緩釋控釋制劑全

緩釋控釋制劑全第一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第一節(jié)概述緩釋制劑系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物以達到長效作用的制劑。其中藥物釋放主要是一級速度過程，對于注射型制劑，藥物的釋放可持續(xù)數(shù)天至數(shù)月；口服劑型的持續(xù)時間根據(jù)其在消化道的滯留時間，一般以小時計。第二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一控釋制劑系指藥物能在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。廣義的控釋制劑包括控制釋藥的速度、方向和時間，靶向制劑、透皮吸收制劑等都屬于控釋制劑的范疇。狹義的控釋制劑則一般是指在預(yù)定時間內(nèi)已零級或接近零級速度釋放藥物的制劑。第三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一緩釋控釋制劑與普通劑型的比較

緩釋藥物是普通劑型與控釋劑型之間的過渡形式。盡管緩釋藥物在普通藥物基礎(chǔ)上，藥物釋放相對延緩，藥釋時間相對延長，但是這種劑型藥物延緩釋放不穩(wěn)定，藥釋時間無嚴格控制，故與控釋藥物有本質(zhì)的區(qū)別，二者的有效生物利用度的高低，藥效的長短強弱，副作用的多少，大小皆不相同。第四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一項目普通劑型控釋劑型臨床療效較低較高不良反應(yīng)較大較小治療血藥維持時間短長血藥峰值Cmax高低血藥谷值Cmin低高藥物載體淀粉、蔗糖等聚合物EC、EVA等有效成份普通藥物t1/2短、DI小、藥效時間長臨床使用藥量大，多次頻繁給藥、使用不便、安全性低。藥量小、給藥次數(shù)少、使用方便、安全性高適用范圍多用于短暫治療普通應(yīng)用于長期預(yù)防及治療研究制造簡單、粗糙復(fù)雜、精密第五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一緩控釋制劑的特點:①對半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可以減少服藥次數(shù)，提高病人順應(yīng)性，使用方便。②使血液濃度平穩(wěn)，避免峰谷現(xiàn)象，有利于降低藥物的毒副作用。③可減少用藥的總劑量，因此可用最小劑量達到最大藥效。不是所有的藥物都適合制成緩控釋制劑，如劑量很大（大于1g）、半衰期很長（大于24h）、不能在小腸下端有效吸收的藥物等。第六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一英文名稱：Sustained-releasepreparationsControlled-releasepreparationsModified–releasepreparations第七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一控釋藥物與緩釋藥物的比較1)控釋藥物與緩釋藥物不同?？蒯屗幬铮–RDDS）Q=Kot藥釋速率符合0級方程。緩釋藥物（SRP/ERP）Q=K1/2t藥釋速率符合0.5級方程，Q=KIT藥釋速率符合一級速率。2)二種藥物體內(nèi)吸收、分布、代謝排泄平衡及影響因素的假設(shè)條件不同?？蒯寗┬透鼑栏瘢娴蒯槍w內(nèi)諸多影響因素，故更符合藥物充分利用規(guī)律。3)緩釋藥物（ERP或SRP）

藥釋規(guī)律

釋藥速率不穩(wěn)定，釋藥過程服從一級速率方程式Hyguchi方程。

釋藥速率恒定，控釋藥物（CRDDS）為復(fù)合零級動力學方程或Fick’s定律。4)主要目標

:緩釋藥物主要是延緩釋放，而不包括使難溶藥物釋放加快。

控制藥物釋放速率，包括使難溶藥物釋放加快。藥釋精度:

對血藥濃度和有效持續(xù)時間要求不嚴，比普通制劑稍好，為控釋制劑的過渡產(chǎn)物。

嚴格控制血藥濃度和有效持續(xù)時間，屬精密給藥系統(tǒng)，血藥受給藥系統(tǒng)控制，而不受吸收過程控制。藥釋類型:

包括藥劑廣，多為不溶解骨架制劑和混雜基質(zhì)溶解或蝕解型制劑。

對藥劑要求嚴格，主要為均勻基質(zhì)全分散控制溶解型制劑和膜控釋，滲透壓控釋。臨床效果:

臨床療效低且不穩(wěn)定，有效持續(xù)時間較控釋制劑短，且不穩(wěn)定，不良反應(yīng)較大?？蒯屗幬锱R床療效高，有效持續(xù)時間長且穩(wěn)定，不良反應(yīng)較小。第八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一緩控釋制劑的不足：①在臨床應(yīng)用中對劑量調(diào)節(jié)的靈活性降低，如果遇到某種特殊情況（如出現(xiàn)較大副反應(yīng)），往往不能立即停止治療。②緩釋制劑往往是基于健康人群的平均動力學參數(shù)而設(shè)計，當藥物在疾病狀態(tài)的體內(nèi)動力學特性有所改變時，不能靈活調(diào)節(jié)給藥方案；③制備緩、控釋制劑所涉及的設(shè)備和工藝費用較常規(guī)制劑昂貴。第九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一一、緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法緩、控釋制劑主要由骨架型和貯庫型兩種。藥物以分子或微晶、微粒的形式均勻分散在各種載體材料中，則形成骨架型緩、控釋制劑；藥物被包裹在高分子聚合物膜內(nèi)，則形成貯庫型緩、控釋制劑。兩種類型的緩、控釋制劑所涉及的釋藥原理主要有溶出、擴散、溶蝕、滲透壓或離子交換作用。第十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（一）溶出原理溶出速度慢的藥物顯示出緩釋的性質(zhì)。根據(jù)Noyes-Whitney溶出速度公式，通過減少藥物的溶解度，增大藥物的粒徑，以降低藥物的溶出速度，達到長效作用。具體方法：

1.制成溶解度小的鹽或酯

2.與高分子化合物生成難溶性鹽

3.控制粒子大小第十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一以擴散為主的緩、控釋制劑，藥物首先溶解成溶液后再從制劑中擴散出來進入體液，其釋藥受擴散速率的控制。藥物的釋放以擴散為主的結(jié)構(gòu)有以下幾種：

1.水不溶性包衣膜

2.含水性孔道的包衣膜

3.骨架型的藥物擴散（二）擴散原理零級釋放不呈零級釋放，符合Higuchi方程第十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一利用擴散原理達到緩、控釋作用的方法：1.包衣2.制成微囊3.制成不溶性骨架片劑4.增加粘度以減少擴散速度5.制成植入劑6.制成乳劑第十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一釋藥系統(tǒng)決大多數(shù)取決于溶出或擴散，但某些骨架型制劑，骨架本身也處于溶蝕的過程，結(jié)果使藥物擴散的路徑長度改變，形成移動界面擴散系統(tǒng)。此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于材料的生物溶蝕性能不會最后形成空骨架，缺點則是由于影響因素多，其釋藥動力學較難控制。（三）溶蝕與擴散、溶出結(jié)合第十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（四）滲透壓原理利用該原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，比骨架型緩釋制劑更為優(yōu)越。（水不溶性聚合物）（水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料）（激光或高速機械鉆）第十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一只要膜內(nèi)藥物維持飽和溶液狀態(tài)，釋藥速率恒定，即以零級速率釋放藥物。胃腸液中的離子不會滲透入半透膜，故滲透泵型片劑的釋藥速率與pH值無關(guān)，在胃中與腸中的釋藥速率相等。此類系統(tǒng)的優(yōu)點在于其可傳遞體積較大，理論上，藥物的釋放與藥物的性質(zhì)無關(guān)，缺點是造價貴，另外對溶液狀態(tài)不穩(wěn)定的藥物不適用。第十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹酯，其聚合物鏈的重復(fù)單元上含有成鹽基團，藥物可結(jié)合于樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換將藥物游離釋放出來。樹脂+—藥物+X-

樹脂+—X-+藥物-樹脂-—藥物+Y+

樹脂-

-—Y++藥物+

（五）離子交換作用第十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一緩、控釋制劑技術(shù)類型

緩控釋制劑的三種類型：定時、定速、定位釋藥。緩控制劑屬于定速釋放型，常用的技術(shù)有膜控釋和骨架控釋，而高分子交換樹脂和滲透泵等技術(shù)要求高，不易推廣。便于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的新技術(shù)有：多層緩釋片和包衣緩釋片技術(shù)，一次擠出離心制丸工藝，藥物與高分子混溶擠出工藝，不溶性高分子固體分散技術(shù)等。1.定速釋放技術(shù)

是指制劑以一定速率在體內(nèi)釋放藥物。基本符合零級釋放動力學規(guī)律，口服后在一定的時間內(nèi)能使藥物釋放和吸收速率與體內(nèi)代謝速率相關(guān)，定速釋放可減少血藥濃度波動情況，增加病人服藥的順應(yīng)性。

借助于改變片劑的幾何形狀來控制藥物的釋放。迭層擴散骨架片，雙凹形帶孔包衣片，環(huán)形骨架片等。二、緩釋、控釋制劑的設(shè)計第十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一2.定位釋放技術(shù)

定位釋放可增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。

在口腔或胃腸道適當部位長時間停留，并釋放一定量藥物，以達到增加局部治療作用或增加特定吸收部位對藥物的吸收。利用一些比重小于水以及具有高粘性的材料也可以使制劑在胃內(nèi)滯留較長時間并定速釋藥。胃內(nèi)滯留系統(tǒng)有，胃漂浮系統(tǒng)，胃內(nèi)膨脹系統(tǒng)，生物粘附系統(tǒng)。小腸定位給藥系統(tǒng)（腸溶制劑）避免藥物在胃內(nèi)降解或?qū)ξ傅拇碳ぃ岣咭恍┧幬锏寞熜?。常用的技術(shù)有，利用結(jié)腸高ph生理環(huán)境溶解適宜聚合物包衣材料，或利用結(jié)腸特殊酶或正常菌落分解特異性聚合物如α-淀粉、果膠鈣等。第十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一3.定時釋放技術(shù)

定時釋放可根據(jù)生物時間節(jié)律特點釋放需要量藥物，使藥物發(fā)揮最佳治療效果。

定時釋放又稱為脈沖釋放，即根據(jù)生物時間節(jié)律特點釋放需要量的藥物，針對某些疾病容易在特定時間發(fā)作的特點，研究在服藥后可在特定時間釋藥的制劑，如通過調(diào)節(jié)聚合物材料的溶蝕速度可在預(yù)定時間釋藥，釋藥的時間根據(jù)藥物時辰動力學研究結(jié)果確定。此外，有人研究了電控制pdds，超聲波控制pdds和微波輻射pdds等。第二十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一“根據(jù)疾病治療時辰藥理學的脈沖緩釋系統(tǒng)”24小時給藥1次的美托洛爾遲釋脈沖制劑（delayedpulseformulation）在晚間10時服藥，6小時后開始緩釋藥物，在上午8時至12時有最大血藥濃度，然后維持有效血藥濃度至第二次服藥。這對于清晨發(fā)作頻率最高的偏頭痛的治療無疑優(yōu)于一般的緩釋制劑。第二十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一1.理化因素（1）劑量大小一般0.5~1.0g單劑量是常規(guī)制劑和緩釋制劑的最大劑量。（2）pKa、解離度和水溶性（3）分配系數(shù)（4）穩(wěn)定性（一）影響口服緩釋、控釋制劑設(shè)計的因素第二十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（1）生物半衰期半衰期＜1h或半衰期＞24h的藥物不適宜制成緩釋制劑。（2）吸收緩釋制劑的釋藥速度必須比吸收速度慢，否則，藥物還沒有釋放完，制劑已離開吸收部位。本身吸收常數(shù)低的藥物，不太適宜制成緩釋制劑。（3）代謝在吸收前有代謝作用的藥物制成緩釋劑型，生物利用度都會降低。2.生物因素第二十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（二）緩釋、控釋制劑的設(shè)計緩釋、控釋制劑一般適用于半衰期短的藥物（t1/2為2~8h），半衰期小于1h或大于12h的藥物，一般不宜制成緩釋、控釋制劑。劑量很大、藥效很劇烈以及溶解吸收很差的藥物，劑量需要精密調(diào)節(jié)的藥物，一般也不宜制成緩釋惑控釋制劑。抗生素類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成普通緩釋、控釋制劑。1.藥物的選擇第二十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一2.設(shè)計要求（1）生物利用度（bioavailability)緩釋、控釋制劑的相對生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%~120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃和小腸，宜設(shè)計每12h服一次，若藥物在結(jié)腸也有吸收，則可考慮每24h服一次?？赏ㄟ^藥物在胃腸道中的吸收速度控制適宜的制劑釋放速度和選用合適的材料保證緩釋、控釋制劑有較好的生物利用度。第二十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（2）峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時峰濃度與谷濃度之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動百分數(shù)表示。根據(jù)此項要求，一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。若設(shè)計零級釋放劑型，如滲透泵，其峰谷濃度比顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。第二十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一3.緩釋、控釋制劑的劑量計算（略）一般根據(jù)普通制劑的用法和劑量進行經(jīng)驗式的計算；也可采用藥物動力學方法進行計算，但涉及因素很多，計算結(jié)果僅供參考。第二十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一4.緩釋、控釋制劑的輔料緩、控釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑(retardants)控制藥物的釋放速度。其阻滯方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。第二十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一骨架型阻滯材料有：①溶蝕性骨架材料：常用的有動物脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等。②親水性凝膠骨架材料：有甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉、羥丙甲纖維素、聚維酮、卡波姆、海藻酸鹽、脫乙酰殼聚糖等。③不溶性骨架材料：有乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、無毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。第二十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一①不溶性高分子材料如乙基纖維素②腸溶性高分子，如纖維醋酸酯、丙烯酸樹脂L、S型、羥丙基甲纖維素酞酸酯和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯等。包衣膜阻滯材料有：增稠劑：是一類水溶性高分子材料，主要用于液體藥劑。常用的有明膠、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。第三十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（三）緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1.骨架型緩釋、控釋制劑（1）骨架片

1）親水性凝膠骨架片

2）蠟質(zhì)骨架片

3）不溶性骨架片（2）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片（3）胃內(nèi)滯留片（4）生物粘附片（5）骨架型小丸第三十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一2.膜控型緩釋、控釋制劑（1）微孔膜包衣片（2）膜控釋小片（3）腸溶膜控釋片（4）膜控釋小片（5）滲透泵片第三十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一三、緩釋、控釋制劑體內(nèi)、體外評價（一）體外釋放度試驗1.釋放度試驗方法根據(jù)《中國藥典》2005年版的規(guī)定進行緩釋、控釋制劑的體外藥物釋放度試驗。（二）體內(nèi)生物利用度和生物等效性《中國藥典》規(guī)定緩釋、控釋制劑的生物利用度與生物等效性試驗應(yīng)在單次給藥與多次給藥兩種條件下進行。（三）體內(nèi)外相關(guān)性系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間對應(yīng)的各個時間點回歸，得到直線回歸的相關(guān)系數(shù)符合要求，即可認為具有相關(guān)性。第三十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)第三十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)目前上市產(chǎn)品中，大多數(shù)緩釋控釋膠囊內(nèi)裝緩釋控釋小丸，少部分裝緩釋顆粒，裝緩釋小片的膠囊更少。裝緩釋顆粒膠囊工藝比較簡單，可用常規(guī)制粒技術(shù)，但質(zhì)量不及小丸，緩釋小片裝膠囊的關(guān)鍵是小片灌裝設(shè)備的機械化問題。緩釋控釋小丸裝膠囊最常用。小丸大小一般為0.5~2.5μm。一、小丸(pellets)的特點其特點：不受胃排空的影響，個體差異小；與胃粘膜接觸面積大，藥物局部濃度低、可減少藥物對胃的刺激性；用藥后均勻分布在胃腸道內(nèi)，釋藥完全，生物利用度高；個別小丸有缺陷，不致對整個制劑釋藥行為產(chǎn)生影響；制成小丸包衣，可提高藥物穩(wěn)定性；各種不同釋藥小丸搭配組合，血藥濃度平穩(wěn)。當前問題是工藝復(fù)雜、技術(shù)難度大。第三十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)包衣（coating）首先要有合適的包衣液，才能形成具有緩釋控釋作用及釋藥重現(xiàn)性好、連續(xù)、均一穩(wěn)定的薄膜，包衣液通為數(shù)種組分的混合物。一般包括膜材、增塑劑、釋放速度調(diào)節(jié)劑（致孔劑）、抗粘劑、色料、遮光劑及溶劑或介質(zhì)等組份。1.膜材(Filmmaterials)在緩釋控釋制劑中常用膜材主要有三類，一是乙基纖維素類，特別是乙基纖維素水分散體，其次為聚丙烯酸樹脂類，第三為醋酸纖維素，這些材料的規(guī)格與性能詳見本章第一節(jié)。2.增塑劑(Plasticizers)聚合物因加入高沸點、低揮發(fā)性并能與聚合物混溶的小分子物質(zhì)（液體或低熔點固體）而改變聚合物力學性質(zhì)的行為稱為增塑，所用的小分子物稱為增塑劑（plasticizer）。也就是使聚合物脆性降低，韌性、柔軟性、強度增加。第三十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)纖維素薄膜包衣液基本處方處方成分 用量（%，w/w） 作用HPMC（5mPa·S）7.5包衣聚合物PEG400 0.8 增塑劑黃色氧化鐵 0.6 色料/遮光劑二氧化鈦 3.1 色料/遮光劑蒸餾水 80.0 聚合物溶劑總量 100.0第三十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)2．聚丙烯酸樹脂水性包衣液處方處方成分 用量（%，w/w） 作用EudragitRL30D 5.5聚合物（30%，w/w混懸液）含色淀等成分的混懸液 16.4 色料、遮光劑（30%，w/w）枸櫞酸三乙酯1.1增塑劑蒸餾水 77.0 介質(zhì)總量 100.0第三十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)三、包衣方法與設(shè)備緩釋控釋制劑的包衣方法實際上就是薄膜包衣，故其方法與設(shè)備也類似，不過小丸及顆粒包衣與普通片劑包衣不完全相同，此處主要討論小丸（或顆?；蛐∑┌路椒ㄅc設(shè)備，緩釋控釋小丸常用鍋包衣法與流床包衣法，此外小丸也可用擠壓成型法制備。1.鍋包衣法(Pancoatiog)鍋包衣法用常規(guī)的包衣鍋（coatingpan）進行，現(xiàn)在一些改進的包衣鍋更適合，如埋管式噴霧包衣鍋。鍋包衣法在片劑包衣中廣泛使用。2.流床包衣法(Fluidizedbedcoating)就是空氣懸浮流床包衣，在小丸包衣中使用較多。此法是由于急速上升的空氣將小丸、顆粒等物料在包衣室內(nèi)懸浮流化，使其處于流動狀態(tài)，將包衣液噴入流化床并霧化，即包裹在制劑表面，并被通入熱的空氣干燥，反復(fù)包衣直至增重到所需厚度。此法的特點是操作連續(xù)，操作時流床溫度易于控制。第三十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第二節(jié)緩釋控釋膠囊制備技術(shù)釋藥機理：包衣小丸在胃腸中，首先胃腸液滲透薄膜進入，藥物發(fā)生溶解，然后藥物溶液通過跨膜擴散，故包衣小丸的釋藥機理主要是擴散作用。1.藥物通過包衣膜溶解/擴散水不溶性膜包衣的制劑，如乙基纖維素包制的微囊或小丸就屬這類制劑。2.通過水性孔道擴散包衣中含有部分水溶性聚合物的屬于此類情況。3.根據(jù)滲透作用原理包衣小丸，丸芯若由高滲物質(zhì)組成，則小丸在釋放介質(zhì)中，膜內(nèi)外的滲透壓差對釋藥的作用也是應(yīng)該考慮的。第四十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第三節(jié)口服定時和定位釋藥系統(tǒng)口服定時釋藥系統(tǒng)或稱擇時釋藥系統(tǒng)（oralchronopharmacologicdrugdeliverysystem)就是根據(jù)人體的生物節(jié)律變化特點，按照生理和治療的需要而定時定量釋藥的一種新型給藥系統(tǒng)。該系統(tǒng)的其他名稱有脈沖釋藥(pulsed/pulsatilerelease)、定時鐘（timeclock)、鬧鐘(alarmclock)和時控-突釋系統(tǒng)(timecontrolledexplosivesystem)。一、口服定時釋藥系統(tǒng)第四十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一一、口服定時釋藥系統(tǒng)（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)（二）包衣脈沖系統(tǒng)（三）柱塞型定時釋藥膠囊第四十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（一）滲透泵定時釋藥系統(tǒng)滲透泵定時釋藥系統(tǒng)是用滲透泵技術(shù)制備的定時釋藥制劑。如美國上市產(chǎn)品Covera-HS，其主藥為鹽酸維拉帕米。該藥在晚上臨睡前服用，次日清晨3∶00左右患者體內(nèi)兒茶酚胺水平增高時釋放一個脈沖劑量的藥物，十分符合該病節(jié)律變化的需要。第四十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（二）包衣脈沖系統(tǒng)（1）膜包衣定時爆釋系統(tǒng)（time-controlledexplosionsystem）是用外層膜和膜內(nèi)崩解物質(zhì)控制水進入膜，使崩解物質(zhì)崩解而脹破膜的時間來控制藥物的釋放時間。（2）薄膜包衣片可采用普通片薄膜包衣技術(shù)制成。1.膜包衣技術(shù)第四十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一壓制包衣脈沖片按其外層材料可分為半滲透型、溶蝕型和膨脹型三類。半滲透型脈沖制劑的包衣材料主要是蠟類加致孔劑；溶蝕型脈沖制劑的常用材料為低粘度羥丙甲纖維素；膨脹型脈沖制劑選用的材料主要有高粘度的HPMC，羥乙基纖維素（HEC）等。2.壓制包衣技術(shù)第四十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一組成：水不溶性膠囊殼體、藥物貯庫、定時塞、水溶性膠囊帽。柱塞有膨脹型、溶蝕型和酶可降解型等。酶可降解型柱塞有單層和雙層兩種。單層塞由底物和酶組成，雙層柱塞由底物層和酶層組成。（三）柱塞型定時釋藥膠囊第四十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一二、口服定位釋藥系統(tǒng)口服定位釋藥系統(tǒng)(oralsite-specificdrugdeliverysystem)是指口服后能將藥物選擇性地輸送到胃腸道的某一部位，以速釋或緩釋、控釋釋放藥物的劑型。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可分為胃定位釋藥系統(tǒng)，小腸定位釋藥系統(tǒng)和結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)。第四十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一目的：①改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下失活，如蛋白質(zhì)、肽類藥物制成結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)；②治療胃腸道的局部疾病，可提高療效、減少劑量，降低全身性副作用；③改善緩釋、控釋制劑因受胃腸運動影響而造成的藥物吸收不完全、個體差異大等現(xiàn)象。第四十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（一）胃定位釋藥系統(tǒng)胃定位釋藥系統(tǒng)主要是口服胃滯留給藥系統(tǒng)(oralstomach-retaineddrugdeliverysystem)，對于易在胃中吸收的藥物或在酸性環(huán)境中溶解的藥物，在小腸上部吸收率高的藥物和治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物適宜制成此類制劑。第四十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（二）口服小腸釋藥系統(tǒng)該釋藥系統(tǒng)口服后，在胃內(nèi)保持完整，進入小腸后，能按設(shè)計要求釋放藥物，達到速釋和緩釋的目的。主要是包腸溶衣的釋藥系統(tǒng)，也可采用定時釋藥系統(tǒng)，但將兩種技術(shù)結(jié)合，可保證藥物只在小腸釋放。適用于在胃內(nèi)失活或?qū)ξ傅拇碳ば源蟮乃幬?。第五十頁，共七十三頁，編輯?023年，星期一（三）口服結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)(簡稱OCDDS)是指用適當方法使藥物口服后避免在胃、十二指腸、空腸和回腸前端釋放藥物，運送到回盲腸部后釋放藥物而發(fā)揮局部和全身治療作用的一種給藥系統(tǒng)，是一種定位在結(jié)腸釋藥的制劑。第五十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一結(jié)腸定位釋藥系統(tǒng)的優(yōu)點：①提高結(jié)腸局部藥物濃度，提高藥效，有利于治療結(jié)腸部位病變，如Crohn’s病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌和便秘等；②結(jié)腸給藥可避免首過效應(yīng)；③有利于多肽、蛋白質(zhì)類大分子藥物的吸收，如激素類藥物、疫苗、生物技術(shù)類藥物等；④固體制劑在結(jié)腸中的轉(zhuǎn)運時間很長，可達20~30h，因此OCDDS的研究對緩、控釋制劑，特別是日服一次的制劑的開發(fā)具有指導意義。第五十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一OCDDS的類型：（1）時控性O(shè)CDDS用適當方法制備具有一定時滯即口服后5~12h開始釋放藥物，可達結(jié)腸靶向轉(zhuǎn)運的目的。第五十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（2）pH敏感型OCDDS是利用在結(jié)腸較高pH值環(huán)境下溶解的pH依賴性高分子聚合物（如聚丙烯酸樹酯、醋酸纖維素肽酸酯等），使藥物在結(jié)腸部位發(fā)揮療效。有時可能因為結(jié)腸病變或細菌作用，其pH低于小腸，使藥物在結(jié)腸不能充分釋藥，因此此類系統(tǒng)可和時控型系統(tǒng)結(jié)合，以提高結(jié)腸定位釋藥的結(jié)果。第五十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（3）生物降解型OCDDS是利用結(jié)腸中細菌產(chǎn)生的酶對某些材料具有專一的降解性能制成，可分為材料降解型和前體藥物型。還有生物粘附型OCDDS以及前面幾種技術(shù)綜合使用制備的OCDDS等。第五十五頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一第四節(jié)靶向制劑靶向制劑又稱靶向給藥系統(tǒng)(targetingdrugsystem,TDS)，是指載體將藥物通過局部給藥或全身血藥循環(huán)而選擇性地濃集定位于靶組織、靶器官、靶細胞或細胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。利用人體生物學特性，如pH梯度(口服制劑的結(jié)腸靶向)、毛細血管直徑差異、免疫防衛(wèi)系統(tǒng)、特殊酶降解、受體反應(yīng)、病變部位的特殊化學環(huán)境(如：pH值)和一些物理手段(如：磁場)，將藥物傳送到病變器官、組織或細胞。一、概述第五十六頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一靶向制劑適用于：①藥劑學方面穩(wěn)定性低或溶解度?。虎谏锼巹W方面的吸收小或生物不穩(wěn)定性（酶、pH值等）；③藥物動力學方面的半衰期短和分布面廣而缺乏特異性；④臨床方面的治療指數(shù)(中毒劑量和治療劑量之比)低和解剖屏障或細胞屏障等。第五十七頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一靶向制劑的三要素：成功的靶向制劑應(yīng)具備定位濃集、控制釋藥以及無毒可生物降解三個要素，即靶向制劑不僅要求藥物選擇性地到達特定部位的靶組織、靶器官、靶細胞甚至細胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，而且要求有一定濃度的藥物滯留相當時間，以便發(fā)揮藥效，而載體應(yīng)無遺留的毒副作用。第五十八頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（一）靶向制劑的分類按分布水平可分為三級。一級指到達靶組織或靶器官，二級指到達細胞，三級指到達細胞內(nèi)的特定部位。按靶向性原動力可分為被動靶向制劑、主動靶向制劑和物理化學靶向制劑等。第五十九頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（二）靶向性評價1.相對攝取率re

re=(AUCi)p/(AUCi)s

2.靶向效率te

te=(AUC)靶/(AUC)非靶

3.峰濃度比Ce

Ce=(Cmax)p/(Cmax)s

注：p和s分別表示藥物制劑及藥物溶液第六十頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一二、被動靶向制劑

(passivetargetingpreparation)系利用藥物載體，使藥物被生理過程自然吞噬而實現(xiàn)靶向德制劑。狹義而言，被動靶向制劑是指載藥微粒被單核-巨噬細胞系統(tǒng)的巨噬細胞(尤其是肝的Kupffer細胞)攝取，通過正常生理過程運至肝、脾等器官的制劑。乳劑、脂質(zhì)體、微球和納米粒都可以作為被動靶向制劑的載體。第六十一頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（一）乳劑乳劑靶向性特點在于它對淋巴的親合性。乳滴靜脈注射經(jīng)巨噬細胞吞噬后，在肝、脾中高度濃集，實現(xiàn)靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。W/O型和O/W型乳劑雖然都有淋巴定向性，但兩者程度不同。乳劑中藥物的釋放機制主要有透過細胞膜擴散、通過載體使親水性藥物變?yōu)槭杷远淄高^油膜或通過復(fù)乳中形成的混合膠束轉(zhuǎn)運等。乳劑的粒徑大小，乳化劑的種類、用量和乳劑的類型對靶向性有影響。第六十二頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一（二）脂質(zhì)體脂質(zhì)體進入體內(nèi)可被巨噬細胞作為異物而吞噬攝取，在肝、脾和骨髓等單核-巨噬細胞較豐富的器官中濃集，可治療腫瘤擴散轉(zhuǎn)移，以及肝寄生蟲病、利什曼病等單核-巨噬細胞疾病。同時可明顯降低藥物的毒性。脂質(zhì)體屬于膠體系統(tǒng)，其組成與細胞膜相似，能顯著增強細胞攝取，延緩和克服耐藥性，脂質(zhì)體在體內(nèi)細胞水平上的作用機制有吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合等。第六十三頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一藥物制成微球后主要特點是緩釋長效和靶向作用。靶向微球的材料多數(shù)是降解材料，如蛋白類、糖類、合成聚酯類。小于7μm時一般被肝、脾中的巨噬細胞攝取，大于7~10μm的微球通常被肺的最小毛細血管床以機械方式截留，被巨噬細胞攝取進入肺組織或肺氣泡。微球中藥物的釋放機制為擴散、材料的溶解和材料的降解。（三）微球第六十四頁，共七十三頁，編輯于2023年，星期一納米粒靜脈注射后，一般被單核-巨噬細胞系統(tǒng)攝取，主要分布于肝(60%~90%)、脾(2%~10%)、肺(3%