第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物復(fù)件

重點藥物地西泮美沙酮氯丙嗪

唑吡坦苯妥英鈉卡馬西平氟哌啶醇丙咪嗪嗎啡噴他佐辛溴新斯的明氯貝膽堿阿托品阿曲庫銨腎上腺素

氯苯那敏

普魯卡因利多卡因普萘洛爾硝苯地平胺碘酮卡托普利氯沙坦硝酸甘油洛伐他丁西米替丁雷尼替丁法莫替丁奧美拉唑

阿司匹林對乙酰氨基酚吲哚美辛雙氯芬酸鈉布洛芬萘普生

環(huán)磷酰氨

氟尿嘧啶青霉素鈉頭孢噻污鈉紅霉素氯霉素環(huán)丙沙星左氧氟沙星異煙肼甲氧芐啶

氟康唑奧司他韋阿昔洛韋齊多夫定利巴韋林青蒿素甲磺丁脲格列苯脲雌二醇丙酸睪酮氫化可的松維生素A維生素C當(dāng)前第1頁\共有136頁\編于星期六\8點第四章循環(huán)系統(tǒng)藥物抗心律失常藥物抗高血壓藥物強(qiáng)心藥物降血脂藥物抗血栓藥物抗心絞痛藥物強(qiáng)心藥物當(dāng)前第2頁\共有136頁\編于星期六\8點循環(huán)系統(tǒng)圖維持生命最重要的系統(tǒng)當(dāng)前第3頁\共有136頁\編于星期六\8點循環(huán)系統(tǒng)藥物特點種類繁多且更替快作用機(jī)制復(fù)雜作用靶點多新型作用機(jī)制藥物不斷出現(xiàn)涉及化學(xué)、生物學(xué)、藥理學(xué)的問題特別復(fù)雜當(dāng)前第4頁\共有136頁\編于星期六\8點§1β-受體阻滯劑β-AdrenergicBlockAgentsβ-受體(腎上腺能β受體)：

β1-受體—

心臟

β2-受體—

血管及支氣管平滑肌但發(fā)現(xiàn)同一器官可同時存在β1和β2亞型興奮:β1-受體—心臟興奮

β2-受體—血管舒張、支氣管舒張拮抗:β1-受體—心臟抑制

β2-受體—血管收縮、支氣管收縮概述當(dāng)前第5頁\共有136頁\編于星期六\8點β-受體阻滯劑的分類:根據(jù)各種β-受體阻滯劑對β1和β2受體的親和力的差異，分成：一.非選擇性β-受體阻滯劑同一劑量對b1和b2-受體產(chǎn)生相似幅度的拮抗作用鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾、納多洛爾、艾司洛爾二.β1-受體阻滯劑酒石酸美托洛爾、阿替洛爾、普拉洛爾三.非典型的β-受體阻滯劑對α、β都有阻滯作用拉貝洛爾、卡維地洛當(dāng)前第6頁\共有136頁\編于星期六\8點基本結(jié)構(gòu)類型具有異丙腎上腺素的骨架阻斷β-受體的作用芳氧丙醇胺類比芳基乙醇胺類強(qiáng)1、芳環(huán)或雜環(huán)；2、乙醇型或氧代丙醇；3、較大取代的仲胺芳氧丙醇胺類芳基乙醇胺類當(dāng)前第7頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)展αβ1948Black設(shè)想50年代中β受體阻斷藥

1956－1957DCI的發(fā)現(xiàn)1957Lilly公司

芳基乙醇胺丙萘洛爾拉貝洛爾

1962芳氧丙醇胺類1964Propranolol

20世紀(jì)90年代,Black因而獲得諾貝爾當(dāng)前第8頁\共有136頁\編于星期六\8點鹽酸普萘洛爾(propranololHydrochloride)化學(xué)名：1-異丙氨基-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽1-[（1-methylethyl)amino]-3-(naphthalenyloxy)-prOpanolhydrochloride當(dāng)前第9頁\共有136頁\編于星期六\8點結(jié)構(gòu)特點1-異丙氨基2-丙醇3-（1萘氧基）當(dāng)前第10頁\共有136頁\編于星期六\8點理化性質(zhì)性狀:藥用外消旋體,但S(-)活性>R(+)3.氧化變質(zhì):

對熱、堿:穩(wěn)定對光:氧化↑對酸:氨基側(cè)鏈氧化分解

4.

5.雜質(zhì):α-萘酚檢測:對重氮苯磺酸鹽(重氮鹽反應(yīng))當(dāng)前第11頁\共有136頁\編于星期六\8點體內(nèi)代謝本品→α-萘酚→與葡萄糖醛酸結(jié)合側(cè)鏈→氧化:α-羥基-3-(1-萘氧基)-丙酸(脫氨氧化)當(dāng)前第12頁\共有136頁\編于星期六\8點合成當(dāng)前第13頁\共有136頁\編于星期六\8點臨床用途PropranololHydrochloride為非選擇性β-R阻斷劑→心率↓、心肌收縮力↓、傳導(dǎo)↓、循環(huán)量↓、心肌耗氧↓；及血管擴(kuò)張，臨床上用于心絞痛、竇性心動過速、房撲、房顫、或早博(心律失常)、高血壓.當(dāng)前第14頁\共有136頁\編于星期六\8點結(jié)構(gòu)改造得超短效藥物優(yōu)點：能克服用于抗心律失常時抑制心臟和誘發(fā)哮喘的副作用艾司洛爾（Esmolol):血漿半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血引入易水解基團(tuán)當(dāng)前第15頁\共有136頁\編于星期六\8點結(jié)構(gòu)改造得長效藥物（降壓藥）吲哚洛爾Pindolol每周只需服1－2次波吲洛爾opindolol可產(chǎn)生96h作用納多洛爾Nadolol每日只需服一次普萘洛爾的羥肟衍生物，先水解成酮，再還原成醇。用于青光眼前藥化前藥化當(dāng)前第16頁\共有136頁\編于星期六\8點構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第17頁\共有136頁\編于星期六\8點艾司洛爾(Esmolol)作用特點:非選擇性超短效β-受體阻滯劑T1/2=8min.(結(jié)構(gòu)中母核萘環(huán)→苯環(huán),苯環(huán)4-取代丙酸甲酯,易被血漿酯酶水解)臨床上用于室性心律失常,急性心絞痛.一旦發(fā)生副作用,停藥即可消失吲哚洛爾(Pindolol)非選擇性β-受體阻滯劑,長效,抗高血壓.(1~2次/周納多洛爾(Nadolol)非選擇性β-受體阻滯劑,長效,抗高血壓.(1次/日)當(dāng)前第18頁\共有136頁\編于星期六\8點選擇性β1-受體阻滯劑β-受體阻滯劑在用于治療心律失常和高血壓時,可發(fā)生支氣管痙攣,并延緩低血糖的恢復(fù),使哮喘患者和糖尿病患者的應(yīng)用受到限制選擇性β1-

受體阻滯劑，僅抑制交感性心臟興奮的作用，較適合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。酒石酸美托洛爾MetoprololTartrate1-異丙氨基-3-[對-(2-甲氧基乙基)苯氧基]-2-丙醇L-(+)-酒石酸鹽(2:1)結(jié)構(gòu)特點：4-取代苯氧丙醇胺類4-醚取代Metoprolol有手性,藥用外消旋體但酒石酸為右旋臨床用途:選擇性β1-R阻斷劑用于輕中度高血壓,心絞痛.尤其適合有哮喘、外周血管病、糖尿病的患者。當(dāng)前第19頁\共有136頁\編于星期六\8點普拉洛爾(Practolol)阿替洛爾(Atenolol)4-胺取代的苯氧丙醇胺類各種選擇性β1-R阻斷劑的開發(fā)基本上是從發(fā)現(xiàn)Practolol具有選擇性抑制心臟興奮的作用開始,均集中在4-取代基上選擇性較強(qiáng)的β1-R阻斷劑當(dāng)前第20頁\共有136頁\編于星期六\8點非典型的β-受體阻滯劑對α、β受體均有阻滯作用,特別適用于高血壓患者.單純性的β受體阻滯劑的血流動力學(xué)效應(yīng)使外周血管阻力增加,使肢端循環(huán)發(fā)生障礙兼有α1受體阻滯劑的擴(kuò)外周血管作用,可產(chǎn)生協(xié)同作用當(dāng)前第21頁\共有136頁\編于星期六\8點拉貝洛爾(Labetalol)非典型的β-受體阻滯劑臨床用于重癥高血壓和充血性心衰的治療當(dāng)前第22頁\共有136頁\編于星期六\8點§2.鈣通道阻滯劑CalciumChannelBlockers鈣通道阻滯劑

是在通道水平上選擇性地阻滯Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上的鈣離子通道進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的藥物.鈣通道阻滯劑的生理效應(yīng)

Ca2+內(nèi)流:細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加,心肌收縮力增加,血管收縮加強(qiáng),激素分泌、遞質(zhì)釋放增加;阻滯Ca2+內(nèi)流:細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度降低,心肌收縮力減弱,血管舒張激素分泌、遞質(zhì)釋放減少當(dāng)前第23頁\共有136頁\編于星期六\8點鈣通道阻滯劑特點有選擇性和非選擇性之分；與存在多種亞型，且在組織器官的分布及其生理特性不同有關(guān)；L-亞型鈣通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是細(xì)胞興奮時鈣內(nèi)流的主要途徑；二氫吡啶類鈣拮抗劑對L-亞型鈣通道具有特殊選擇性。當(dāng)前第24頁\共有136頁\編于星期六\8點鈣通道阻滯劑的分類1.選擇性鈣通道阻滯劑①二氫吡啶類:硝苯地平②苯烷胺類:維拉帕米③苯并硫氮卓類:地爾硫卓2.非選擇性鈣通道阻滯劑④氟桂利嗪類:⑤普尼拉明類:當(dāng)前第25頁\共有136頁\編于星期六\8點二氫吡啶類鈣通道阻滯劑當(dāng)前第26頁\共有136頁\編于星期六\8點硝苯地平(Nifedipine)化學(xué)名:2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester當(dāng)前第27頁\共有136頁\編于星期六\8點理化性質(zhì)1.性狀2.光歧化反應(yīng)(地平類):避光Nifedipine在光照和氧化劑存在的條件下,分別生成兩種降解氧化產(chǎn)物:1).硝基苯吡啶衍生物(芳構(gòu)化)2).亞硝基苯吡啶衍生物(有毒)當(dāng)前第28頁\共有136頁\編于星期六\8點體內(nèi)代謝Nifedipine口服經(jīng)胃腸道吸收完全,經(jīng)肝代謝,體內(nèi)代謝物均無活性,80%由腎排泄.代謝過程:芳構(gòu)化→酯水解→甲基羥化→內(nèi)酯化當(dāng)前第29頁\共有136頁\編于星期六\8點臨床用途

二氫吡啶類鈣拮抗劑特異性高,作用強(qiáng).具有強(qiáng)擴(kuò)血管作用,在整體條件下不抑制心臟.臨床用于冠脈痙攣、心肌梗死、高血壓等.可與β受體阻斷劑、強(qiáng)心苷合用.當(dāng)前第30頁\共有136頁\編于星期六\8點

合成當(dāng)前第31頁\共有136頁\編于星期六\8點二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的X-射線晶體學(xué)研究

苯環(huán)與二氫吡啶環(huán)在空間上幾乎相互垂直,此構(gòu)象應(yīng)該為鈣拮抗劑的藥效構(gòu)效.3,5-位取代基不同時,4-位碳為手性碳原子3,5-位取代基的位阻作用有利于此藥效構(gòu)象的存在當(dāng)前第32頁\共有136頁\編于星期六\8點二氫吡啶類鈣通道阻滯劑的構(gòu)效關(guān)系1).1,4-二氫吡啶環(huán):2).3,5-甲酰酯基:3).3,5-甲酰酯基取代不同:4).4-取代基:5).4-取代苯基:當(dāng)前第33頁\共有136頁\編于星期六\8點當(dāng)前第34頁\共有136頁\編于星期六\8點

尼莫地平(Nimodipine)氨氯地平(Amlodipine)治療缺血性腦血管疾病用于高血壓、缺血性心臟病當(dāng)前第35頁\共有136頁\編于星期六\8點苯烷胺類鈣通道阻滯劑鹽酸維拉帕米(VerapamilHydrochloride)結(jié)構(gòu)特點:一個堿性中心N原子與兩個烷基連接,Verapamil為手性化合物,右旋體R(+)活性>左旋體S(-),藥用外消旋體

作用特點:鈣通道阻滯劑:抑制心肌及房室傳導(dǎo),擴(kuò)張冠狀動脈→冠脈流量↑擴(kuò)張外周血管,作用于急慢性冠狀動脈不全、心絞痛、房室交界處心動過速(心律失常)抑制胃腸道平滑肌,引起便秘等副作用當(dāng)前第36頁\共有136頁\編于星期六\8點苯并硫氮卓類鈣通道阻滯劑鹽酸地爾硫卓(DiltiazemHydrochloride)作用特點:高選擇性鈣通道阻滯劑,口服有較高的首過效應(yīng).擴(kuò)張血管作用,尤其是對大的冠狀動脈和側(cè)支循環(huán)有較強(qiáng)的擴(kuò)張作用臨床用于治療包括變異型在內(nèi)的各種缺血性心臟病、有減緩心率作用;長期服用可預(yù)防心血管意外無耐藥性和明顯的副作用當(dāng)前第37頁\共有136頁\編于星期六\8點四、非選擇性鈣通道阻滯劑氟桂利嗪類（二苯哌嗪類）－選擇性作用于腦血管，用于腦血栓、腦中風(fēng)等普尼拉名類－能擴(kuò)外周及冠脈血管，用于心絞痛及心肌梗死等

桂利嗪氟桂利嗪普尼拉名當(dāng)前第38頁\共有136頁\編于星期六\8點§3.鈉、鉀通道阻滯劑

SodiumandPotassiumChannelsBlokers一.鈉通道阻滯劑鈉通道和動作電位鈉通道維持細(xì)胞的興奮性及生理功能是局麻藥和抗心律失常藥的作用靶點分布在心肌細(xì)胞膜上的鈉通道具有去極化心肌細(xì)胞和傳播動作電位的作用當(dāng)受到刺激時,鈉通道開放,大量Na+從細(xì)胞外經(jīng)鈉通道快速內(nèi)流,導(dǎo)致膜電位迅速升高,形成動作電位的0相鈉通道阻滯劑的作用機(jī)制抑制Na+內(nèi)流→抑制心肌細(xì)胞動作電位振幅和超射幅度,減慢傳導(dǎo),延長有效不應(yīng)期→減慢心率,適用于心率過快型心律失常當(dāng)前第39頁\共有136頁\編于星期六\8點鈉通道阻滯劑的分類鈉通道阻滯劑屬于Ⅰ類抗心律失常藥(根據(jù)1971年VaughanWilliams對抗心律失常藥的分類方法)根據(jù)對鈉通道的選擇性和鈉通道的阻滯特性,鈉通道阻滯劑又分為:

Ⅰa類:阻止Na+內(nèi)流:硫酸奎尼丁

Ⅰb類:提高顫動閾值:美西律

Ⅰc類:延緩傳導(dǎo):普羅帕酮VaughanWilliams對抗心律失常藥的分類方法Ⅰ類抗心律失常藥—鈉通道阻滯劑:ⅠaⅠbⅠcⅡ類抗心律失常藥—β受體阻滯劑Ⅲ類抗心律失常藥—

鉀通道阻滯劑Ⅳ類抗心律失常藥—

鈣通道阻滯劑當(dāng)前第40頁\共有136頁\編于星期六\8點鈉通道阻滯劑(I類抗心律失常)分類Ia類：為適度（30%）阻滯鈉通道，除抑制鈉離子內(nèi)流外，還能抑制鉀通道，延長所有心肌細(xì)胞的有效不應(yīng)期，為廣譜抗心律失常藥。如：奎尼丁，普魯卡因胺，丙吡胺。Ib類：為輕度（10%以下）阻滯鈉通道，對鈉離子內(nèi)流抑制作用較弱，屬窄譜藥，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。Ic類：為重度（50%以上）阻滯鈉通道，抑制鈉通道能力最強(qiáng)，能有效地抑制心肌的自律性、傳導(dǎo)性，延長有效不應(yīng)期，在消除折返傳導(dǎo)和沖動形成異常方面均有作用，亦屬廣譜抗心律失常藥。如：普羅帕酮，氟卡尼。當(dāng)前第41頁\共有136頁\編于星期六\8點Ⅰa

類鈉通道阻滯劑硫酸奎尼丁(QuinidineSulfate)化學(xué)名:(9S)-6`-甲氧基-脫氧辛可寧-9-醇硫酸鹽二水合物構(gòu)型分別是3R，4S，8R，9S，為右旋體。奎尼丁分子堿性較強(qiáng)，可制成各種鹽類。膜穩(wěn)定劑治療心房纖顫、陣發(fā)性心動過速和心房撲動當(dāng)前第42頁\共有136頁\編于星期六\8點結(jié)構(gòu)特點Thalleioquin當(dāng)前第43頁\共有136頁\編于星期六\8點

2-羥基奎尼丁O-去甲基奎尼丁乙烯基氧化物奎尼丁的代謝反應(yīng)當(dāng)前第44頁\共有136頁\編于星期六\8點

Ⅰb類鈉通道阻滯劑

鹽酸美西律:(MexiletineHydrochloride):用于各種室性心律失常，如過早搏動、心動過速，尤其是洋地黃中毒、心肌梗死或心臟手術(shù)引起的心律失常當(dāng)前第45頁\共有136頁\編于星期六\8點Ⅰc類鈉通道阻滯劑

普羅帕酮(Propafenone):

用于防治室性、室上性早搏，心動過速當(dāng)前第46頁\共有136頁\編于星期六\8點鉀通道阻滯劑鹽酸胺碘酮AmiodaroneHydrochloride化學(xué)名(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙氨基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽當(dāng)前第47頁\共有136頁\編于星期六\8點理化性質(zhì)1.性狀:2.穩(wěn)定性:

固體避光穩(wěn)定(存在大共軛體系)水溶液不穩(wěn)定,但在氯仿和乙醇中穩(wěn)定性比在水中好鑒別反應(yīng)含I:在硫酸中→溫?zé)?、分解、氧化→紫色碘↑?dāng)前第48頁\共有136頁\編于星期六\8點體內(nèi)代謝AmiodaroneHydrochloride口服吸收慢,起效極慢,一般在一周左右才起效,半衰期長達(dá)9.33~44天,分布廣泛,可蓄積在多種組織和器官內(nèi)主要代謝產(chǎn)物:氮上去乙基(有活性)當(dāng)前第49頁\共有136頁\編于星期六\8點臨床用途AmiodaroneHydrochloride在20世紀(jì)60年代,主要用于治療心絞痛20世紀(jì)70年代才用于抗心律失常,具有廣譜作用,可用于其它藥物治療無效的嚴(yán)重心律失常當(dāng)前第50頁\共有136頁\編于星期六\8點合成(CH3CH2CH2CO)2O,H3PO4H2NNH2.H2O,KOHAlCl3,ClCH2CH2ClI2,KIO3CH3CH2OHKOH,ClCH2CH2Cl當(dāng)前第51頁\共有136頁\編于星期六\8點§4.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑

及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑AngiotensinConvertingEnzymeInhibitorsAndAngiotensinⅡReceptorAntagonists當(dāng)前第52頁\共有136頁\編于星期六\8點Ang.Ⅱ受體支氣管收縮作用于腎素－血管緊張素－醛固酮系統(tǒng)

RAAS當(dāng)前第53頁\共有136頁\編于星期六\8點一、ACE抑制劑

–卡托普利二、AngⅡ受體拮抗劑

–氯沙坦卡托普利氯沙坦當(dāng)前第54頁\共有136頁\編于星期六\8點血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)卡托普利(Captopril)化學(xué)名:1-[(2S)-2-甲基-3-巰基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸開博通；巰甲丙脯酸當(dāng)前第55頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)現(xiàn)谷－色－脯－精－脯－谷－亮－脯替普羅肽有抑酶活性，但口服無效受羧肽酶A抑制劑研究的啟發(fā)對酶有特異性抑制作用，作用弱引入手性碳巰基對鋅的親和力更強(qiáng)增加脂溶性有利吸收當(dāng)前第56頁\共有136頁\編于星期六\8點從先導(dǎo)物替普羅肽到卡托普利的結(jié)構(gòu)改造過程當(dāng)前第57頁\共有136頁\編于星期六\8點Captopril與ACE相互作用酰胺的羰基則可和受體形成氫鍵羧基--陽離子對結(jié)合酶起重要作用吡咯環(huán)與S2′結(jié)合2-甲基丙?；cS1′結(jié)合。巰基與Zn2+結(jié)合當(dāng)前第58頁\共有136頁\編于星期六\8點結(jié)構(gòu)特點兩個手性碳:均為S構(gòu)型當(dāng)前第59頁\共有136頁\編于星期六\8點理化性質(zhì)

1.性狀2.酸性:Captopril具有酸性,羧酸的pKa3.7,巰基pKa9.8(較弱)3.穩(wěn)定性:Captopril結(jié)晶固體穩(wěn)定性好,其甲醇溶液也穩(wěn)定Captopril水溶液易發(fā)生氧化和水解a.氧化:(含-SH)水溶液易[O]→二硫化合物(-S-S-)[O]受pH、金屬離子(尤其Cu2+、Fe3+)和濃度的影響,pH<3.5、濃度較高時,Captopril的水溶液較穩(wěn)定b.水解:酰胺結(jié)構(gòu)(需劇烈條件)當(dāng)前第60頁\共有136頁\編于星期六\8點體內(nèi)代謝口服，50%原型排出，小部分巰基甲基化大部分氧化為二硫化物（無活性），在組織中又可斷鍵而起作用，特別是在腎、肺動脈作用時間長當(dāng)前第61頁\共有136頁\編于星期六\8點臨床用途

Captopril是第一個上市(口服)的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑臨床主要用于抗高血壓當(dāng)前第62頁\共有136頁\編于星期六\8點合成CH3COSHSOCl2(C6H11)2NHOH-加入二環(huán)己基胺成鹽，因其在硫酸氫鉀溶液中的溶解度不同而分離，最后堿水解除去保護(hù)基得到S-卡托普利。當(dāng)前第63頁\共有136頁\編于星期六\8點Captopril的改造產(chǎn)物依那普利(Enalapril)含羧基類前藥,長效,口服血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,抗高血壓用α-羧基苯丙胺代替巰基并將α-羧基乙酯化前藥福辛普利(Fosinpril):含次膦酸基類血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑.當(dāng)前第64頁\共有136頁\編于星期六\8點Captopril的構(gòu)效關(guān)系當(dāng)前第65頁\共有136頁\編于星期六\8點血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑聯(lián)苯四唑類：氯沙坦厄貝沙坦非聯(lián)苯四唑類：依普沙坦替米沙坦當(dāng)前第66頁\共有136頁\編于星期六\8點氯沙坦(Losartan)2-丁基-4-氯-1-[[2`-(1H-四唑-5-基)[1,1`-聯(lián)苯]-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇又名：洛沙坦第一個開發(fā)出的非肽類且選擇性強(qiáng)的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑主要用于治療高血壓當(dāng)前第67頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)現(xiàn)——沙拉新

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑angiotensinconvertingenzymeinhibitors治療高血壓

在ACEI發(fā)現(xiàn)之前，已開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）

–對受體選擇性差

–有部分激動作用未能用于臨床肌氨酸當(dāng)前第68頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)現(xiàn)開始尋找血管緊張素Ⅱ的受體拮抗劑1970s初得到沙拉新（8肽）對受體選擇性差有部分激動作用未能用于臨床

治療高血

天-精-纈-酪-異-組-脯-苯Sar-精-纈-酪-纈-組-脯-丙SaralasinAngⅡReceptor血管緊張素Ⅱ受體當(dāng)前第69頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1976發(fā)現(xiàn)1-芐基咪唑-5-乙酸衍生物在體外能拮抗血管緊張素II的受體

作用很弱有較好的選擇性當(dāng)前第70頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)現(xiàn)——結(jié)構(gòu)改造先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化得到可以口服，高活性的藥物L(fēng)osartan洛沙坦其鉀鹽于1995年在美國上市，是第一個非肽類且選擇性強(qiáng)的AngII受體結(jié)構(gòu)拮抗劑。當(dāng)前第71頁\共有136頁\編于星期六\8點合成p175當(dāng)前第72頁\共有136頁\編于星期六\8點當(dāng)前第73頁\共有136頁\編于星期六\8點Losartan代謝及作用特點降壓作用可持續(xù)24h，用于原發(fā)性高血壓不引起干咳代謝物也有抗高血壓活性

當(dāng)前第74頁\共有136頁\編于星期六\8點作用第一個上市的AngⅡ受體拮抗劑具有良好的抗高血壓、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作，禁用于懷孕期婦女AngⅡ受體拮抗劑直接阻斷AngⅡ分子與相應(yīng)受體的結(jié)合達(dá)到抗高血壓作用與ACE抑制劑減少血液的AngⅡ分子數(shù)量不同當(dāng)前第75頁\共有136頁\編于星期六\8點依普沙坦(Eprosartan)非聯(lián)苯非四唑類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑替米沙坦(Telmisartan)聯(lián)苯非四唑類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑當(dāng)前第76頁\共有136頁\編于星期六\8點§5.NO供體藥物NODonorDrugs

NODonorDrugs是一類能在體內(nèi)釋放得到外源性NO分子的藥物NO分子又稱為血管內(nèi)皮舒張因子(EDRF),是一種活性很強(qiáng)的氣體小分子NO是20世紀(jì)80年代中期發(fā)現(xiàn)的一種重要的執(zhí)行信使作用的分子在血管的內(nèi)皮細(xì)胞中存在一氧化氮合成酶(NOS),在一定的條件下,可將L-精氨酸分解產(chǎn)生NO和L-瓜氨酸由于NO能有效地擴(kuò)張血管，降低血壓，故NODonorDrugs是臨床上治療心絞痛的主要藥物偉哥與NO供體合用引起嚴(yán)重低血壓而導(dǎo)致死亡的報告。當(dāng)前第77頁\共有136頁\編于星期六\8點作用機(jī)制當(dāng)前第78頁\共有136頁\編于星期六\8點分類

1,2,3-惡二唑嗎多明絡(luò)合物硝普鈉硝酸酯類硝酸異山梨酯當(dāng)前第79頁\共有136頁\編于星期六\8點化學(xué)名：1,2,3-丙三醇三硝酸酯硝酸甘油(Nitroglycerin)當(dāng)前第80頁\共有136頁\編于星期六\8點理化性質(zhì)1.

性狀:

淺黃色、無臭、帶甜味的油狀液體；在低溫條件下可凝固成兩種固體式:Nitroglycerin溶于乙醇；略溶于水,有揮發(fā)性,吸收水成塑膠狀硝酸酯化合物:硝酸酯水解性:Nitroglycerin在中性和酸性條件下相對穩(wěn)定堿性條件下迅速水解:水解鑒別反應(yīng)當(dāng)前第81頁\共有136頁\編于星期六\8點體內(nèi)代謝當(dāng)前第82頁\共有136頁\編于星期六\8點臨床用途松弛血管平滑肌→外周阻力↓→回心血量↓→心輸出量↓→心肌耗氧↓→緩解心絞痛用于心絞痛性發(fā)作、急性左心衰竭口腔粘膜吸收,起效快,作用短引起偏頭痛當(dāng)前第83頁\共有136頁\編于星期六\8點有機(jī)硝酸酯類抗心絞痛藥有機(jī)硝酸酯類有機(jī)亞硝酸酯類亞硝酸硫醇酯類1867年,亞硝酸異戊酯首先引入臨床,吸入給藥,副作用較大硝酸甘油和丁四硝酯、硝酸異山梨醇酯經(jīng)口腔粘膜吸收,起效快硝酸酯類較亞硝酸酯類易吸收,因此,作用較強(qiáng)當(dāng)前第84頁\共有136頁\編于星期六\8點耐受性

連續(xù)使用硝酸酯類藥物易產(chǎn)生耐受性硝酸酯類藥物在體內(nèi)需被巰基還原成亞硝酸酯類化合物,才能產(chǎn)生擴(kuò)血管作用組織中的硫醇含量降低,繼續(xù)用硝酸酯類藥物,將不產(chǎn)生擴(kuò)血管作用,但使用亞硝酸酯類藥物仍然有效給予硫化物還原劑時,能迅速翻轉(zhuǎn)耐受現(xiàn)象應(yīng)用硝酸酯類藥物的同時,給予1,4-二巰基-2,3-丁二醇以保護(hù)體內(nèi)的巰醇,就不易產(chǎn)生耐藥性當(dāng)前第85頁\共有136頁\編于星期六\8點硝酸異山梨酯(IsosorbideDinitrate)緩解心絞痛二硝酸脂溶性較大,易透過血腦屏障,產(chǎn)生頭痛單硝酸異山梨醇酯,水溶性增大,副作用降低當(dāng)前第86頁\共有136頁\編于星期六\8點嗎多明(Molsidomine)1,2,3-惡二唑治療心絞痛,抗血小板凝集無中樞副作用硝普鈉(SodiumNitroprusside)絡(luò)合物類在體內(nèi)極易水解,釋放出NO強(qiáng)擴(kuò)血管作用用于急性心梗,急癥高血壓當(dāng)前第87頁\共有136頁\編于星期六\8點§6.強(qiáng)心藥CardiacAgents強(qiáng)心藥是指能選擇性增強(qiáng)心肌收縮力,臨床上主要用于治療充血性心力衰竭(Congestiveheartfailure,CHF)的藥物又稱為正性肌力藥當(dāng)前第88頁\共有136頁\編于星期六\8點藥物類型1.強(qiáng)心苷類:地高辛2.磷酸二酯酶抑制劑類:米力農(nóng)3.兒茶酚胺類:多巴酚丁胺4.鈣敏化藥類:匹莫苯5.硝酸酯類和ACEI等當(dāng)前第89頁\共有136頁\編于星期六\8點3β-[[O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基]-氧代]-12β,14β-二羥基-5β-心甾-20(22)烯內(nèi)酯地高辛(Digoxin)當(dāng)前第90頁\共有136頁\編于星期六\8點結(jié)構(gòu)特點當(dāng)前第91頁\共有136頁\編于星期六\8點強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)2000多年前，古羅馬人用海蔥提取物治療水腫；用洋地黃葉外用治療炎癥、膿腫，內(nèi)服利尿、下瀉并治頭痛、痙攣。15世紀(jì)使用洋地黃制劑治療心力衰竭；1785年，W.Withering正式報道洋地黃治療水腫有效，并間接提及其對心臟作用。1814年，認(rèn)為洋地黃對心臟和血管有直接作用。19世紀(jì)中葉，洋地黃曾被廣泛用于治療多種疾病，如發(fā)熱、出汗、炎癥等。當(dāng)前第92頁\共有136頁\編于星期六\8點強(qiáng)心苷類藥物的發(fā)現(xiàn)提取分離技術(shù)的發(fā)展，使人類可以得到純的強(qiáng)心苷。20世紀(jì)初，洋地黃開始用于治療心房顫動。20年代，發(fā)展成為治療充血性心力衰竭的主要藥物。50年代，發(fā)現(xiàn)其對細(xì)胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。60年代，闡明其增強(qiáng)心肌收縮力的作用機(jī)制。當(dāng)前第93頁\共有136頁\編于星期六\8點臨床用途為經(jīng)典的強(qiáng)心藥主要抑制心肌細(xì)胞膜上的Na+/K+-ATP酶活性用于各種充血性心力衰竭.安全范圍小,有效劑量與中毒劑量接近,需進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測.不宜與酸堿類藥物配伍當(dāng)前第94頁\共有136頁\編于星期六\8點米力農(nóng)(Milrinone):吡啶聯(lián)吡啶酮抑制磷酸二酯酶，阻礙心肌細(xì)胞內(nèi)的cAMP降解，cAMP激活多種蛋白酶，鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流正性肌力作用當(dāng)前第95頁\共有136頁\編于星期六\8點多巴酚丁胺(Dobutamine):多巴胺類β1-受體激動劑對心肌梗死或心臟外科手術(shù)時心排低的休克患者有較好療效當(dāng)前第96頁\共有136頁\編于星期六\8點匹莫苯(Pimobendan)苯駢咪唑聯(lián)噠嗪酮類作用特點直接提供心肌收縮蛋白對鈣離子的敏感性正性肌力作用當(dāng)前第97頁\共有136頁\編于星期六\8點§7.調(diào)血脂藥LipidRegulators血脂(Blood-Lipid):血漿和血清中的脂質(zhì)膽固醇、膽固醇酯、甘油三酯、磷脂

及它們與血漿中的蛋白結(jié)合為載脂蛋白可溶性的脂蛋白載脂蛋白(CM、VLDL、LDL、HDL)當(dāng)前第98頁\共有136頁\編于星期六\8點高血脂癥血漿中的各種血脂需有基本恒定的濃度以維持相互間的平衡，若比例失調(diào)，表示脂質(zhì)代謝紊亂。高血脂癥:VLDL、LDL增高膽固醇>230mg/100ml血漿甘油三酯>140mg/100ml血漿HDL低，也易發(fā)生動脈粥樣硬化(HDL起運轉(zhuǎn)膽固醇的作用)當(dāng)前第99頁\共有136頁\編于星期六\8點動脈粥樣硬化血脂長期過高，血脂及其分解產(chǎn)物逐漸沉積在血管壁上，導(dǎo)致細(xì)胞和組織增生，出血、血栓形成或鈣質(zhì)沉著動脈內(nèi)積聚的脂質(zhì)外觀呈黃色粥樣，因此稱為動脈粥樣硬化使動脈血管增厚變硬，彈性降低，管腔變窄，最終引發(fā)所支配的器官組織缺血性病變當(dāng)前第100頁\共有136頁\編于星期六\8點藥物分類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑:

洛伐他汀（1987）、辛伐他汀1988、普伐他汀1989氟伐他汀1994阿托伐他汀1997瑞舒伐他汀2003影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物:苯氧基烷酸類:非諾貝特?zé)熕犷?其他類:阿托伐他汀19971998年18億1999年40億200164億2002年79億2003年103億當(dāng)前第101頁\共有136頁\編于星期六\8點羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑內(nèi)源性的膽固醇合成當(dāng)前第102頁\共有136頁\編于星期六\8點洛伐他汀(Lovastatin)[1S-[1α(R*),3α,7β,8β(2S*,4S*)8aβ]]-2-甲基丁酸

1,2,3,7,8a-六氫-3,7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基]-1-萘酯1987年當(dāng)前第103頁\共有136頁\編于星期六\8點結(jié)構(gòu)特點當(dāng)前第104頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)現(xiàn)1976年，日本科學(xué)家從桔青霉菌的培養(yǎng)提取物中發(fā)現(xiàn)了康帕定（compactin），即美伐他?。╩evastatin)抑制HMGCoA還原酶，能明顯降低血漿膽固因結(jié)構(gòu)復(fù)雜，當(dāng)時工業(yè)化生產(chǎn)技術(shù)所限，日本醫(yī)藥企業(yè)未繼續(xù)研究。當(dāng)前第105頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)現(xiàn)西方醫(yī)藥界對先導(dǎo)物mevastatin甚感興趣，投入大量人力、物力進(jìn)行研究。不到20年的時間，西方各國共計開發(fā)包括mevastatin在內(nèi)的十多個他汀類調(diào)血脂藥。洛伐他?。╨ovastatin）是在紅曲霉菌和土曲霉菌中發(fā)現(xiàn)的。默克公司開發(fā)，1987年首次在美國上市，為第一個上市的他汀類藥物。當(dāng)前第106頁\共有136頁\編于星期六\8點發(fā)現(xiàn)mevastatin的活性代謝物普伐他?。╬ravastatin）;lovastatin的甲基化衍生物辛伐他?。╯imvastatin）;對藥物的療效和作用機(jī)制進(jìn)行了研究?；钚暂^強(qiáng)，副作用較低毒性較低當(dāng)前第107頁\共有136頁\編于星期六\8點理化性質(zhì)內(nèi)酯環(huán)能迅速水解產(chǎn)物羥基酸，為較穩(wěn)定化合物水解反應(yīng)伴隨的副反應(yīng)則較少當(dāng)前第108頁\共有136頁\編于星期六\8點體內(nèi)代謝Lovastatin的代謝主要發(fā)生在內(nèi)酯環(huán)和萘環(huán)的3位上代謝物由膽汁排泄當(dāng)前第109頁\共有136頁\編于星期六\8點當(dāng)前第110頁\共有136頁\編于星期六\8點臨床用途競爭抑制HMG-CoA還原酶，使LDL↓，HDL↑用于治療原發(fā)性高膽固醇血癥，冠心病，預(yù)防冠狀動脈粥樣硬化β-羥-β-甲戊二酸單酰輔酶a當(dāng)前第111頁\共有136頁\編于星期六\8點新伐他汀(Simvastatin)活性比洛伐他汀強(qiáng)一倍降血脂1988年當(dāng)前第112頁\共有136頁\編于星期六\8點阿托伐他汀atorvastatin多取代吡洛衍生物全合成品，藥用其鈣鹽輝瑞公司開發(fā)，1997年在英國上市，2000年的年銷售額50億美元，2006年的年銷售額超過120億美元，位居他汀類榜首。首個用于混合型高脂血癥和家族性高脂血癥。當(dāng)前第113頁\共有136頁\編于星期六\8點影響膽固醇和甘油三酯代謝藥物:苯氧基烷酸類:煙酸類:其他類:非諾貝特?zé)熕岙?dāng)前第114頁\共有136頁\編于星期六\8點降膽固醇藥物的作用部位及作用機(jī)制吸收抑制劑他丁類藥物外源性（小腸）膽固醇內(nèi)源性（肝臟）樹脂類藥物膽酸膽固醇酯、維生素D、甾體激素吸收阻斷生物轉(zhuǎn)化阻斷代謝促進(jìn)生物轉(zhuǎn)化當(dāng)前第115頁\共有136頁\編于星期六\8點降TG的苯氧基烷酸類藥物作用機(jī)制核內(nèi)受體PPAR-a誘導(dǎo)脂蛋白酶基因表達(dá)脂蛋白酶增加促進(jìn)CM、VLDL中TG水解苯氧基烷酸類藥物激活降TG的煙酸類藥物作用機(jī)制脂肪組織中TG肝臟合成TG自由脂肪酸LDL、VLDL煙酸類藥物脂肪酶載脂蛋白三酸甘油脂當(dāng)前第116頁\共有136頁\編于星期六\8點非諾貝特插入一個苯甲?；惐减ギ?dāng)前第117頁\共有136頁\編于星期六\8點吉非羅齊化學(xué)名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非貝齊5-(2,5-Dimethylphenoxy)-2,2-dimethylpentanoic

acid

當(dāng)前第118頁\共有136頁\編于星期六\8點煙酸類:Ｎicotinicacid當(dāng)前第119頁\共有136頁\編于星期六\8點右旋甲狀腺素(Dextrothyroxine):作用特點激素類,有降血脂作用.服用外源性的激素藥物,易產(chǎn)生激素樣副作用.甲狀腺素結(jié)構(gòu)中有一手性中心.必需嚴(yán)格控制左旋的含量.當(dāng)前第120頁\共有136頁\編于星期六\8點§8.抗血栓藥AntithromboticDrugs血栓是產(chǎn)生冠脈血栓(冠心病)和腦血栓的主要病因.防止血栓的形成是預(yù)防冠心病和腦血栓的有效措施.形成血栓的因素:血小板在損傷的血管壁表面上粘附和聚集、血流淤滯、凝血因子的激活促使凝血酶的形成、纖維蛋白溶酶活性低下等

當(dāng)前第121頁\共有136頁\編于星期六\8點血栓的形成與分解當(dāng)前第122頁\共有136頁\編于星期六\8點藥物類型抗血小板藥:氯吡格雷阿司匹林抗凝血藥:華法林鈉溶血栓藥:(生化藥物)尿激酶當(dāng)前第123頁\共有136頁\編于星期六\8點抗血小板藥血小板是血栓形成的必需物質(zhì)抑制血小板聚集藥,在血栓的預(yù)防和治療中發(fā)揮重要的作用水楊酸類