毛細血管滲漏綜合征的治療進展

毛細血管滲漏綜合征的治療進展2023/6/11第一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日一、概念毛細血管滲漏綜合征（capillaryleaksyndrome,CLS)又稱Clarkson綜合征，是指由于各種致病因子造成毛細血管內(nèi)皮細胞損傷，血管通透性增加而引起大量血漿蛋白及水分滲透到組織間隙，從而出現(xiàn)組織間隙水腫、低蛋白血癥、低血容量休克、急性腎缺血等一組臨床綜合征。2023/6/12第二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日一、概念一般認為它是一種突發(fā)的、可逆性毛細血管高滲透性，血漿迅速從血管內(nèi)滲透到組織間隙，引起迅速出現(xiàn)的進行性全身性水腫、低蛋白血癥、有效血容量急劇下降、血壓及中心靜脈壓均降低、體重增加、血液濃縮，嚴重時可發(fā)生多器官功能衰竭。2023/6/13第三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日二、臨床表現(xiàn)

主要為全身性水腫，初期以眼結(jié)膜、四肢、軀干為主；晚期以內(nèi)臟器官水腫為主；CLS的嚴重后果是肺泡水腫，氣體交換受限，組織缺氧，進一步加重毛細血管損傷，最終導致MODS。2023/6/14第四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日二、臨床表現(xiàn)CLS最典型的臨床癥狀是全身組織水腫，水腫首先出現(xiàn)在皮下組織疏松處，以眼球結(jié)膜出現(xiàn)最早，然后面頸部出現(xiàn)水腫，以后軀干和肢體才顯現(xiàn)，并逐漸加重，同時伴有胸腔積液、腹腔積液、和心包積液等漿膜腔積液。嚴重時出現(xiàn)臟器水腫，水腫的臟器功能下降。肺水腫彌散功能下降，出現(xiàn)呼吸衰竭；心肌水腫，出現(xiàn)心衰；腎臟水腫，出現(xiàn)排尿困難。2023/6/15第五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日三、臨床分期1、滲漏前期：該階段主要指創(chuàng)傷或休克救治早期，為了維持循環(huán)穩(wěn)定而大量輸血輸液的過程。此期病人最主要的臨床特點是有效血容量不足，嚴重低血壓，不快速或大量補充血容量常難以維持基本生命體征。2023/6/16第六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日三、臨床分期2、滲漏期：由于毛細血管膜通透性改變，淋巴回流受阻，使大量液體存留于組織間隙，從而使血容量缺乏更加嚴重，臨床表現(xiàn)為持續(xù)發(fā)展的低血壓，尿量減少，以及由頭面部、頸、四肢至軀干迅速形成的全身性腫脹。嚴重時常伴肺、腦、等臟器水腫的癥狀。也可伴胸腔積液、腹水和心包積液。2023/6/17第七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日三、臨床分期3、恢復期：由于細胞膜電位的恢復以及鈉泵功能的再建，液體由間質(zhì)間隙回到血管間隙，病人表現(xiàn)為循環(huán)趨于穩(wěn)定，只需少量的輸液即可維持血壓，脈壓增大，尿量明顯增加。有些病人可能出現(xiàn)短暫的高血壓癥狀或心、肺功能不全。2023/6/18第八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日四、病因

引起CLS的病因，常見有創(chuàng)傷、膿毒癥、DIC、體外循環(huán)術(shù)后及再灌注損傷、毒蛇咬傷、急性肺損傷或ARDS、燒傷、重癥胰腺炎。

臨床最常見的是膿毒癥，在ICU中，發(fā)生CLS大多數(shù)系膿毒癥所致，在內(nèi)毒素及炎癥介質(zhì)的作用下出現(xiàn)毛細血管內(nèi)皮細胞的廣泛損傷。2023/6/19第九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日五、發(fā)病機制1、毛細血管靜水壓增加（細胞外液容量增多、毛細血管擴張）2、毛細血管通透性增加3、血漿膠體滲透壓降低（創(chuàng)面滲出、血液稀釋、滲漏至組織間隙）4、淋巴回流受阻2023/6/110第十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日六、診斷

目前診斷CLS主要根據(jù)存在的誘發(fā)因素、臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，如存在引起SIRS或膿毒癥的因素，出現(xiàn)全身性水腫、血壓及中心靜脈壓均降低、體重增加、血液濃縮、低蛋白血癥、補充小分子晶體物質(zhì)后水腫更加嚴重等，可臨床診斷CLS。

此外還可進行：1、組織間隙壓力測定

2、間質(zhì)液成分分析2023/6/111第十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日七、治療1、祛除誘因，積極治療原發(fā)病，器官功能支持2、改善低氧血癥，提高免疫功能3、維持有效循環(huán)血量4、改善毛細血管通透性，減輕滲漏程度5、連續(xù)性血液凈化(CBP)2023/6/112第十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日1、祛除誘因，積極治療原發(fā)病

引起CLS的病因較多，最為常見的有膿毒癥、體外循環(huán)心臟術(shù)后、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、重癥急性胰腺炎（SAP）、多發(fā)創(chuàng)傷及急性肺損傷（ALI）等。患者原發(fā)病未能有效控制，內(nèi)環(huán)境紊亂，或病程中出現(xiàn)一些并發(fā)癥而使病情加重是CLS的易患因素。2023/6/113第十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日1、祛除誘因，積極治療原發(fā)病在治療CLS的同時，應從根本上祛除誘發(fā)病因，減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，防止毛細血管滲漏的發(fā)生同時開放靜脈通道，監(jiān)測生命體征、中心靜脈壓、血氣分析等，觀察補液情況及病情變化若存在腎功能損傷，應監(jiān)測尿量；有條件者應檢測肌肉間壓力，防止并發(fā)筋膜間隔綜合征。2023/6/114第十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日1、祛除誘因，積極治療原發(fā)病筋膜間隔綜合征系肢體創(chuàng)傷后發(fā)生在四肢特定的筋膜間隙內(nèi)的進行性病變，即由于間隙內(nèi)容物的增加，壓力增高，致間隙內(nèi)容物主要是肌肉與神經(jīng)干發(fā)生進行性缺血壞死。癥狀：疼痛及活動障礙為主要癥狀體征：腫脹、壓痛及肌肉被動牽拉是本病重要體征。肢體腫脹是最早體征，皮膚腫脹明顯，常起水皰。2023/6/115第十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日2、改善低氧血癥，提高免疫功能CLS在肺部主要引起肺間質(zhì)滲出、水腫，使肺順應性降低，引起氣體交換障礙，導致低氧血癥。

CLS在肺部表現(xiàn)為與ARDS相似的病理過程，均為毛細血管通透性增高引起的肺間質(zhì)水腫、肺順應性下降，應采用較高的吸入氧濃度以保證組織供氧。

2023/6/116第十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日2、改善低氧血癥，提高免疫功能

若發(fā)生嚴重低氧血癥，為避免組織器官因缺氧而誘發(fā)器官功能衰竭，可行機械通氣。機械通氣策略與ARDS時一致，增加呼氣末正壓，延長吸氣時間。靜脈注射免疫球蛋白治療急性期CLS有明顯效果，預防性給藥可減少發(fā)病率，提高患者的生存率。2023/6/117第十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3、維持有效循環(huán)血量

由于毛細血管內(nèi)皮損傷，血管通透性增加，血管內(nèi)大量血漿小分子蛋白、液體滲漏至組織間隙，導致血漿膠體滲透壓下降，有效循環(huán)血量減少出現(xiàn)低血壓、低血容量休克。因此，補液糾正休克引起的組織低灌注、提高血漿膠體滲透壓、維持重要器官供氧極為重要。2023/6/118第十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3、維持有效循環(huán)血量臨床常用的擴容液體有膠體液和晶體液兩大類。膠體擴容液包括：天然血漿制品和人工血漿代用品。前者主要是白蛋白，后者常用的有右旋糖酐、明膠和羥乙基淀粉；晶體擴容液有：乳酸林格液等2023/6/119第十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.1羥乙基淀粉

羥乙基淀粉，是臨床常用的代血漿擴容液。羥乙基淀粉溶液（萬汶）是中分子物質(zhì)，對凝血功能影響小，擴容穩(wěn)定，存留時間適當，不會造成血漿蓄積，并可改善組織氧合，防止毛細血管滲漏，減少炎癥反應。在CLS中用于提高和保持血漿滲透壓的應用較多。2023/6/120第二十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.1羥乙基淀粉

歐洲危重病協(xié)會在2012年發(fā)表的危重病患者膠體應用共識中提出，不推薦羥乙基淀粉在具有發(fā)生急性腎損害風險的患者中使用。因此在CLS患者出現(xiàn)急性腎損害時不應使用。

2023/6/121第二十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.2白蛋白對于白蛋白在CLS中的應用，目前有兩種觀點：1、由于分子質(zhì)量較小的白蛋白可滲透到組織間隙，使組織間隙膠體滲透壓增高，導致更多的水分積聚，故目前多數(shù)學者不提倡CLS使用白蛋白擴容。

2023/6/122第二十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.2白蛋白

有研究發(fā)現(xiàn)，使用白蛋白與否，對患者的病死率并無明顯影響；

Wikes和Navickis分析發(fā)現(xiàn)，輸入過多的白蛋白并未明顯提高患者存活率，并且可能降低患者存活率，故臨床應慎用白蛋白。2023/6/123第二十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.2白蛋白2、也有學者提倡在出現(xiàn)嚴重的毛細血管滲漏時，應該首先積極補充白蛋白，隨后再適當輸入人工膠體，否則會造成蛋白濃度下降而滲出增加。2023/6/124第二十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.2白蛋白

有研究發(fā)現(xiàn)，采用放射性核素標記清蛋白，在肺毛細血管滲漏開始應用清蛋白，尚存在蛋白外滲，但隨劑量加大，速度加快能起到很好的保護作用。有學者提出使用白蛋白聯(lián)合速尿，可增加組織間液回流，減輕組織水腫，聯(lián)合抗炎、補液及其他對癥等治療可減輕毛細血管滲漏。2023/6/125第二十五頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.3天然血漿制品

輸血可影響組織的攜氧功能和重要器官的灌注，若患者無貧血或凝血功能障礙，多不作為首選。2023/6/126第二十六頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.4右旋糖苷、聚明膠肽

有研究將CLS治愈組和死亡組進行比較發(fā)現(xiàn)，應用低分子右旋糖酐、聚明膠肽對患者的病死率及治愈率差異無統(tǒng)計學意義。由于這二者半衰期相對較短，擴容作用較弱，可引起較多的不良反應，故目前臨床應用較少。2023/6/127第二十七頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.5晶體液由于以下原因，晶體液常不推薦在CLS中使用。1、晶體液的分子質(zhì)量較小，大量輸注可稀釋血漿蛋白，降低膠體滲透壓，導致液體外滲，加重組織、細胞水腫；2、半衰期短，需要反復輸注，補液量常常是失液量的4~6倍；2023/6/128第二十八頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日3.5晶體液3、與晶體液相比，膠體液可能對血管內(nèi)皮更有保護作用，能減少機體對纖溶激活的抑制，從而緩解休克狀態(tài)下的高凝狀態(tài)。2023/6/129第二十九頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日晶體5%GS林格液、其它電解質(zhì)非常易滲漏到組織間隙,不作首選天然膠體全血紅懸血漿白蛋白也易滲漏到組織間隙，組織液膠體滲透壓增高，使更多的水分積聚在組織間隙，少用人工膠體明膠，右旋糖酐也易滲漏到組織間隙，少用羥乙基淀粉不會滲漏，并可改善CLS，擴容效果可達4-6H，目前首選2023/6/130第三十頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日4、改善毛細血管通透性，減輕滲漏程度

各種炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素等介導的毛細血管內(nèi)皮損傷、血管內(nèi)皮細胞收縮、細胞連續(xù)分離出現(xiàn)裂隙及血管通透性增高，是毛細血管出現(xiàn)滲漏的根本原因。目前臨床應用于改善毛細血管通透性的藥物主要有糖皮質(zhì)激素、血必凈注射液及β-受體激動劑和磷酸二酯酶抑制酶抑制劑等。2023/6/131第三十一頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日4.1糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素屬于類固醇激素，具有廣泛的抑制炎癥反應、降低毛細血管通透性的作用。使用相當于生理劑量的小劑量激素治療對炎癥介質(zhì)介導的血管內(nèi)皮損傷有效，并可避免激素誘發(fā)的高血糖和相關(guān)的免疫抑制。2023/6/132第三十二頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日4.2血必凈注射液

血必凈主要有效成分包括紅花黃色素A、川芎嗪、丹參素、阿魏酸、芍藥苷、原兒茶醛，能降低感染患者體內(nèi)髓樣細胞觸發(fā)受體-1的表達，及TNF-a和IL-6的水平，較好的控制炎癥反應。尤其適合于感染誘發(fā)的CLS。2023/6/133第三十三頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日4.3β-受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑

β-受體激動劑和磷酸二酯酶抑制劑可以緩解CLS頻繁而嚴重的發(fā)作，常用于緩解期進行預防性治療，其作用機制主要是升高環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平或抑制細胞內(nèi)Rho激酶通路，減少血管滲漏。2023/6/134第三十四頁，共三十七頁，編輯于2023年，星期日5、連續(xù)血液凈化(CBP)CBP的主要指征有氮質(zhì)血癥、少尿或無尿、器官水腫（尤其是肺水腫）或大量輸液。研究發(fā)現(xiàn)CBP可降低IL-6和TNF-a等炎癥因子的表達，抑制全身炎癥反應，具有改善肺部氣體交換、穩(wěn)定血流動力學、控制氮質(zhì)血癥、減輕液體