甲狀腺激素及抗甲狀腺藥

ThyroidHormoneand

AntithyroidDrugs楊樂309044036當(dāng)前第1頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)what’sThyroid甲狀腺當(dāng)前第2頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)Thyroid是脊椎動(dòng)物非常重要的腺體，屬于內(nèi)分泌器官。在哺乳動(dòng)物它位于頸部甲狀軟骨下方，氣管兩旁。人類的甲狀腺形似蝴蝶.當(dāng)前第3頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)基本結(jié)構(gòu)單位：甲狀腺腺泡腺泡腔內(nèi)：膠質(zhì)，其主要成分為含有甲狀腺激素的甲狀腺球蛋白。上皮細(xì)胞：強(qiáng)大的攝碘功能。當(dāng)前第4頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)

甲狀腺激素對(duì)維持機(jī)體正常代謝、促進(jìn)生長發(fā)育十分重要。自從1891年Murray報(bào)道將綿羊甲狀腺提取物用于粘液水腫病人的治療，甲狀腺療法即thyroidhormone分泌過少所致疾病的治療便拉開了序幕。1914年Kendall提得結(jié)晶化的甲狀腺素（thyroxine，T4）1926年Harington確定了T4的分子結(jié)構(gòu)1952年Gross和Pitt-Rivers報(bào)道了另一種活性更強(qiáng)的thyroidhormone三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine，T3）。至此thyroidhormone的組成得到闡明thyroidhormone當(dāng)前第5頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)ThyroidHormone

Thyroidhormone是由甲狀腺腺泡中的甲狀腺球蛋白經(jīng)碘化、耦聯(lián)而成的。其結(jié)構(gòu)較為獨(dú)特，在其結(jié)構(gòu)中均含有無機(jī)碘。以醚鍵或硫醚鍵相連的兩個(gè)苯環(huán)相互垂直!原料：酪氨酸--人體自行合成碘--食物供應(yīng)包括甲狀腺素(thyroxin，T4)三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，T3當(dāng)前第6頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)三碘甲狀腺原氨酸(T3)IHOOICH2CHCOOHINH2HOIIOCH2CHCOOHIINH2甲狀腺素(T4)當(dāng)前第7頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)ThyroidHormone【合成、貯存和分泌】當(dāng)前第8頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)合成：1、碘的攝取：碘泵，主動(dòng)攝取。

2、碘的活化及酪氨酸的碘化：碘化物活性碘一碘酪氨酸(monoiodotyrosine，MIT)二碘酪氨酸(diiodotyrosine，DIT)過氧化物酶甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，TG)上的酪氨酸殘基當(dāng)前第9頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)1.BiosynthesisofThyroidHormone（1）碘的攝取：甲狀腺腺泡細(xì)胞膜上存在碘泵，具有高度攝碘和濃集碘的能力，其攝碘是一種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過程。正常情況下，甲狀腺中碘化物的濃度達(dá)血漿濃度的25倍，而在甲亢時(shí)可高達(dá)250倍。（2）碘的活化和酪氨酸碘化：攝入的碘化物于腺泡上皮細(xì)胞頂端微絨毛處被過氧化物酶氧化成活化狀態(tài)的碘，活化碘再與TG分子中的酪氨酸殘基結(jié)合，生成一碘酪氨酸（monoiodotyrosine，MIT）和二碘酪氨酸（diiodotyrosine，DIT）。（3）耦聯(lián)：在過氧化物酶作用下，一分子MIT和一分子DIT耦聯(lián)生成T3，或二分子的DIT耦聯(lián)成T4。合成的T4和T3仍在TG分子上，貯存在腺泡腔內(nèi)膠質(zhì)中。T4和T3的比例視碘的供應(yīng)情況而定，缺碘時(shí)大鼠甲狀腺中T4∶T3的比例可從正常時(shí)的4∶1變?yōu)?∶3，這樣可以更經(jīng)濟(jì)地利用碘。（4）釋放：在蛋白水解酶作用下，TG分解并釋出T3、T4進(jìn)入血液。正常人每日分泌T4約75μg，T3約25μg。當(dāng)前第10頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)甲狀腺功能調(diào)節(jié)（一）下丘腦-腺垂體-甲狀腺功能軸下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞分泌TRH，促進(jìn)腺垂體分泌TSH。TSH是調(diào)節(jié)甲狀腺分泌的主要激素。下丘腦-腺垂體-甲狀腺間存在功能聯(lián)系。甲狀腺激素在血中的濃度，經(jīng)常反饋調(diào)節(jié)腺垂體分泌TSH的活動(dòng)。當(dāng)血中游離的甲狀腺激素濃度增高時(shí)，將抑制腺垂體分泌TSH，是一種負(fù)反饋。這種反饋抑制是維持甲狀腺功能穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)。甲狀腺激素分泌減少時(shí)，TSH分泌增加，促進(jìn)甲狀腺濾泡代償性增大，以補(bǔ)充合成甲狀腺激素，以供給機(jī)體的需要。（二）體內(nèi)外的其它刺激體內(nèi)外各種刺激可以通過感受器，經(jīng)傳入神經(jīng)傳到中樞，促進(jìn)或抑制下丘腦分泌TRH，進(jìn)而再影響甲狀腺素的分泌。例如寒冷就是通過皮膚冷感受器經(jīng)上述環(huán)節(jié)促進(jìn)甲狀腺分泌。（三）自身調(diào)節(jié)甲狀腺功能的自身調(diào)節(jié)，這是指在完全缺少TSH或TSH濃度基本不變的情況下，甲狀腺自身對(duì)碘供應(yīng)的多少而調(diào)節(jié)甲狀腺素的分泌。當(dāng)食物中碘供應(yīng)過多時(shí)，首先使甲狀腺激素合成過程中碘的轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生抑制，同時(shí)使合成過程也受到抑制，使甲狀腺激素合成明顯下降。如果碘量再增加時(shí)，它的抗甲狀腺合成激素的效應(yīng)消失，使甲狀腺激素的合成增加。此外，過量的碘還有抑制甲狀腺激素釋放的作用。相反，外源碘供應(yīng)不足時(shí)，碘轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制將加強(qiáng)，甲狀腺激素的合成和釋放也增加，使甲狀腺激素分泌不致過低。碘的這種作用原理尚不清楚。當(dāng)前第11頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)【調(diào)節(jié)】1、下丘腦、垂體調(diào)節(jié)：下丘腦分泌：促甲狀腺激素釋放激素(TRH)

垂體分泌：促甲狀腺激素(TSH)2、反饋調(diào)節(jié)：

血中游離T4和T3對(duì)TSH-TRH負(fù)反饋調(diào)節(jié)3、甲狀腺的自身調(diào)節(jié)：4、腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：當(dāng)前第12頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)ThyroidHormone當(dāng)前第13頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)【生理作用及藥理作用】1、維持生長發(fā)育：

促進(jìn)蛋白質(zhì)合成神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育

甲狀腺功能低下：

胎兒:腦發(fā)育期：身材矮小,智力低下呆小病(克汀病，cretinism)

成人：黏液性水腫。分泌不足或過量都可引起疾病。在腦發(fā)育期間，如因缺碘、母體用抗甲狀腺藥或先天缺陷而致甲狀腺功能不足，可使胚胎神經(jīng)細(xì)胞軸突和樹突形成發(fā)生障礙，神經(jīng)髓鞘的形成延緩，由此產(chǎn)生智力低下，身材矮小的呆小病（cretinism）。Thyroidhormone對(duì)胎兒肺臟的發(fā)育也很重要，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)切除動(dòng)物胚胎的甲狀腺則胎肺發(fā)育不全。當(dāng)前第14頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)2、促進(jìn)代謝和產(chǎn)熱：促進(jìn)物質(zhì)氧化，增加氧耗，提高基礎(chǔ)代謝率，使產(chǎn)熱增多。成人甲狀腺功能不全時(shí)，病人怕冷，其他代謝活動(dòng)也低，嚴(yán)重時(shí)可引起粘液性水腫（myxedema）。

基礎(chǔ)代謝率(BMR)，產(chǎn)熱

甲狀腺功能亢進(jìn)：怕熱，多汗；

甲狀腺功能低下：粘多糖沉積黏液性水腫3、提高交感-腎上腺素系統(tǒng)敏感性：甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)病人對(duì)交感神經(jīng)遞質(zhì)及腎上腺髓質(zhì)激素的敏感性增高，出現(xiàn)神經(jīng)過敏、急躁、震顫、心率加快、心排出量增加及血壓增高等現(xiàn)象。

甲亢：情緒激動(dòng),失眠,心悸,血壓增高當(dāng)前第15頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)【臨床應(yīng)用】1、黏液性水腫(myxedema)

垂體功能低下：宜先給糖皮質(zhì)激素，再用甲狀腺制劑。黏液性水腫昏迷：靜注大劑量T3，同時(shí)給予氫化可的松;

如無靜脈注射制劑，也可用T3片劑研碎后加水鼻飼。Berlin-ChemieAG(MenariniGroup)

規(guī)格：100μg*50片/盒零售價(jià)格：￥29.50元

當(dāng)前第16頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)ThyroidHormone【臨床應(yīng)用】2、呆小病(cretinism)

胎兒或幼兒小量開始，終身治療。3、不典型及亞臨床型甲狀腺功能減退癥甲亢術(shù)后或藥物治療后，由TSH測(cè)定

(升高)或TRH興奮試驗(yàn)

(呈過度反應(yīng))確診。當(dāng)前第17頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)ThyroidHormone【臨床應(yīng)用】4、單純性甲狀腺腫(simplegoiter)

口服甲狀腺片，缺碘所致者常與碘劑合用。5、T3抑制試驗(yàn)：用于高攝碘率者的鑒別診斷：

T3抑制50%：?jiǎn)渭冃约谞钕倌[

T3抑制50%：甲狀腺功能亢進(jìn)。當(dāng)前第18頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)ThyroidHormone【不良反應(yīng)】甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀：

心悸，手震顫，多汗，興奮，失眠，

重者嘔吐，腹瀉，發(fā)熱，體重減輕；

可誘發(fā)心絞痛，心力衰竭或心律失常。宜用受體阻斷劑對(duì)抗，并停用甲狀腺激素。當(dāng)前第19頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs可用以治療甲狀腺功能亢進(jìn)，暫時(shí)或長期控制癥狀的藥物統(tǒng)稱抗甲狀腺藥。

1、硫脲類(Thioureas)2、碘(iodine)及碘化物(iodide)3、放射性碘(Radioiodine)4、β受體阻斷藥當(dāng)前第20頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--thioureas硫脲類抗甲狀腺藥：

硫氧嘧啶類(thiouracils)：

甲硫氧嘧啶(methylthiouracil，MTU)

丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)

咪唑類(imidazoles)：

甲巰咪唑(thiamazole，他巴唑tapazole)

卡比馬唑(carbimazloe，甲亢平)當(dāng)前第21頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--thioureas當(dāng)前第22頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)Dr.HerbrandKG,Chem.-Pharm.Works【藥理毒理】抗甲狀腺藥物。其作用機(jī)理是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻止甲狀腺內(nèi)酪氨酸碘化及碘化酪氨酸的縮合，從而抑制甲狀腺素的合成。同時(shí)，在外周組織中抑制T4變?yōu)門3，使血清中活性較強(qiáng)的T3含量較快降低。

丙硫氧嘧啶片

當(dāng)前第23頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)藥理作用

硫脲類抗甲狀腺藥物。其作用機(jī)制是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻礙吸聚以甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到可抑制B淋巴細(xì)胞合成抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細(xì)胞功能恢復(fù)正常。

當(dāng)前第24頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)藥理毒理

本品為抗甲狀腺藥物。其作用機(jī)制是抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶，從而阻礙吸聚到甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化及酪氨酸的偶聯(lián)，阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到可抑制B淋巴細(xì)胞合成抗體，降低血循環(huán)中甲狀腺刺激性抗體的水平，使抑制性T細(xì)胞功能恢復(fù)正常。藥代動(dòng)力學(xué)本品口服后，在體內(nèi)逐漸水解成甲巰咪唑后發(fā)揮作用，故作用緩慢，療效維持時(shí)間較長，半衰期約9小時(shí)?？ū锐R唑

當(dāng)前第25頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--thioureas【藥理作用及作用機(jī)制】1、抑制甲狀腺激素的合成：

作為過氧化物酶(TPO)的底物被碘化碘與TG結(jié)合

抑制過氧化物酶活性碘活化酪氨酸碘化及偶聯(lián)T3和T4生成當(dāng)前第26頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--thioureas【藥理作用及作用機(jī)制】

2、對(duì)已合成的甲狀腺激素?zé)o效：

癥狀改善需2-3周，BMR在1-2個(gè)月后才能恢復(fù)正常。3、長期應(yīng)用血清T3，T4水平TSH分泌反饋性甲狀腺增大充血。4、丙硫氧嘧啶抑制外周T4脫碘生成活性較強(qiáng)的T3甲狀腺危象的輔助治療。當(dāng)前第27頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--thioureas【體內(nèi)過程】1、口服吸收迅速：2h血濃度達(dá)峰值；2、生物利用度(80%)與蛋白結(jié)合率均高(75%)；3、分布廣，以甲狀腺濃集較多；易進(jìn)入乳汁和胎盤；4、肝代謝，作用維持短，一次給藥6-8h，須8h給藥一次。當(dāng)前第28頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--thioureas【臨床應(yīng)用】1、甲亢內(nèi)科治療：

輕癥或不宜手術(shù)和放射性碘治療的中,重度

放射性碘治療的輔助治療。2、甲亢術(shù)前準(zhǔn)備：使甲狀腺功能控制在正常水平，減少麻醉和手術(shù)合并癥，及術(shù)后發(fā)生甲狀腺危象。易致腺體增生，手術(shù)易出血術(shù)前兩周加服大劑量碘劑。當(dāng)前第29頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--thioureas【臨床應(yīng)用】3、甲狀腺危象輔助治療：

甲亢因感染,外傷,手術(shù),情緒激動(dòng)等應(yīng)激狀態(tài)大量T3和T4突然釋放入血高熱，心衰，肺水腫，水電解質(zhì)紊亂等而死亡。

大劑量碘劑抑制T3和T4釋放。合用硫脲類阻斷新激素的合成。當(dāng)前第30頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--thioureas【不良反應(yīng)】發(fā)生率3～12%。丙硫氧嘧啶、甲巰咪唑少；甲硫氧嘧啶較多。1、過敏反應(yīng)：皮疹，瘙癢，發(fā)熱，少數(shù)可見剝脫性皮炎。2、甲狀腺腫或甲狀腺功能減退：3、消化道反應(yīng)：厭食，嘔吐，腹痛，腹瀉。4、白細(xì)胞減少和粒細(xì)胞缺乏。當(dāng)前第31頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--iodine&iodide碘化鉀、碘化鈉(liquoriodineco.)

或復(fù)方碘溶液(盧戈氏液Lugol’ssolution)【藥理作用】1、小劑量碘:合成甲狀腺激素的原料,促進(jìn)激素合成。2、大劑量碘：

（1）抑制甲狀腺激素的釋放：

抑制蛋白水解酶T3和T4不能與TG解離;

拮抗TSH促進(jìn)T3和T4釋放。當(dāng)前第32頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【藥理作用】2、大劑量碘：

(2)抑制甲狀腺激素的合成：

抑制酪氨酸碘化和碘化酪氨酸的縮合;

(3)抑制TSH促進(jìn)腺體增生:

使腺體縮小，血管增生減輕，質(zhì)地變韌--更便于手術(shù)；當(dāng)前第33頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【藥理作用】2、大劑量碘：

(4)作用自限性

用藥2周后腺泡攝碘能力降低抗甲狀腺作用消失，甲亢癥狀復(fù)發(fā)甚至加重故不能單獨(dú)用于甲亢內(nèi)科治療。當(dāng)前第34頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【臨床應(yīng)用】1、單純性甲狀腺腫：

缺碘地區(qū)食鹽中添加萬分之一或十萬分之一碘化鉀或碘化鈉

早期患者：口服碘化鉀或復(fù)方碘溶液(0.1-0.5ml/日)；2、甲狀腺術(shù)前準(zhǔn)備：

先用硫脲類控制病情，術(shù)前2周給予大劑量碘劑,使腺體縮小變韌，血管增生減輕，便于手術(shù)。當(dāng)前第35頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【臨床應(yīng)用】3、甲狀腺危象：

碘化鉀0.5g加到10%葡萄糖溶液中靜脈滴注;或復(fù)方碘溶液(碘5%,碘化鉀10%)3.6ml口服。當(dāng)前第36頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【不良反應(yīng)】1、一般反應(yīng)：呼吸道不適,眼結(jié)膜刺激癥狀等,停藥可消退。2、過敏反應(yīng)：

用藥后立即或幾小時(shí)后發(fā)生，發(fā)熱，皮疹，皮炎；亦可有血管神經(jīng)性水腫，重者可有喉頭水腫及窒息。當(dāng)前第37頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--iodine&iodide【不良反應(yīng)】3、誘發(fā)甲狀腺功能紊亂：

長期服用可誘發(fā)甲亢，已用硫脲類控制者也可因服用少量碘劑而復(fù)發(fā)。亦可誘發(fā)甲減。

可通過乳汁及胎盤，致新生兒甲狀腺腫，孕婦及乳母慎用。當(dāng)前第38頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--radioiodine【化學(xué)】臨床應(yīng)用的放射性碘是131I，t1/2為8.1天?！舅幚碜饔谩?、甲狀腺高度攝碘131I被甲狀腺濃集可產(chǎn)生射線(占99%)在組織射程僅2mm破壞甲狀腺實(shí)質(zhì),而很少波及周圍組織類似甲狀腺次全切手術(shù)2、131I也可產(chǎn)生少量射線(占1%)可在體外測(cè)得作甲狀腺攝碘功能測(cè)定用。當(dāng)前第39頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--radioiodine【臨床應(yīng)用】1、治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥：

1）用于不宜手術(shù)或手術(shù)后復(fù)發(fā)

及硫脲類無效或過敏者

2)須嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥

<20歲、孕婦乳母及腎功不良者不宜應(yīng)用。2、甲狀腺攝碘功能測(cè)定：

甲亢時(shí)攝碘率較高，且攝碘高峰時(shí)間前移；

甲狀腺功能減退病人與此相反。當(dāng)前第40頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

--radioiodine【不良反應(yīng)】1、劑量過大可致甲狀腺功能減退

應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量，密切觀察有無不良反應(yīng)，如發(fā)生應(yīng)補(bǔ)充甲狀腺激素。2、重癥病例劑量過大可致甲狀腺危象：

可能因從被破壞的腺體放出大量激素所致，宜先用其它抗甲狀腺藥控制病情，待BMR明顯降低后再用放射性碘治療。當(dāng)前第41頁\共有49頁\編于星期五\10點(diǎn)AntithyroidDrugs

---adrenoceptorblockingdrugs【藥理作用】1、阻斷-受體，改善甲亢癥狀：

可控制甲亢病人交感-腎上腺系統(tǒng)興奮所致心率加快，心收縮力增強(qiáng)等癥狀，不干擾硫脲類對(duì)甲狀腺的作用，作用迅速，但單用時(shí)作用有限，若與硫脲類合用則療效迅速而顯著。2、適當(dāng)減少甲狀腺激素的分泌：