第四章免疫調節(jié)與免疫病理

第四章免疫調節(jié)與免疫病理第一節(jié)

免疫調節(jié)第二節(jié)免疫病理當前第1頁\共有116頁\編于星期六\8點

免疫調節(jié)（immunoregulation）

是指在免疫應答過程中免疫細胞、免疫分子以及抗原之間相互作用，并在遺傳基因控制以及神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)參與下維持機體的平衡和穩(wěn)定。作用：提高機體免疫力，排除異物減少對自身組織的損傷抗原清除后，及時終止免疫應答當前第2頁\共有116頁\編于星期六\8點第一節(jié)免疫調節(jié)一、分子水平的免疫調節(jié)二、細胞水平的免疫調節(jié)三、整體和群體水平的免疫調節(jié)當前第3頁\共有116頁\編于星期六\8點1.抗原對免疫應答的調節(jié)2.抗體對免疫應答的調節(jié)3.抗體獨特型免疫調節(jié)網(wǎng)絡4.補體對免疫應答的調節(jié)5.細胞因子對免疫應答的調節(jié)一、分子水平的免疫調節(jié)當前第4頁\共有116頁\編于星期六\8點1.抗原對免疫應答的調節(jié)抗原的調節(jié)作用：抗原是啟動應答的根本因素抗原的質和量影響免疫應答的強弱當前第5頁\共有116頁\編于星期六\8點TI抗原（LPS、莢膜多糖）體液免疫IgMTD抗原（蛋白質類抗原）體液和細胞免疫各類Ig細胞內(nèi)感染的微生物細胞免疫應答游離可溶性抗原體液免疫應答適量

免疫應答高劑量或反復的小劑量免疫耐受

（1）抗原的化學性質、進入機體劑量及方式當前第6頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第7頁\共有116頁\編于星期六\8點結構相似的抗原具有相互干擾特異性免疫應答的能力。抗原1進入體內(nèi)免疫應答1～2周后抗原2進入體內(nèi)針對抗原1的免疫應答產(chǎn)生強度減弱甚至喪失。（2）抗原之間的競爭性抑制當前第8頁\共有116頁\編于星期六\8點結構相似的不同抗原之間競爭性調節(jié)當前第9頁\共有116頁\編于星期六\8點2.抗體對免疫應答的調節(jié)（1）抗體的反饋性調節(jié)抗體濃度過高時，抗體與抗原結合可降低抗原的刺激作用——抗體封閉作用當前第10頁\共有116頁\編于星期六\8點抗原被抗體封閉當前第11頁\共有116頁\編于星期六\8點

新生兒溶血癥是由母子間Rh血型不符引起的。預防：將高濃度抗Rh抗體及時注入Rh-產(chǎn)婦體內(nèi)，使之與分娩時少量進入母體內(nèi)的新生兒Rh+紅細胞結合；

在補體、吞噬細胞和NK細胞參與作用下，清除新生兒Rh+紅細胞，解除Rh抗原對母體的免疫作用，

避免再次妊娠時新生兒溶血癥的發(fā)生?？贵w的負反饋調節(jié)與新生兒溶血癥當前第12頁\共有116頁\編于星期六\8點（2）抗體親和力的調節(jié)

抗體親和力成熟：

是指機體正常存在的一種免疫功能狀態(tài)。在體液免疫中，再次應答所產(chǎn)生抗體的平均親和力高于初次免疫應答。這種現(xiàn)象稱為抗體親和力成熟（antibodyaffinitymaturation）。當前第13頁\共有116頁\編于星期六\8點Ab+AgIC(1)正調：IgM可以促進免疫應答，其機制：促進調理作用(2)負調：IgG可以抑制免疫應答，其機制：（3）免疫復合物對免疫應答的調節(jié)抗體封閉作用BCR與抑制性受體交聯(lián)當前第14頁\共有116頁\編于星期六\8點

免疫復合物的調節(jié)作用機制當前第15頁\共有116頁\編于星期六\8點BCR與抑制性受體交聯(lián)當前第16頁\共有116頁\編于星期六\8點3.抗體獨特型免疫調節(jié)網(wǎng)絡當前第17頁\共有116頁\編于星期六\8點抗體分子（Ab1）以及B細胞表面BCR的V區(qū)具有其獨特的結構，因分子不同而不同，稱為獨特型（idiotype，Id）；每一個V區(qū)具有5?6個抗原表位（獨特型表位，idiotype），可誘導機體產(chǎn)生相應的抗獨特型抗體（Ab2）。

（1）獨特型（idiotype，Id）當前第18頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第19頁\共有116頁\編于星期六\8點獨特型網(wǎng)絡(1974年Jerne)

抗原進入體內(nèi)產(chǎn)生大量特異性抗體，此抗體(Ab1)可誘導產(chǎn)生抗獨特型抗體(即抗抗體,Ab2),抑制抗體(Ab1)的產(chǎn)生。然而抗抗體(Ab2)數(shù)量增加，又可誘發(fā)出抗抗抗體(Ab3)。如此反復，成為網(wǎng)絡。

當前第20頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第21頁\共有116頁\編于星期六\8點

4.補體對免疫應答的調節(jié)

與抗原結合的補體成分，借助補體受體參與B細胞的激活CR1：C3bRAPC表達CR1，上調免疫應答CR2：C3dR、C3dgRCR2即CD21，C3d-CD21-CD19-CD81是啟動B細胞活化的輔助性途徑當前第22頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第23頁\共有116頁\編于星期六\8點5.細胞因子對免疫應答的調節(jié)當前第24頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第25頁\共有116頁\編于星期六\8點1.B細胞的免疫調節(jié)作用2.T細胞的免疫調節(jié)作用3.巨噬細胞的免疫調節(jié)作用4.NK細胞的免疫調節(jié)作用5.細胞凋亡與免疫調節(jié)二、細胞水平的免疫調節(jié)當前第26頁\共有116頁\編于星期六\8點（1）B細胞作為抗原遞呈細胞：

當抗原濃度低時，B細胞則由高親合力的SmIg（BCR）直接識別處理抗原，供Th細胞識別，可補償其他APC對低濃度抗原遞呈無能的不足。（2）B細胞作為抗體產(chǎn)生細胞：抗體分子數(shù)量達到一定水平，能誘發(fā)產(chǎn)生抗抗體Ab2（即抗獨特型抗體），識別并結合BCR，提供抑制性信號。Ag-Ab復合物的Fc段與B細胞表面的Fc受體

（FcrRⅡ-B）結合，提供抑制性信號。1.B細胞的免疫調節(jié)作用當前第27頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第28頁\共有116頁\編于星期六\8點

T細胞在免疫調節(jié)中決定免疫應答的類型，協(xié)調細胞免疫和體液免疫之間的關系。2.T細胞的免疫調節(jié)作用當前第29頁\共有116頁\編于星期六\8點（1）Th細胞的調節(jié)分類：Th0細胞、Th1細胞和Th2細胞

Th0細胞為Th1細胞和Th2細胞的前體細胞；

Th1細胞主要輔助細胞免疫應答；

Th2細胞主要輔助體液免疫應答。當前第30頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第31頁\共有116頁\編于星期六\8點Th1/Th2細胞的免疫調節(jié)作用*Th1和Th2互為抑制細胞，從而調節(jié)機體的細胞免疫應答和體液免疫應答當前第32頁\共有116頁\編于星期六\8點當Th1細胞占優(yōu)勢，抑制Th0向Th2細胞分化Th2細胞占優(yōu)勢，抑制Th0向Th1細胞分化Th1或Th2細胞

的優(yōu)先活化而

導致不同類型

免疫應答及其

效應呈優(yōu)勢的

現(xiàn)象稱為免疫

偏離。**免疫偏離**當前第33頁\共有116頁\編于星期六\8點

（2）Tc細胞的調節(jié)作用當前第34頁\共有116頁\編于星期六\8點（3）Treg細胞的調節(jié)特點：CD4+CD25+

功能：抑制免疫系統(tǒng)及相關免疫細胞的功能和活性，從而發(fā)揮免疫負調節(jié)作用。當前第35頁\共有116頁\編于星期六\8點

Mφ通過將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細胞還是Th2細胞調節(jié)免疫應答類型。

（肝臟Mφ作為APC將抗原優(yōu)先遞呈給Th1細胞）

Mφ通過分泌IL-12作用于NK細胞，使NK細胞殺傷活性增強，產(chǎn)生IFN-γ增多，促進Th0細胞分化成為Th1細胞，并抑制Th2細胞產(chǎn)生細胞因子。同時也促進具有殺傷功能的CTL細胞的成熟。

3.巨噬細胞的調節(jié)當前第36頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第37頁\共有116頁\編于星期六\8點NK細胞殺傷缺失MHCⅠ類分子的靶細胞，在早期即可發(fā)揮殺傷作用；

（CTL細胞需要致敏和放大，并殺傷具有MHCⅠ類分子的靶細胞，在中晚期起殺傷作用。因此，NK細胞和CTL細胞殺傷靶細胞在時限和識別標志上存在互補作用）

產(chǎn)生IFN-γ，可促進Th0細胞向Th1細胞分化，增強Mφ的功能；

NK細胞分泌其它因子的作用4.NK細胞的調節(jié)當前第38頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第39頁\共有116頁\編于星期六\8點5.細胞凋亡與免疫調節(jié)當前第40頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第41頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第42頁\共有116頁\編于星期六\8點1.神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間的調節(jié)網(wǎng)絡2.群體免疫調節(jié)三、整體和群體水平的免疫調節(jié)當前第43頁\共有116頁\編于星期六\8點神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間的調節(jié)網(wǎng)絡2.群體免疫調節(jié)三、整體和群體水平的免疫調節(jié)當前第44頁\共有116頁\編于星期六\8點1.神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)之間

的調節(jié)網(wǎng)絡

（1）神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)對免疫系統(tǒng)的調節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對免疫功能調節(jié)的神經(jīng)通路是通過：

自主神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)所有免疫細胞上都有神經(jīng)遞質和內(nèi)分泌激素的受體神經(jīng)遞質和內(nèi)分泌激素都有免疫調節(jié)作用神經(jīng)系統(tǒng)—垂體—腎上腺—激素—免疫細胞當前第45頁\共有116頁\編于星期六\8點免疫器官均有：交感神經(jīng)纖維副交感神經(jīng)纖維分布于：免疫器官血管免疫器官實質因此CNS可以直接參與免疫功能的調節(jié)。自主神經(jīng)系統(tǒng)當前第46頁\共有116頁\編于星期六\8點作用介質神經(jīng)肽：腦啡肽（encephalin，Enk）內(nèi)啡肽（endorphin，End）血管活性腸肽（vasoactiveintestinalpeptide,VIP）神經(jīng)激肽-A（neurokininA，NK-A）SP等神經(jīng)遞質：去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）乙酰膽堿（Ach）當前第47頁\共有116頁\編于星期六\8點作用介質免疫抑制作用的激素——大多數(shù)激素：

ACTH、皮質類固醇激素、胰島素、催乳素、糖皮質激素、生長抑素、雄性激素、雌性激素、前列腺素增強免疫應答的激素——少數(shù)激素：生長激素、甲狀腺素、催產(chǎn)素 當前第48頁\共有116頁\編于星期六\8點（2）免疫系統(tǒng)對神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響

免疫細胞分泌產(chǎn)生的細胞因子，可作為免疫神經(jīng)介質作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)

神經(jīng)細胞和內(nèi)分泌系統(tǒng)內(nèi)有細胞因子的受體（近年來在神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)發(fā)現(xiàn)若干內(nèi)源性細胞因子）當前第49頁\共有116頁\編于星期六\8點作用受細胞因子影響的中樞性介導活動：促進神經(jīng)細胞生長、增殖分化和存活；炎癥；

睡眠；行為；疼痛體溫等受細胞因子影響的外周性介導的活動：甲狀腺功能；代謝；心功能；免疫調節(jié)；

胃功能；神經(jīng)生長、分化和存活；生殖功能等

當前第50頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第51頁\共有116頁\編于星期六\8點（1）

抗原受體庫多樣性在群體水平，種群由對特定抗原具有不同應答能力的個體組成

（如接種乙肝疫苗少數(shù)人不產(chǎn)生抗HBs）

BCR、TCR多樣性→

形成庫容量極大的受體庫和克隆儲備

2.群體水平的調節(jié)當前第52頁\共有116頁\編于星期六\8點H-2b小鼠免疫應答良好（高應答品系）H-2k小鼠免疫應答很差（低應答品系）

通過自然選擇效應，對個體起保護作用的Ir基因得以保留遺傳，從而使不同的種群具有不同的應答能力，保證整個人種有極大的應變能力。如：B53與瘧疾感染相關，中非黑人高表達（患病率低），而黃種人、白種人低表達（患病率高）。（2）免疫應答能力的高低與MHC（Ir基因）結構有關當前第53頁\共有116頁\編于星期六\8點第二節(jié)免疫病理一、超敏反應二、自身免疫病三、腫瘤當前第54頁\共有116頁\編于星期六\8點超敏反應：指機體再次接觸相同抗原時，發(fā)生以生理功能紊亂或組織細胞損傷為表現(xiàn)的特異性免疫應答。異?；虿±硇缘拿庖邞鹱儜B(tài)反應（allergy）當前第55頁\共有116頁\編于星期六\8點根據(jù)發(fā)生機制和臨床特點，可分為：Ⅰ型超敏反應—過敏反應型Ⅱ型超敏反應—細胞溶解型Ⅲ型超敏反應—免疫復合物型Ⅳ型超敏反應—細胞介導型速發(fā)型遲發(fā)型超敏反應的分類當前第56頁\共有116頁\編于星期六\8點主要參與成分發(fā)生過程常見疾病Ⅰ型超敏反應

（過敏反應）當前第57頁\共有116頁\編于星期六\8點（一）主要參與成分1.變應原(allergens)花粉、塵螨或其排泄物、真菌、動物皮屑或羽毛牛奶、雞蛋、魚、蝦、蟹青霉素、鏈霉素、磺胺、普魯卡因、有機碘當前第58頁\共有116頁\編于星期六\8點2.IgE抗體IgE半衰期短,多數(shù)人血清水平很低特應性素質個體IgE血清水平高親細胞性，與肥大細胞、嗜堿性粒細胞表面FcεRⅠ結合，半壽期延長當前第59頁\共有116頁\編于星期六\8點3.效應細胞肥大細胞、嗜堿性粒細胞表達高親和力FcεRⅠ胞漿內(nèi)含大量嗜堿性顆粒(含組胺等)肥大細胞嗜堿性粒細胞當前第60頁\共有116頁\編于星期六\8點靜息肥大細胞激活后5

分鐘激活后60

分鐘當前第61頁\共有116頁\編于星期六\8點4.生物活性介質組胺、肝素、激肽酶原、胰蛋白酶、白三烯（LTs）、前列腺素D2（PGD2）、血小板活化因子（PAF）及多種細胞因子等作用（1）毛細血管擴張，通透性增強（2）臟器平滑肌收縮（3）腺體分泌增加（4）刺激皮膚神經(jīng)末梢，引起瘙癢。當前第62頁\共有116頁\編于星期六\8點1.致敏階段變應原進入機體，誘發(fā)產(chǎn)生IgE并結合到靶細胞膜上的過程2.發(fā)敏階段相同變應原再次進入機體，與致敏靶細胞表面IgE結合，使之脫顆粒，釋放生物活性介質，引起局部或全身反應的過程（二）發(fā)生過程當前第63頁\共有116頁\編于星期六\8點1.致敏階段變應原進入機體，刺激特異性B細胞增殖分化為漿細胞，產(chǎn)生IgEIgE的Fc段與肥大細胞及嗜堿性粒細胞表面的FcεRⅠ結合，使機體處于致敏狀態(tài)當前第64頁\共有116頁\編于星期六\8點2.發(fā)敏階段多價變應原與致敏靶細胞表面兩個或兩個以上IgE結合膜表面FcεRⅠ交聯(lián)聚集，傳遞活化信號靶細胞脫顆粒,釋放生物活性介質作用于相應靶器官,表現(xiàn)臨床癥狀當前第65頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第66頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第67頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第68頁\共有116頁\編于星期六\8點（三）常見疾病過敏性休克藥物過敏性休克（如青霉素）血清過敏性休克（如破傷風抗毒素）呼吸道過敏反應變應性鼻炎支氣管哮喘消化道過敏反應過敏性胃腸炎皮膚過敏反應蕁麻疹濕疹當前第69頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第70頁\共有116頁\編于星期六\8點

概念：血清中抗體（IgG、IgM）與細胞膜表面相應抗原或半抗原結合，通過激活補體，募集和激活吞噬細胞，引起靶細胞損傷，又稱細胞溶解型（cytolytictype）或細胞毒型（cytotoxictype）超敏反應。Ⅱ型超敏反應

（細胞溶解型）當前第71頁\共有116頁\編于星期六\8點抗原細胞固有抗原（ABO、Rh血型抗原；HLA抗原）吸附在細胞上的外源抗原（藥物、微生物）藥物、微生物導致改變的自身抗原抗體IgG、IgM細胞吞噬細胞、NK細胞補體（一）主要參與成分當前第72頁\共有116頁\編于星期六\8點（二）發(fā)生機制IgG、IgM與靶細胞表面抗原結合，借助補體、吞噬細胞及NK細胞等裂解靶細胞。激活補體調理作用ADCC作用當前第73頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第74頁\共有116頁\編于星期六\8點（三）常見疾病輸血反應（ABO抗原、Rh抗原、HLA）新生兒溶血癥(Rh抗原、ABO抗原)自身免疫性溶血性貧血（抗紅細胞抗體）藥物過敏性血細胞減少癥（藥物結合于血細胞）抗腎小球基底膜腎炎當前第75頁\共有116頁\編于星期六\8點新生兒當前第76頁\共有116頁\編于星期六\8點概念：血液循環(huán)中形成的抗原抗體復合物在一定條件下沉積于血管壁基底膜或組織間隙，通過激活補體和在血小板、嗜堿性/嗜中性粒細胞參與下，引起以充血水腫、局部壞死和中性粒細胞浸潤為主要特征的炎癥反應和組織損傷。Ⅲ型超敏反應（免疫復合物型）當前第77頁\共有116頁\編于星期六\8點抗原可溶性抗原抗體IgG、IgM細胞中性粒細胞、嗜堿性粒細胞、血小板補體（一）主要參與成分當前第78頁\共有116頁\編于星期六\8點可溶性IC的形成IC的沉積組織損傷（二）發(fā)生機制當前第79頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第80頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第81頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第82頁\共有116頁\編于星期六\8點Arthus反應（動物，馬血清）血清病（大量注射抗毒素）系統(tǒng)性紅斑狼瘡（DNA、RNA等―抗核抗體）類風濕性關節(jié)炎（變性IgG－抗IgG抗體）（三）常見疾病當前第83頁\共有116頁\編于星期六\8點類Arthus反應當前第84頁\共有116頁\編于星期六\8點血清病當前第85頁\共有116頁\編于星期六\8點系統(tǒng)性紅斑狼瘡當前第86頁\共有116頁\編于星期六\8點類風濕性關節(jié)炎當前第87頁\共有116頁\編于星期六\8點Ⅳ型超敏反應（細胞介導型）概念：由效應T細胞再次接觸相同抗原后所介導，表現(xiàn)為以單核細胞、淋巴細胞浸潤為主的病理損傷，又稱遲發(fā)型超敏反應當前第88頁\共有116頁\編于星期六\8點抗原胞內(nèi)寄生菌、病毒細胞抗原如腫瘤抗原、移植抗原某些化學物質細胞CD4+和CD8+T細胞單核巨噬細胞（一）主要參與成分當前第89頁\共有116頁\編于星期六\8點1.致敏階段――初次接觸抗原APC提呈抗原T細胞活化、增殖分化為致敏T細胞（二）發(fā)生機制2.效應階段――再次接觸抗原Th1細胞的作用

----分泌IL-2、IFN-γ、TNF－β、GM-CSF等細胞因子，吸引單核細胞、淋巴細胞浸潤，活化單核巨噬細胞，產(chǎn)生炎癥反應Tc細胞的作用

----通過穿孔素、顆粒酶等導致靶細胞的裂解或凋亡當前第90頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第91頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第92頁\共有116頁\編于星期六\8點（三）常見疾病當前第93頁\共有116頁\編于星期六\8點四種類型超敏反應的比較當前第94頁\共有116頁\編于星期六\8點1.自身免疫與自身免疫病2.自身免疫病的免疫損傷機制3.自身免疫病的發(fā)生機制二、自身免疫病當前第95頁\共有116頁\編于星期六\8點1.自身免疫與自身免疫病

自身免疫（autoimmunity）：即機體對自身成分發(fā)生免疫應答的能力，存在于所有的個體，是機體免疫自穩(wěn)的重要組成部分，通常情況下不對機體造成損害。

自身免疫?。╝utoimmnuedisease）：則是機體對自身成分發(fā)生免疫應答而導致的疾病狀態(tài)。當前第96頁\共有116頁\編于星期六\8點突眼性甲狀腺腫重癥肌無力硬皮病風濕熱Reiter’s綜合征系統(tǒng)性紅斑狼瘡類風濕性關節(jié)炎胰島素依賴性糖尿病多發(fā)性硬化當前第97頁\共有116頁\編于星期六\8點2.自身免疫病的免疫損傷機制即免疫應答的效應機制：體液免疫細胞免疫當前第98頁\共有116頁\編于星期六\8點多發(fā)性硬化癥

自身免疫脫髓鞘性疾病當前第99頁\共有116頁\編于星期六\8點

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（DNA、RNA等―抗核抗體）當前第100頁\共有116頁\編于星期六\8點類風濕性關節(jié)炎（變性IgG－抗IgG抗體）當前第101頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第102頁\共有116頁\編于星期六\8點3.自身免疫病的發(fā)生機制

自身抗原發(fā)生改變

免疫隔離部位的抗原釋放

分子模擬或超抗原激活自身免疫性

淋巴細胞克隆

表位擴展

免疫系統(tǒng)功能異常當前第103頁\共有116頁\編于星期六\8點第二節(jié)免疫病理一、超敏反應二、自身免疫病三、腫瘤當前第104頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第105頁\共有116頁\編于星期六\8點腹中巨瘤重達15.5㎏（41㎝×37㎝×14㎝）表面光滑，包膜完整

當前第106頁\共有116頁\編于星期六\8點當前第107頁\共有116頁\編于星期六\8點惡病質當前第108頁\共有116頁\編于星期六\8點1.腫瘤抗原2.抗腫瘤免疫應答3.腫瘤的免疫治療三、腫瘤當前第109頁\共有116頁\編于星期六\8點1.腫瘤抗原

腫瘤抗原（tumorantigen）：泛指細胞在癌變過程中產(chǎn)生的具有免疫原性的大分子物質的總稱。腫瘤特異性抗原腫瘤相關抗原當前第110頁\共有116頁\編于星期六\8點腫瘤特異性抗原（tumorspec