相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中的應(yīng)用

相轉(zhuǎn)移催化在藥物合成中的應(yīng)用第一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

一、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)機(jī)理相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)主要用于液-液體系，也適用于固-液體系。就液-液體系反應(yīng)而言，其催化原理為：利用催化劑解離出的陽(yáng)離子與反應(yīng)物締合為較穩(wěn)定的離子對(duì)，遷移到另一相進(jìn)行反應(yīng)，使互不相溶的兩種或多種反應(yīng)物增加接觸而加快反應(yīng)。優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)快、收率高、條件溫和、操作簡(jiǎn)便尤其適用于有機(jī)溶劑-水體系。第二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)一般分為兩步：

第一步：陰離子從水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相，簡(jiǎn)稱(chēng)界面?zhèn)髻|(zhì)步驟。氰化物從水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相稱(chēng)為轉(zhuǎn)移步驟，它由三個(gè)階段構(gòu)成：①Q(mào)+X-從有機(jī)相返回水相②CN-與X-在水相的置換反應(yīng)③Q+CN-從水相轉(zhuǎn)移到有機(jī)相。

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第二步：本征反應(yīng)或有機(jī)相中的置換反應(yīng)，簡(jiǎn)稱(chēng)化學(xué)反應(yīng)步驟。第四頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

在相轉(zhuǎn)移催化劑不斷地將C+N-從水相運(yùn)送到有機(jī)相，然后又將X-從有機(jī)相運(yùn)送到水相的過(guò)程中，包括三個(gè)平衡：首先是催化劑與悲催化的陰離子形成離子對(duì)Q+CN-的平衡過(guò)程其次是形成的離子對(duì)轉(zhuǎn)移到有機(jī)相的平衡過(guò)程最后是有機(jī)相的鹵代烷反應(yīng)生成Q+CN-和催化劑鎓鹽。第五頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

常用的相轉(zhuǎn)移催化劑很多，主要包括：季銨鹽類(lèi)，如BTEAC（氯化芐基三乙銨）、DMAP（4-N,N-二甲基氨基吡啶）、TBAB（四丁基溴化銨）CTMAB（十六烷基三甲基溴化銨）季鏻鹽，如BTPPA（芐基三苯基氯化鏻）其他，如多醚類(lèi)（聚乙二醇類(lèi)PEG800）、某些叔胺類(lèi)、長(zhǎng)鏈烷基磺酸鹽（如SDA）等。因?yàn)樯婕拔镔|(zhì)在兩相間的轉(zhuǎn)移，所以必須有不同的兩相（液-液、液-固等）存在。常用的溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、苯、乙腈、乙酸乙酯、THF、DMSO等。第六頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日二、相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)實(shí)例1、烴基化反應(yīng)（取代反應(yīng)）在堿性介質(zhì)中進(jìn)行的取代反應(yīng)，用于不用相轉(zhuǎn)移催化劑反應(yīng)的收率、反應(yīng)條件相差很大。第七頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

如撲炎痛（benorilate）的制備中的關(guān)鍵步驟——成酯反應(yīng)（O-烴基化反應(yīng)），利用PEG100作為相轉(zhuǎn)移催化劑，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品純度較高，易于處理而且產(chǎn)率也大幅度增加。第八頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

制備乙基創(chuàng)木酚（成醚反應(yīng)，O-烴基化反應(yīng)）時(shí)，若加入PEG800作相轉(zhuǎn)移催化劑，可以Na2CO3作為堿催化劑，收率可達(dá)85%。相同條件下無(wú)相轉(zhuǎn)移催化劑時(shí)，反應(yīng)幾乎不能進(jìn)行。第九頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

又如抗組胺藥氯苯那敏（chlorpheniramine，撲爾敏）的合成（C-烴基化反應(yīng)：）第十頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

抗心律失常藥普羅帕酮（propafenone）的制備中的第一步反應(yīng)（C-烴基化反應(yīng)）和第四步反應(yīng)（O-烷基化反應(yīng)）都是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)：第十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

苯氧布諾芬鈣（芬諾洛芬鈣）的重排合成，反應(yīng)過(guò)程中的一步采用了相轉(zhuǎn)移催化的O-烴基化反應(yīng)，否則反應(yīng)需要在溫度較高的條件下才能進(jìn)行反應(yīng)。第十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

局部抗真菌藥硝酸芬替康唑（fenticonazolenitrate）合成時(shí)以二甲基亞砜為溶劑，在無(wú)水無(wú)氧條件下，以NaH為催化劑，所得產(chǎn)物利用硅膠柱分離，最終收率不超過(guò)60%。利用四丁基氯化銨做相轉(zhuǎn)移催化劑，利用甲苯和水做溶劑，在NaOH存在下反應(yīng)，收率可達(dá)到56%操作簡(jiǎn)便，條件溫和，收率穩(wěn)定。第十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

合成長(zhǎng)效血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑厄貝沙坦（irbesartan）時(shí)，其中的一步采用相轉(zhuǎn)移催化法，以TBAB（四丁基溴化銨）作相轉(zhuǎn)移催化劑，用K2CO3代替價(jià)格較高，不穩(wěn)定的NaH，以THF代替DMF為溶劑，反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率也有相應(yīng)的提高。第十四頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日2、縮合反應(yīng)用作中間體的扁桃酸（mandelicacid）可以通過(guò)二苯乙酮或扁桃腈水解得到，反應(yīng)路線較長(zhǎng)，毒性較大，收率較低（最高只有46%）。利用相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)以TEBAC（氯化芐基三乙銨）作相轉(zhuǎn)移催化劑，以易得的苯甲醛作原料，得到扁桃酸，收率可達(dá)75%。第十五頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日3、氧化還原反應(yīng)常用的氧化劑和還原劑多數(shù)是無(wú)機(jī)物，在有機(jī)溶液中溶解度較小，因此一般有機(jī)物的氧化還原反應(yīng)都耗時(shí)長(zhǎng)，產(chǎn)率低。利用相轉(zhuǎn)移劑可將氧化劑（還原劑）帶入有機(jī)相，有利于反應(yīng)的進(jìn)行，如利用冠醚或季銨鹽可將KMnO4溶入苯中。第十六頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日第十七頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

4、相轉(zhuǎn)移不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)在合適的條件下，利用相轉(zhuǎn)移催化劑，可得到手性化合物。如利用C-烴基化反應(yīng)合成氨基酸：

二苯甲基的存在，固定了氨基，得到立體選擇性的氨基酸衍生物。第十八頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

小結(jié)：相轉(zhuǎn)移催化可與其他方法結(jié)合應(yīng)用，如相轉(zhuǎn)移催化與微波反應(yīng)結(jié)合，相轉(zhuǎn)移催化與超聲反應(yīng)結(jié)合，特別是相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)與不對(duì)稱(chēng)催化反應(yīng)結(jié)合用于立體選擇性反應(yīng)，取得了較好的結(jié)果。第十九頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日目錄

目錄

電化學(xué)合成

光化學(xué)合成

相轉(zhuǎn)移催化合成

總結(jié)第二十頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

總結(jié)：

近年來(lái)由于化學(xué)學(xué)科的飛速發(fā)展，新的合成方法不斷地被發(fā)現(xiàn)并用于藥物合成。本節(jié)課介紹了電化學(xué)合成、光化學(xué)合成及相轉(zhuǎn)移催化合成在藥物合成中的應(yīng)用，其都具有反應(yīng)條件溫和、易于控制、定向選擇性高、簡(jiǎn)單易行、對(duì)環(huán)境友好等特點(diǎn)，具有廣闊的前景，在未來(lái)將得到更廣泛的應(yīng)用。第二十一頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日謝謝！第二十二頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

貝諾酯（Benorilate）又名撲炎痛、解熱安、苯樂(lè)安。為對(duì)乙酰氨基酚與乙酰水楊酸的酯化產(chǎn)物，是一種新型抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥。主要用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急慢性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕痛、感冒發(fā)燒、頭痛、神經(jīng)痛及術(shù)后疼痛等。第二十三頁(yè)，共二十四頁(yè)，編輯于2023年，星期日

撲爾敏為抗