愈”無(wú)病毒1阻止疾病進(jìn)展

（壞死/纖維化）無(wú)癥狀次要目標(biāo)=延緩/預(yù)防減少肝臟纖維化的進(jìn)展1減少延緩肝硬化的發(fā)生2防止失代償?shù)陌l(fā)生防止肝細(xì)胞癌的發(fā)生2改善患者生存質(zhì)量1.WormanHJ.HepatitisC:currenttreatment.2.PetersMGetal.MedscapeHIV/AIDSeJournal.2002;8(1).

3.NishiguchiSetal.Lancet.1995;346:1051-1055.當(dāng)前第2頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)目前治療丙肝的臨床藥物干擾素類(lèi)普通干擾素（IFN）聚乙二醇干擾素利巴韋林IFN第一代聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)第二代聚乙二醇干擾素α-2a派羅欣?(40KD)當(dāng)前第3頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)IFN:1992第一代聚乙二醇干擾素：2001第二代聚乙二醇干擾素：2002IFN和第一代聚乙二醇干擾素的局限性開(kāi)發(fā)聚乙二醇干擾素經(jīng)歷了2代技術(shù)IFN第一代聚乙二醇干擾素α-2b(12KD）吸收過(guò)快，峰濃度高PEG位點(diǎn)多樣，產(chǎn)品均一性差分布過(guò)廣，劑量要大PEG與干擾素結(jié)合不穩(wěn)定需要制成干粉劑消除過(guò)速，給藥要頻在體內(nèi)分布仍很廣泛波動(dòng)過(guò)大，耐受性差不能保證穩(wěn)定1周的血藥濃度當(dāng)前第4頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)第二代大分子支鏈

PEG干擾素純度更高派羅欣?PEG分子主要與賴(lài)氨酸ε-氨基和α-氨基結(jié)合，異構(gòu)體少，純度更高。LuxonBA,etal.ClinTher2002;24:1363-83.當(dāng)前第5頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)PEG分子大小不同：在一定范圍內(nèi)，PEG分子越大，干擾素體內(nèi)活性越高PEG分子形狀:分枝狀分子較線(xiàn)形PEG分子更穩(wěn)定PEG分子結(jié)合?。乎０锋I較氨基甲酸乙酯鍵更穩(wěn)定第一代PEG干擾素:小分子線(xiàn)性PEG干擾素第二代PEG干擾素:大分子支鏈PEG干擾素(40KD)第一代PEG技術(shù)和第二代PEG技術(shù)的發(fā)展Rochedataonfile當(dāng)前第6頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)三類(lèi)干擾素的血藥濃度025507510012515000.81.8第一代聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)時(shí)間（小時(shí)）02550751001251500510152025派羅欣?第二代聚乙二醇干擾素α-2a

（40KD）025507510012515002681214標(biāo)準(zhǔn)干擾素時(shí)間（小時(shí)）MTTFSSW104Nieforthetal.,ClinPharmacolTher.1996.Xuetal.,Hepatology.1998.時(shí)間（小時(shí)）MTTFSSWMTTFSSW168注射??當(dāng)前第7頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)普通干擾素和兩代聚乙二醇化干擾素

藥物動(dòng)力學(xué)特征*根據(jù)患者體重而改變?不隨患者體重改變藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)IFN第一代聚乙二醇干擾素α-2b(12KD)派羅欣?

第二代聚乙二醇干擾素α-2a

（40KD）分布容積，L1,231–9880*6–14?分布容積小，無(wú)需按體重調(diào)節(jié)劑量清除率，mL/h1-311,800–16,1701,54080降低清除率吸收半衰期，h2-52.34.650持久吸收峰/谷比值6無(wú)限1001.5-2.0清除半衰期，h1,3,4,72–5?4077延長(zhǎng)半衰期，維持7天穩(wěn)定的血藥濃度

PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.GluePetal.ClinPharmacolTher.2000;68:556-567.3.PEG-Intron?.PDR?.56thed.2002.4.ROFERON?-A.PDR?.56thed.2002.

5.ReddyKRAnnPharmacother.2000;34:915-923.6.Hoffmann-LaRoche.PEGASYS?Monograph.

7.INTRON?A.PDR?.56thed.2002.當(dāng)前第8頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFNα優(yōu)于普通IFNα利巴韋林禁忌者，單用PEG-IFNα或

IFNα治療

藥物選擇PEG-IFNα-2a與利巴韋林聯(lián)合治療是中國(guó)丙型肝炎防治指南推薦的最有效的方案《中國(guó)丙肝防治指南》當(dāng)前第9頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)慢性丙肝的治療當(dāng)前第10頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)100%0%首

劑14–28天HCVRNA維持期檢測(cè)限慢性丙型肝炎患者對(duì)干擾素治療的

病毒學(xué)應(yīng)答反應(yīng)過(guò)程對(duì)病毒復(fù)制的抑制免疫系統(tǒng)清除受感染的細(xì)胞?誘導(dǎo)期FerenciP.ViralHepRev.1999;5:229-245.淋巴細(xì)胞當(dāng)前第11頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)利巴韋林的治療機(jī)理利巴韋林治療丙肝的機(jī)理是抗病毒治療，干擾素既有抗病毒作用，又可免疫調(diào)控JordanJetal.2005;436:967-972當(dāng)前第12頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)各種治療應(yīng)答的定義治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答在治療末期檢測(cè)不出

HCVRNA

（HCV

基因型2/3型，治療24周；HCV

基因型1型，治療48周）持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答在隨訪(fǎng)期結(jié)束時(shí)檢測(cè)不出HCVRNA

（治療結(jié)束后24周）生化應(yīng)答血清ALT恢復(fù)正常組織學(xué)應(yīng)答在隨訪(fǎng)期（治療結(jié)束后24周）結(jié)束時(shí)整個(gè)組織學(xué)活性指數(shù)（HAI）評(píng)分（Knodell評(píng)分系統(tǒng)2）改善≥2分1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.當(dāng)前第13頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)無(wú)應(yīng)答在治療結(jié)束時(shí)仍能檢測(cè)出

HCVRNA

反跳在治療期間檢測(cè)不出

HCVRNA，但是后來(lái)又檢測(cè)出

HCVRNA復(fù)發(fā)在治療結(jié)束時(shí)HCVRNA

陰性，但是在隨訪(fǎng)期HCVRNA

陽(yáng)性各種治療應(yīng)答的定義1.PerryCM,JarvisB.Drugs.2001;61:2263-2288.2.HeathcoteEJetal.NEnglJMed.2000;343:1673-1680.當(dāng)前第14頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)慢性丙肝治療的研究進(jìn)展1.McHutchisonJGetal.NEnglJMed.1998;339:1485-1492.2.PoynardTetal.Lancet.1998;352:1426-1432.3.ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.4.LindsayKLetal.Hepatology.2001;34:395-403.5.MannsMPetal.Lancet.2001;358:958-965.6.HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.SVR(%)613413961010203040506070干擾素24周1998年1干擾素48周1998年1干擾素+利巴韋林1998年1,2Pegasys2000年3,4Pegasys+利巴韋林2002年5,6*ITT分析75Pegasys+利巴韋林2002年取得EVR并堅(jiān)持全量的病人當(dāng)前第15頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣?)聯(lián)合利巴韋林治療慢性丙肝

當(dāng)前第16頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)所有患者治療結(jié)束后隨訪(fǎng)24周派羅欣?

180mgscqw+利巴韋林1000/1200mgpoqd,48周派羅欣?180mgscqw+placebo,48周A:IFNa-2b3MIUsctiw

+利巴韋林1000/1200mgpoqd,48周B:C:研究設(shè)計(jì)FriedMWetal.NEnglJMed.當(dāng)前第17頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)2956?440204060IFN-2b

+利巴韋林派羅欣?

+安慰劑派羅欣?

+利巴韋林*ITT分析?與IFNa-2b+利巴韋林比較P<0.001總的SVR*n=224n=444n=453SVR(%)FriedMWetal.NEnglJMed.當(dāng)前第18頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)不同基因型的SVR*

與IFN-2b+利巴韋林比較P=0.016

?與IFN-2b+利巴韋林比較P=0.00821456146*76?3601020304050607080派羅欣?

+安慰劑IFN-2b+利巴韋林派羅欣?

+利巴韋林基因1型基因2/3型n=285n=298n=145n=145n=140n=69SVR(%)FriedMWetal.NEnglJMed.

當(dāng)前第19頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)結(jié)論派羅欣?聯(lián)合利巴韋林的療效優(yōu)于單用派羅欣?的療效派羅欣?聯(lián)合利巴韋林的療效優(yōu)于普通干擾素聯(lián)合利巴韋林的療效FriedMWetal.NEnglJMed.

當(dāng)前第20頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣?)聯(lián)合利巴韋林的最優(yōu)化治療(942研究）當(dāng)前第21頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)

最優(yōu)化治療實(shí)驗(yàn)的目的派羅欣?與利巴韋林聯(lián)合治療的療效與安全性：如何確定療程給藥24周？給藥48周？如何確定利巴韋林劑量給予低劑量

利巴韋林800mg/日？給予“標(biāo)準(zhǔn)”劑量利巴韋林1000或1200mg/日？HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.當(dāng)前第22頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)所有患者治療結(jié)束后隨訪(fǎng)24周派羅欣?180mgscqw

+利巴韋林800mgqd,24周派羅欣?

180mgscqw

+利巴韋林1000/1200mgqd,24周派羅欣?

180mgscqw

+利巴韋林1000/1200mgqd,48周派羅欣?

180mgscqw

+利巴韋林800mgqd,48周A:B:D:C:全部1284位患者隨機(jī)分組治療

最優(yōu)化治療實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.當(dāng)前第23頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)

HCV基因型1型與SVR010203040506024周48周29414051n=101n=118n=250n=271利巴韋林

800mg/日利巴韋林

1000/1200mg/日利巴韋林

800mg/日利巴韋林

1000/1200mg/日派羅欣?

180mgqwSVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.當(dāng)前第24頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)

HCV基因型非1型與SVR010203040506070809078787377n=106n=162n=111n=165SVR(%)24周48周利巴韋林

800

mg/日利巴韋林

1000/1200

mg/日利巴韋林

800

mg/日利巴韋林

1000/1200

mg/日派羅欣?

180mgqwHadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.當(dāng)前第25頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)

對(duì)肝硬化/橋狀纖維化患者的療效010203040506070616550n=436n=321n=115所有患者無(wú)肝硬化患者肝硬化患者(F3/F4)聚乙二醇a-2a(40KD)180mgqw+利巴韋林1000/1200mg/日治療

48周SVR(%)HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.當(dāng)前第26頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)942研究：療效小結(jié)派羅欣?

聯(lián)合

利巴韋林1000/1200mg/日治療48周，持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率61%派羅欣?

聯(lián)合

利巴韋林1000/1200mg/日治療48周，HCV基因型1型持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率51%派羅欣?

聯(lián)合

利巴韋林800mg/日治療24周，HCV基因型非1型持續(xù)性病毒學(xué)應(yīng)答率78%HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.當(dāng)前第27頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)所有基因型1型患者需要派羅欣?聯(lián)合利巴韋林標(biāo)準(zhǔn)劑量（1000/1200mg/日）治療方案治療48周HCV基因型非1型患者僅需

派羅欣?

聯(lián)合利巴韋林低劑量（800mg/日）治療方案治療24周臨床研究數(shù)據(jù)顯示：個(gè)體化治療以HCV基因分型為依據(jù)942研究：療效結(jié)論HadziyannisSJ.EASLAnnualMeeting.2002.當(dāng)前第28頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)慢性丙肝的治療預(yù)測(cè)當(dāng)前第29頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)為什么要預(yù)測(cè)？應(yīng)答：治療中治療結(jié)束時(shí)隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)無(wú)應(yīng)答：治療的早期終止今后研究中對(duì)患者的選擇當(dāng)前第30頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)86%(n=390)

75%(n=184)SVR“完全劑量”(n=245)65%(n=253)所有患者14%(n=63)3%(n=3)

12周預(yù)測(cè)所有患者*(n=453)

陰性預(yù)測(cè)值=97%*PCR檢測(cè)HCVRNA陰性或下降大等于2log早期病毒學(xué)應(yīng)答*Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo當(dāng)前第31頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)治療12周時(shí)的預(yù)測(cè)結(jié)論慢性丙肝的SVR可以根據(jù)12周時(shí)的早期病毒學(xué)應(yīng)答預(yù)測(cè)如果取得12周的早期病毒學(xué)應(yīng)答，并保持全量治療，預(yù)期的SVR>75%基因1型病人如果未取得早期病毒學(xué)應(yīng)答，可考慮中斷治療當(dāng)前第32頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案

－基因型1型或HCVRNA>2×106拷貝/ml首選PEGIFNα-2a＋利巴韋林聯(lián)合治療PEGIFNα

－2a180ug+利巴韋林1000mg/d48周12周早期病毒學(xué)反應(yīng)>=2logHCVRNA<2logHCVRNA考慮停藥治療到24周HCVRNA檢測(cè)丙肝病毒定性試驗(yàn)(-)丙肝病毒定性試驗(yàn)(+)繼續(xù)治療至48周停藥觀察HCVRNA定性檢測(cè)（-）或定量(-)繼續(xù)治療至48周《中國(guó)丙肝防治指南》當(dāng)前第33頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)慢性丙肝標(biāo)準(zhǔn)治療方案

—基因非1型或(和)HCVRNA

<2106

拷貝/ml

首選PEGIFNα-2a＋利巴韋林聯(lián)合治療治療方案：PEG-IFN-2a180μg，每周1次，聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林800mg/d，治療24周。也可普通IFN

聯(lián)合利巴韋林治療注：不能耐受利巴韋林者：可單用PEG-IFN或普通IFN《中國(guó)丙肝防治指南》當(dāng)前第34頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣?)的單藥治療當(dāng)前第35頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)單一治療的總SVR*01020304019ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.SVR(%)誘導(dǎo)治療方案*ITT分析?P=0.00139?n=267n=264干擾素a-2a

6/3MIUtiw派羅欣?

180mgqw當(dāng)前第36頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)0102030405060708090基因型1型?基因型非1型2875737ZeuzemSetal.NEnglJMed.2000;343:1666-1672.SVR(%)HCV基因型與SVR**ITT分析?62%患者派羅欣?

180mgqw干擾素a-2a6/3MIUtiw當(dāng)前第37頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)聚乙二醇干擾素α-2a(派羅欣?)中國(guó)注冊(cè)臨床研究當(dāng)前第38頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)中國(guó)注冊(cè)臨床研究該實(shí)驗(yàn)嚴(yán)格遵守GCP原則設(shè)計(jì),分析遵守ITT原則中心實(shí)驗(yàn)室是美國(guó)FDA和SFDA論證的MDS定量和病原檢測(cè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)由獨(dú)立的新加坡鷹閣醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)負(fù)責(zé)徐道振等，中華傳染病雜志200422（4）：221當(dāng)前第39頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)研究目標(biāo)比較PEG-IFNa-2a(40KD)180mgqw和IFNa-2a3MIUtiw對(duì)慢性丙型肝炎治療24周的療效與安全性

對(duì)PEG-IFNa-2a(40KD)治療應(yīng)答預(yù)測(cè)的預(yù)示因素的研究徐道振等，中華傳染病雜志200422（4）：221當(dāng)前第40頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)兩組基因分型的結(jié)果基因分型采用Simmonds方法徐道振等，中華傳染病雜志200422（4）：221當(dāng)前第41頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)研究設(shè)計(jì)48周隨訪(fǎng)24周隨訪(fǎng)結(jié)束時(shí)間（周）48225丙肝病人隨機(jī)分組180μgPEG-IFNa-2a(40KD)qw24周治療結(jié)束061218243MIUIFN-2atiw

徐道振等，中華傳染病雜志200422（4）：221當(dāng)前第42頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)總體治療結(jié)束時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率的比較

020406031.37%ETR(%)ITT分析P<0.0001

77.36%n=106n=102干擾素a-2a

3MIUtiwPEG-干擾素a-2a(40KD)

180mgqw80徐道振等，中華傳染病雜志200422（4）：221當(dāng)前第43頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)總體持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答率的比較

01020304016.67%SVR(%)ITT分析P<0.0001

41.51%n=106n=102干擾素a-2a

3MIUtiwPEG-干擾素a-2a(40KD)

180mgqw徐道振等，中華傳染病雜志200422（4）：221當(dāng)前第44頁(yè)\共有51頁(yè)\編于星期五\17點(diǎn)基因1型丙肝SVR的比較

01020304014.47%SVR(%)ITT分析P=0.003

35.37%n=82n=76干擾素a-2a

3MIUtiwPEG-干擾素a-2a(40KD)

180mgqw徐道振等，中華傳