感染與抗生素選擇策略

內(nèi)容提要一、抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識二、重癥感染診斷要點(diǎn)及抗生素選擇策略三、優(yōu)化抗感染治療理論與實(shí)踐四、抗生素的初始選擇五、總結(jié)當(dāng)前第1頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識

當(dāng)前第2頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第3頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第4頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第5頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第6頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第7頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第8頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第9頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第10頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第11頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第12頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第13頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第14頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第15頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第16頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第17頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第18頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第19頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第20頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第21頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第22頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第23頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第24頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第25頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第26頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第27頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第28頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第29頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第30頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第31頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗菌藥物應(yīng)用基礎(chǔ)知識當(dāng)前第32頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)重癥感染診斷要點(diǎn)

當(dāng)前第33頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)

名詞定義感染由于微生物的存在或微生物侵入正常無菌的機(jī)體組織而引發(fā)炎癥反應(yīng)的微生物現(xiàn)象。菌血癥血液中存在活的細(xì)菌。可伴隨或不伴隨癥狀，但無全身炎癥反應(yīng)綜合征的體征。全身炎癥反應(yīng)綜合征各種嚴(yán)重?fù)p害使機(jī)體所產(chǎn)生的全身炎癥反應(yīng)。病人有2項或2項以上的下述臨床表現(xiàn)（1）體溫>38C或<36C；（2）心率>90次/分；（3）呼吸頻率>20次/分或PaCO2<32mmHg；（4）白細(xì)胞計數(shù)>12x109/L。L或<4x109/L或未成熟細(xì)胞>10%。膿毒癥繼發(fā)于感染的全身炎癥反應(yīng)綜合征。重癥膿毒癥膿毒癥伴有器官功能障礙、低灌注或低血壓。低灌注可表現(xiàn)為（但不限于）乳酸酸中毒、少尿或急性神志改變。膿毒癥所致低血壓是指無其他導(dǎo)致低血壓的原因而收縮壓<90mmHg或較基礎(chǔ)血壓降低40mmHg以上。膿毒性休克雖經(jīng)積極液體治療仍存在低血壓和低灌注的重癥膿毒癥。接受正性肌力或血管加壓藥治療的病人可無低血壓但仍有低灌注的表現(xiàn)。多器官功能障礙綜合征急性疾病病人出現(xiàn)器官功能改變，不給予臨床治療已無法維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。膿毒癥及相關(guān)疾病的定義

局限：環(huán)境未必一定無菌，而感染也未必一定有微生物所致（細(xì)菌毒素）當(dāng)前第34頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)

SIRSSepsisSevereSepsisSepticShock－心血管系統(tǒng)－腎臟－呼吸系統(tǒng)－肝臟－中樞神經(jīng)系統(tǒng)當(dāng)前第35頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)重癥膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)確定或存在可疑的感染；(2)兩個或兩個以上全身炎癥反應(yīng)綜合征指標(biāo)：體溫，發(fā)熱中心體溫>38．3℃或低溫中心體溫<36．0℃；心率>90次／min；呼吸頻率>30／min或PaC02<32mmHg；WBC>12000／mm3或<4000／mm3或核左移桿狀核細(xì)胞>10％。(3)至少一項組織低灌注表現(xiàn)或膿毒癥相關(guān)急性器官功能不全：急性意識障礙；收縮壓<90mmHg或平均動脈壓<70ramHg或成人收縮壓降低超過40mmHg；無糖尿病患者血>140mg／dL；動脈低氧血癥(Pa02／Fi02<300)；急性無尿，每小時<0．5mL／kg，至少2h；肌酐增加≥0．5mg／dL；凝血異常(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值>1．5或活化部分凝血活酶時問>60s)；血小板減少癥(血小板計數(shù)<100×109L“)；(4)高膽紅素IIlI癥(總膽紅素>70mmol／L)膿毒癥及相關(guān)疾病的定義當(dāng)前第36頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)1．感染指標(biāo)確診或高度疑似的感染，具備下列臨床特征：（1）發(fā)熱（深部體溫＞38.3℃）或低體溫（深部體溫＜36.0℃）（2）心率＞90次/分或＞不同年齡正常心率的二個標(biāo)準(zhǔn)差。（3）氣促，呼吸頻率＞30次/分當(dāng)前第37頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)2．炎癥反應(yīng)的生化學(xué)指標(biāo)（1）白細(xì)胞增多（白細(xì)胞計數(shù)＞12×109／L）或白細(xì)胞減少（白細(xì)胞計數(shù)＜4×109／L），白細(xì)胞數(shù)正常但不成熟白細(xì)胞＞10%，淋巴細(xì)胞計數(shù)減少；（2）C反應(yīng)蛋白（CRP）＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差（3）前降鈣素＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差（4）血漿內(nèi)毒素＞正常2個標(biāo)準(zhǔn)差（5）血糖＞7.7mmol/L或110mg/dl（無糖尿病史）當(dāng)前第38頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)（4）血肌酐增加≥0.5mg/dl（5）高膽紅素血癥（總膽紅質(zhì)＞4mg/L，或70mmol/L）（6）血小板減少(＜100×109/L)或凝血異常（APTT＞60s或INR＞1.5）（7）腹脹（腸鳴音減少）持續(xù)時間＞24小時（8）意識狀態(tài)GCS＜14分當(dāng)前第39頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)（1）低血壓狀態(tài)（收縮壓＜90mmHg，平均動脈壓＜70mmHg，或成人收縮壓下降值＞40mmHg）心排指數(shù)＜3.5L/min/m2（兒童心指數(shù)正常值高于成人，為3.5-5.5L/min/m2）或皮膚出現(xiàn)花斑（2）低氧血癥氧合指數(shù)PaO2/FiO2＜300或血清乳酸值＞3mmol/L（3）急性少尿（尿量＜0.5ml/kg/h持續(xù)2個小時以上）明顯水腫或液體正平衡＞20ml/Kg超過24小時3．器官功能障礙指標(biāo)當(dāng)前第40頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)診斷指標(biāo)

---異常指標(biāo)+臨床表現(xiàn)+相對靈活+不拘泥于標(biāo)準(zhǔn)膿毒癥：符合1中的兩項以上和2中的一項以上指標(biāo)者；嚴(yán)重膿毒癥：在以上的基礎(chǔ)上出現(xiàn)3中的任何一項以上指標(biāo)者；MODS：出現(xiàn)3中的任何兩項以上指標(biāo)者。內(nèi)毒素及炎性介質(zhì)成為醫(yī)生關(guān)注的重要因素。當(dāng)前第41頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)infection臨床可由任何部位的感染引起G-更易導(dǎo)致其發(fā)生40%-60%G-菌血癥---SevereSepsis5%-10%G+或真菌血癥----SevereSepsis約50%Septicshock可有陽性的血培養(yǎng)結(jié)果Septiccemia敗血癥已不再使用泛指血中存在微生物或毒素當(dāng)前第42頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)重癥感染重癥肺炎嚴(yán)重腹腔感染嚴(yán)重尿路感染嚴(yán)重顱內(nèi)感染嚴(yán)重皮膚軟組織感染多重耐藥細(xì)菌(包括泛耐藥菌)重癥感染多重耐藥菌是醫(yī)院感染的重要病原菌，是指一種細(xì)菌對3類(比如氨基苷類、紅霉素類、內(nèi)酰胺類)或三類以上抗菌藥物同時耐藥。泛耐藥菌是指幾乎對所有抗菌藥物均耐藥的細(xì)菌。發(fā)生多蕺耐藥菌感染后，許多抗菌藥物治療效果不好，容易發(fā)展為嚴(yán)重感染。甚至是膿毒癥．病死率高。由于多重耐藥菌、泛耐藥菌對常用抗菌藥物不敏感，臨床抗感染治療困難重重，療效也不好，病情常比較容易發(fā)展為重癥感染。當(dāng)前第43頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)重癥感染和感染性休克的綜合治療包括：(1)早期復(fù)蘇一旦臨床診斷嚴(yán)重感染，應(yīng)盡快進(jìn)行積極的液體復(fù)蘇，6h內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇目標(biāo)：中心靜脈壓8—12cmH2O(1cmH2O=0．098kPa)；平均動脈壓>65mmHg；尿≥O．5mI/(kg·h)；中心靜脈或混合靜脈血氧飽和度(SevO：或SvO：)t>0．70；(2)液體治療復(fù)蘇液體包括天然的或人工合成的晶體或膠體液，對于疑有低容量狀態(tài)的嚴(yán)重感染患者，應(yīng)行快速補(bǔ)液試驗；(3)升壓藥的應(yīng)用：如果充分的液體復(fù)蘇仍不能恢復(fù)動脈血壓和組織灌注，有指征時應(yīng)用升壓藥。去甲腎上腺素和多巴胺是糾正感染性休克低血壓的首選升壓藥；(4)強(qiáng)心藥物的應(yīng)用：充分液體復(fù)蘇后仍然存在低心排量，應(yīng)使用多巴酚丁胺增加心排血量。若同時存在低血壓，應(yīng)聯(lián)合使用升壓藥。不推薦提高心排指數(shù)達(dá)到目標(biāo)性的高氧輸送；(5)糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用對于經(jīng)足夠的液體復(fù)蘇仍需升壓藥來維持血壓的感染性休克患者，在積極抗感染治療的基礎(chǔ)上，推薦靜脈使用糖皮質(zhì)激素。無休克的全身性感染患者，一般不推薦應(yīng)用糖皮質(zhì)激素；(6)其他支持療法如血液制品的應(yīng)用，進(jìn)行機(jī)械通氣，必要時進(jìn)行鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和使用肌松藥，控制血糖，腎臟替代治療，碳酸氫鹽治療，深靜脈血栓的預(yù)防。應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防。當(dāng)前第44頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第45頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)推薦：膿毒癥一線升壓藥(1C)去甲腎上腺素2-20ug/kg/min多巴胺5-20ug/kg/min選擇升壓藥需要考慮的重要因素包括血流動力學(xué)效應(yīng)、患者特點(diǎn)和藥物對局部血管床(內(nèi)臟循環(huán)和腎循環(huán))的影響;主要差異是對心臟指數(shù)和外周血管阻力不同的影響升高M(jìn)AP;多巴胺主要通過增加心臟指數(shù)升高M(jìn)AP,對血管阻力影響較小,去甲腎上腺素主要通過增加SVR增加MAP,對心臟指數(shù)影響較小,更有效并避免了多巴胺引起的心動過速,去甲腎上腺素比多巴胺更有效地逆轉(zhuǎn)膿毒癥休克患者的低血壓。血管活性藥當(dāng)前第46頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)急、危、重癥、多發(fā)傷、大手術(shù)等與有無感染1.判斷是否為或合并感染：T、WBC、CRP、PCT、…CritCareMed2010;38:457–463PCT可作為急診室發(fā)熱患者診斷感染的有用指標(biāo)當(dāng)前第47頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第48頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)在膿毒癥情況下3-6小時即可檢測到其水平的增長,6-12小時達(dá)到峰值半衰期約20-24小時，可以快速反映治療效果當(dāng)前第49頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)研究簡介目的：監(jiān)測血清降鈣素原水平是否能在不增加嚴(yán)重并發(fā)癥風(fēng)險的情況下最大程度地減少濫用抗生素對象：2006年10月-2008年3月瑞士6家醫(yī)院的1359例嚴(yán)重LRTI患者設(shè)計：該研究是一項多中心、非劣性、隨機(jī)控制研究將入選患者隨機(jī)分為對照組和PCT指導(dǎo)治療組(PCT組)對照組根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)指南確定的抗生素治療方案，PCT組則同時參考血清PCT水平PCT≤0.25μg/L，反對開始或繼續(xù)應(yīng)用抗生素PCT≤0.1μg/L，強(qiáng)烈反對開始或繼續(xù)應(yīng)用抗生素PCT＞0.25μg/L，建議使用抗生素PCT＞0.5μg/L，強(qiáng)烈建議使用抗生素終點(diǎn)：死亡、入ICU、發(fā)生并發(fā)癥以及30天內(nèi)復(fù)發(fā)感染需要抗生素治療PhillipSchuetz,etal.JAMA,2009(302)10:1059-1066當(dāng)前第50頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)

該研究提示：在大量使用抗生素的國家，應(yīng)用血清降鈣素原水平指導(dǎo)抗生素的使用以治療呼吸道感染，可有效降低抗生素暴露、抗生素相關(guān)不良事件、抗生素耐藥的發(fā)生率PhillipSchuetz,etal.JAMA,2009(302)10:1059-1066當(dāng)前第51頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第52頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第53頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第54頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第55頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第56頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第57頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第58頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第59頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第60頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第61頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第62頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第63頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第64頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第65頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第66頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)1.爭分奪秒搶時間當(dāng)前第67頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第68頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)3.療效評估

當(dāng)前第69頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)4.盡可能降價治療當(dāng)前第70頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第71頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)6、治療無效時的考慮當(dāng)前第72頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第73頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第74頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)當(dāng)前第75頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)細(xì)菌耐藥的臨床對策尋找新的抗感染藥物；限制人以外(畜牧業(yè))使用，減少對人類的影響；加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理，施行分級和分線；合理使用抗感染藥物，減少抗生素選擇性壓力；優(yōu)化抗感染治療和管理策略；加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制，減少耐藥菌株院內(nèi)傳播。當(dāng)前第76頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)2RDM:優(yōu)化抗生素治療Rightpatient（有指征的病人）;Rightantibiotic（合適的抗生素）;Dose（適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)）;Duration（合適的療程）;Maximaloutcome（盡可能好的療效）;Minimalresistance（盡可能低的耐藥）。當(dāng)前第77頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)經(jīng)驗性治療首先要覆蓋:大腸埃希菌肺炎克雷伯菌關(guān)注是否產(chǎn)ESBLs社區(qū)革蘭陰性菌感染（包括敗血癥）有指征的病人和合適的抗生素當(dāng)前第78頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)國內(nèi)ESBLs菌株感染治療嚴(yán)重感染的病人：碳青霉烯類；輕中度的感染：可選擇復(fù)合制劑（舒普深或特治星），應(yīng)用時劑量應(yīng)適當(dāng)加大；療效不佳時可改碳青霉烯類；頭霉素也可應(yīng)用，但耐藥比國外嚴(yán)重；環(huán)丙沙星85%左右耐藥；阿米卡星50%左右耐藥。當(dāng)前第79頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)6/2/202380銅綠假單胞菌MRSA不動桿菌HAP/VAP：病原學(xué)銅綠假單胞菌MRSA腸桿菌既往使用抗菌藥物治療5-7天當(dāng)前第80頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)機(jī)構(gòu)定位萬古霉素MIC備注<1.5μg/ml≥1.5μg/mlSEQ

2008肺炎利奈唑胺或萬古霉素利奈唑胺壞死性肺炎

(PVL+)

增加IgG

2g/kg/dayUK

2006-

2009肺炎糖肽類或利奈唑胺(A-I)UK

2008CA-MRSA肺炎未明確：優(yōu)先選擇利奈唑胺與克林霉素大劑量

級別CMRSA肺炎指南推薦MensaJetal.RevEspQuimioter2008;21:234–258GemmellCGetal.JAntimicrobChemother2006;57:589–608GouldFKetal.JAntimicrobChemother2009;63:849–861當(dāng)前第81頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)近期評價對醫(yī)院獲得性MRSA(HA—MRSA)或CA-MRSA肺炎患者，推薦給萬古霉素(A-II)或利余唑胺(A-II)；或者給克林霉素600mg，每日3次(B—III)。治療時間推薦為7～21天。利奈唑胺注射劑靜脈給藥用于革蘭陽性菌所致肺炎和復(fù)雜性皮膚軟組織感染的治療可獲良好療效，療效高于萬古霉素組。不良反應(yīng)與萬古霉素組相似。汪復(fù)利奈唑胺與萬古霉素治療革蘭陽性菌感染的隨機(jī)、雙盲、對照、多中心臨床試驗中國感染與化療雜志2009;9(1)10~14ClinicalPracticeGuidelinesbytheInfectiousDiseasesSocietyofAmericafortheTreatmentofMethicillin—ResistantStaphylococcusAureusInfectionsinAdultsandChildrenClinicalInfectiousDiseases2011;52(3):285-292當(dāng)前第82頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家共識

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染防治專家委員會(中國2010)利耐唑胺與萬古霉素在治療呼吸道ＭＲＳＡ感染的療效相當(dāng)，但利耐唑胺治療ＭＲＳＡ引起的呼吸機(jī)相關(guān)肺炎療效優(yōu)于萬古霉素.危重患者體內(nèi)容量分布改變可能進(jìn)一步削弱萬古霉素等在肺的穿透力時可以考慮選擇利奈唑胺。對于腎功能不全,或正在接受其它腎毒性藥物者,利奈唑胺優(yōu)先選擇,但需要更多研究.當(dāng)前第83頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)ICU按分離數(shù)量排在前5位銅綠假單胞菌(PAE)不動桿菌屬(AC一)金黃色葡萄球菌(SAU)、凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)克雷伯菌屬(KLE)。當(dāng)前第84頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)腹腔感染病原菌分布InternationalJournalofAntimicrobialAgent30(2007）亞太地區(qū)導(dǎo)致腹腔感染革蘭陰性桿菌種類分布%(SMART,2002-2004)腸桿菌科82%(983/1198)共計

1082名患者分離出1198株菌株亞洲849名患者分離出928株菌株大洋洲233名患者分離出270銖菌株當(dāng)前第85頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)美國外科感染學(xué)會抗生素治療委員會推薦腹腔感染的抗生素輕、中度感染:頭孢西丁、頭孢美唑、羧噻吩青霉素棒酸鹽;嚴(yán)重感染:碳青霉烯類抗生素、β-內(nèi)酰胺抗生素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑、氟哌酸+甲硝唑。

當(dāng)前第86頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)

MonteCarloSimulation

藥效學(xué)指標(biāo)及其臨床應(yīng)用單純的耐藥監(jiān)測無法了解藥物的劑量效應(yīng)關(guān)系;經(jīng)驗性治療是對最常見、最致命的可疑病原體適當(dāng)?shù)闹委?不適當(dāng)?shù)闹委煏a(chǎn)生耐藥菌株,妨礙感染的有效治療;用計算機(jī)技術(shù)模擬藥動學(xué)/藥效學(xué)(蒙特卡洛)（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型，優(yōu)化給藥方案.適當(dāng)而足夠的劑量和給藥次數(shù)當(dāng)前第87頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)用藥后時間血清或組織藥物濃度MSWMPCMICMSW是介于MIC與MPC之間的范圍MSW——Mutationselectionwindow，耐藥選擇窗抗生素敏感菌株被抑制不能抑制發(fā)生第一步突變的菌株耐藥菌株亞群選擇性增殖藥物濃度在MSW之上越長，越有利于清除致病菌當(dāng)前第88頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)US:ICU革蘭陰性菌感染藥物達(dá)到抑菌/殺菌藥效學(xué)靶值的達(dá)標(biāo)概率（％）的給藥方案

蒙特卡洛模擬法(10種抗菌藥物，20種給藥方案)給藥方案腸桿菌科細(xì)菌肺炎克雷伯銅綠假單胞孢吡肟1gq12h

99.997.399.389.880.978.92gq12h10098.499.892.691.190.01gq6h10098.810093.794.994.12gq8h10099.310096.397.196.7頭孢他啶1gq8h99.595.897.286.986.983.92gq8h99.897.998.392.293.897.9亞胺培南0.5gq6h98.298.497.989.381.974.61gq8h99.799.899.691.387.080.4美羅培南0.5gq6h10010010090.989.983.81gq8h10010010090.991.786.7％?T>MIC(抑菌/殺菌靶值）吡肟、他啶:(≥40%/≥70%）；厄他、亞胺:(≥20%/≥40%） 首選頭孢吡肟2gq8h、頭孢他啶2gq8h,亞胺培南1gq8h,美羅培南1gq8hICU中感染經(jīng)驗治療方案當(dāng)前第89頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)US:ICU革蘭陰性菌感染藥物達(dá)到抑菌/殺菌藥效學(xué)靶值的達(dá)標(biāo)概率（％）的給藥方案

蒙特卡洛模擬法(10種抗菌藥物，20種給藥方案)

給藥方案

腸桿菌科細(xì)菌肺炎克雷伯銅綠假單胞/p>

左氧氟沙星0.75gq24hND72.1

ND80.4

ND

55.8哌拉西林3.375gq6h/三唑巴坦4.5gq6h

96.792.997.294.993.9

78.382.075.789.1替加環(huán)素0.1gthen0.05gg12hND98.2ND74.6NDND頭孢曲松1gq24h

2gq24hND93.0ND93.4ND84.1ND84.6NDNDNDND環(huán)丙沙星0.4gq12h0.4gq8h91.671.392.171.893.679.895.680.962.163.565.667.0厄他培南1gq24hND99.9ND89.9NDND％?T>MIC(抑菌/殺菌靶值)哌拉西林、頭孢曲松:(≥40%/≥70%）；厄他:(≥20%/≥40%） 腸桿科菌感染可首選特治星4.5q6h.替加環(huán)素0.1首次繼0.05q12h.頭孢曲松2gq24h.厄他培南1gq24h當(dāng)前第90頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)延長注射時間增加達(dá)標(biāo)概率（％）的給藥方案

給藥方案

腸桿菌科細(xì)菌肺炎克雷伯銅綠假單胞菌200220062002200620022006頭孢吡肟2gq8h(3hPI)10099.510097.0

98.097.8頭孢他啶2gq8h(3hPI)99.999.199.296.397.296.3亞胺培南

1gq8h(3hPI)

10010010092.393.989.9美羅培南1gq8h(3hPI)

2gq8h(3hPI)10010010010010091.810095.895.091.896.8

96.6

哌拉西林/三唑巴坦3.375gq8h(4hPI)4.5gq6h(3hPI)98.196.898.297.696.684.797.289.685.181.389.290.6Crandon,LKutiLet,alComparisonof2002–2006OPTAMAProgramsforUSHospitals:FocusonGram-NegativeResistanceTheAnnalsofPharmacotherapy

2009;2;(43)220,當(dāng)前第91頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)

增加持續(xù)輸注時間連續(xù)輸注給予負(fù)荷劑量，使用泵控全天24小時輸注濃度MIC連續(xù)輸注單次劑量

對-內(nèi)酰胺藥物提高療效并限制耐藥的策略當(dāng)前第92頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)`對付MDR綠膿,

延長給藥時間，提高臨床療效AntibioticregimenBactericidalCFR(%)CFR(%)30-minuteinfusionprolongedinfusion*Cefepime1g4hPIq8h67.171.2+4.1Cefepime2g4hPIq8h74.479.2+4.8Imipenem1g3hPIq8h69.372.0+2.7Meropenem1g3hPIq8h77.183.8+6.7Meropenem2g3hPIq8h84.188.1+5.0Pip/tazo4.5g4hPIq8h56.482.7+24.3Pip/tazo4.5g4hPIq6h72.485.3+9.9*Simulated3hourinfusionsforimipenemandmeropenem,4hourinfusionsforcefepimeandpiperacillin/tazobactamBactericidaltarget=40%fT>MICforthecarbapenems,50%fT>MICforcefepimeandpiperacillin/tazobactam5000subjectMonteCarlosimulationversus180PseudomonasaeruginosaisolatedfromHungaryLudwigE,etal.IntJAntimicrobAgents2006;28:433-438.當(dāng)前第93頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)時間依賴型抗生素PK/PD指數(shù)

達(dá)標(biāo)概率(f%t>MlC)最大化方法增加給藥劑量而保持給藥間隔不變減少給藥間隔而保持給藥劑量不變延長靜脈輸液時間當(dāng)前第94頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)

1.5(Cef1g,Sul0.5g)q12h1.5(Cef1g,Sul0.5g)q8h3g(Cef2g,Sul1g)q12h3g(Cef2g,Sul1g)q8h4.5g(Cef3g,Sul1.5g)q12h6g(Cef4g,Sul2g)q12h3g(Cef2g,Sul1g)q6hMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MICMIC%T>MIC64964136422643264336435644332233234323532523248324832701637165616481672166316621696851877862892878875812346549847541124944884150280211928821322109210221761941141110211521124111512030.51080.51620.51150.51720.51390.51280.52300.251220.251830.251280.251920.251540.251420.252560.1251360.1252040.1251420.1252120.1251690.1251550.1252830.6251500.6252260.6251550.6252320.6251850.6251680.625310*基于舒普深藥代動力學(xué)參數(shù)計算。2.舒普深1.5g說明書；3.REITBERGDP,MARBLEDA,SCHULTZRW,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,1988,p.503-509；5.REITBERGDP,WHALLTJ,CHUNGM,etal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.1988,p.42-46MICS16I32R64當(dāng)前第95頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)PK/PD參數(shù)優(yōu)化藥物療效濃度依賴性藥物：

藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加，屬于此類者有氨基昔類、氟唆諾酮類和甲硝哇等;曲線下面積濃度(AUC)/MIC,反映藥物濃度在24h內(nèi)超過MIC時間的百分比.當(dāng)前第96頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)氟喹諾酮類藥物：

------------優(yōu)化藥物暴露量PK/PD靶值：

療效最大化所需要的Cmax/MIC;AUC24h/MIC銅綠假單胞菌感染者：Cmax/MIC>10AUC24h/MIC：100～125或更高→良好細(xì)菌學(xué)療效肺炎鏈球菌下呼吸道感染者:Cmax/MIC>5AUC24h/MIC：25～63→良好細(xì)菌學(xué)療效優(yōu)化給藥方案：

不增加劑量下，減少給藥次數(shù)或單次給藥

當(dāng)前第97頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)懷疑HAP,VAP取得LRT標(biāo)本培養(yǎng)(定量或者半定量)&顯微鏡檢查48-72Hs臨床改善

降階梯治療，如果可能.治療7-8天和再評估尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診斷或者感染部位2&3天:培養(yǎng)結(jié)果&臨床反應(yīng)評估:(體溫,WBC,胸部X線片,氧和，膿痰,血液動力學(xué)改變以及器官功能）是無除非臨床懷疑程度低或者LRT標(biāo)本顯微鏡檢查陰性，應(yīng)開始經(jīng)驗性抗感染治:ATS分組和當(dāng)?shù)匚⑸飳W(xué)資料培養(yǎng)-考慮停藥調(diào)整抗感染方案,尋找其它病原體,并發(fā)癥,其它診斷或者感染部位培養(yǎng)+培養(yǎng)+培養(yǎng)-美國胸科協(xié)會和感染病協(xié)會對醫(yī)院內(nèi)獲得性肺炎診治指南的修訂2007合適的療程,盡可能好的療效當(dāng)前第98頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)

臨床肺部感染評分CPIS）CPIS分值012氣管分泌物少量中量、大量大量+膿牲體溫≥36.5or<38.4≧38.5.and≦38.9≧39or≦36白細(xì)胞≧4,000and≦11,000＜4,000or＞11,000＜4,000or＞11,000＋≧500胸部x線無斑片狀融合片狀PaO2/FIO2,＞240orARDS≦240and無

ARDS證據(jù)當(dāng)前第99頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)VAP的短療程治療前瞻性,多中心、隨機(jī)研究：初始恰當(dāng)治療

前提下，比較8天(n=197)vs15天(n=204)治療的臨床效果28天病死率、復(fù)發(fā)率相似短程治療組：不用抗菌藥物時間長(p<0.001)；再感染者M(jìn)DR病原體少；(42.1%vs.62%,p=0.04)非發(fā)酵菌感染的細(xì)菌學(xué)失敗率高(40.6%vs.25.4%,p=0.06)

Chastreetal:JAMA2003;290:2588-98.當(dāng)前第100頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)令人矚目的是短程治療策略1998~2001年間發(fā)表的6629例AECOPD抗菌治療研究表明，不同藥物3~5天療程與8~14天療程的臨床和細(xì)菌學(xué)療效相當(dāng).短療程一樣有效，而暴露于抗生素的時間縮短，有助于減少耐藥.歐洲的一項多中心研究表明，只要不是銅綠假單胞菌等發(fā)酵菌感染VAP，8天療程與15天療程療效相當(dāng);Singh等研究疑診呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)患者接受3天短療程或常規(guī)10~21天抗菌治療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)短療程治療與長療程臨床效果相似，而發(fā)生耐藥菌二重感染者較少。Ibrahim等在ICU中采用藥師指導(dǎo)下的治療方案，使VAP的抗生素應(yīng)用從(14.8±8.1)天減少至(8.1±5.1)天(P<0.001)。當(dāng)前第101頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)

若在藥物開發(fā)時、臨床研究期及廣泛使用后2年內(nèi)發(fā)生耐藥問題者稱為高誘導(dǎo)耐藥可能性藥物，以后繼續(xù)使用，這種耐藥趨勢不會改變，高耐藥可能性藥物；若在上述時間內(nèi)很少發(fā)生耐藥者稱為低誘導(dǎo)耐藥可能性藥物盡可能低的耐藥

(Minimalresistance)當(dāng)前第102頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)優(yōu)先選用低誘導(dǎo)耐藥可能性藥物

有助于控制細(xì)菌耐藥.

CunhaB提出細(xì)菌耐藥僅部分與抗菌藥物的使用量有關(guān)，并提出各種抗菌藥物有不同的耐藥可能性:高誘導(dǎo)耐藥可能性藥物:氨卞西林、慶大霉素、環(huán)丙沙星、四環(huán)素、頭抱他定。低誘導(dǎo)耐藥可能性藥物:哌拉西林、阿米卡星、左氧氟沙星、米諾環(huán)素、頭抱呱酮、頭孢吡肟、美羅培南及多粘菌素BCunhaBA.Antibioticresistance[J〕.MedClinNorthAer,2005,84(6):14079.當(dāng)前第103頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)優(yōu)化治療方案，還要優(yōu)化臨床管理!當(dāng)前第104頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)抗生素的初始選擇根據(jù)感染部位根據(jù)病原微生物當(dāng)前第105頁\共有116頁\編于星期五\9點(diǎn)中樞系統(tǒng)感染腦膜炎、神經(jīng)外科術(shù)后或路腦外傷后常見病原菌：肺炎鏈球菌腦膜炎奈瑟菌流感嗜血桿菌