慢性乙型肝炎抗病毒治療在特殊人群中的應(yīng)用培訓(xùn)課程課件

慢性乙型肝炎抗病毒治療在特殊人群中的應(yīng)用舒揚一、病原學(xué)一般來說，病毒與人體器官的結(jié)合是由靶膜上的特異性受體介導(dǎo)的。膜上有受體，病毒可以特異性受體結(jié)合，病毒就進(jìn)入了肝內(nèi)。2012年的研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(NTCP)是HBV感染所需的細(xì)胞受體。YanH,ZhongG,XuG,etal.SodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideisafunctionalreceptorforhumanhepatitisBandDvirus.Elife2012;1:e00049.DOI:10.7554/eLife.00049.2一、病原學(xué)HBV至少有9個基因型（A~I），我國以B型和C型為主。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)：疾病進(jìn)展：與C基因型感染者相比，B基因型感染者較少進(jìn)展為慢性肝炎、肝硬化和HCC。干擾素治療應(yīng)答：HBeAg陽性患者對IFNα治療的應(yīng)答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。3二、流行病學(xué)4二、流行病學(xué)5三、發(fā)病機制6三、發(fā)病機制固有免疫在HBV感染初期發(fā)揮作用，并誘導(dǎo)后續(xù)的特異性免疫應(yīng)答。HBV可通過自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體、維甲酸誘導(dǎo)基因兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強度。HBV特異性免疫應(yīng)答在HBV清除中起主要作用5。慢性感染時，HBV特異性T細(xì)胞易凋亡，寡克隆存在，分泌細(xì)胞因子功能和增殖能力顯著降低，T細(xì)胞功能耗竭，HBV持續(xù)復(fù)制52。固有免疫特異性免疫慢性乙型肝炎患者：不利于病毒清除7四、預(yù)防單用疫苗阻斷母嬰傳播保護(hù)率87.8%，聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（

HBIG）的保護(hù)率95-97%。注射疫苗四、預(yù)防9五、實驗室檢查病原學(xué)10五、實驗室檢查11HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。但I(xiàn)FN-α不能用于1歲以下兒童治療。多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)兩者都具有高耐藥屏障（長期治療期間≤1%）。HBV和HCV合并感染患者的治療HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。8%，聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的保護(hù)率95-97%。對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。匯管區(qū)纖維性擴大，少數(shù)纖維間隔形成其他獲批的NUCs包括替比夫定和拉米夫定（LVD）及阿德福韋；應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－依從性良好的患者，治療24周時HBVDNA較基線下降幅度＞1log10IU/mL，但仍然可以檢測到。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動。Elife2012;1:e00049.多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2-11歲也可選用ETV治療，12~17歲可選用ETV或TDF治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）單用疫苗阻斷母嬰傳播保護(hù)率87.HBV可通過自身HBeAg、HBx等多種蛋白成分，通過干擾toll-樣受體、維甲酸誘導(dǎo)基因兩種抗病毒信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，來抑制非特異免疫應(yīng)答的強度。原發(fā)性無應(yīng)答(Primarynonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時HBVDNA較基線下降幅度＜1log10IU/mL或24周時HBVDNA較基線下降幅度＜2log10IU/mL。十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用五、實驗室檢查12六、臨床診斷13七、肝纖維化非侵襲性診斷應(yīng)用：WHO指南提出，需要優(yōu)先治療的對象是有代償期或失代償期肝硬化的臨床證據(jù)[或血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)/血小板(PLT)比值指數(shù)(APRI)>2]的CHB患者(包括成人、青少年和兒童)，無論其丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平，HBeAg狀態(tài)，HBVDNA水平如何(強烈推薦，中等質(zhì)量證據(jù))。應(yīng)用1）LSM≥17.5kPa診斷肝硬化2）LSM≥12.4kPa（ALT<2×正常值上限時為10.6

kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化3）LSM<10.6

kPa可排除肝硬化可能4）LSM≥9.4kPa可診斷顯著肝纖維化5）LSM<7.4kPa可排除進(jìn)展性肝纖維化6）LSM

7.4～9.4

kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查。

應(yīng)用14八、病理學(xué)診斷界面炎小葉內(nèi)炎癥壞死炎癥活動度0（無）0（無或輕度）0（無）01（中度）1（輕度）02（重度）2（中度）1（輕度）0，111222（中度）0，12223（重度）3（重度）0，1，23METAVIR評分系統(tǒng)—纖維化分期評分METAVIR評分系統(tǒng)--組織學(xué)炎癥活動度評分病變分值無纖維化0匯管區(qū)纖維性擴大，但無纖維間隔形成1匯管區(qū)纖維性擴大，少數(shù)纖維間隔形成2多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)3肝硬化415九、治療目標(biāo)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝纖維化，達(dá)到延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其它并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時間。

十、抗病毒治療的適應(yīng)癥——慢性乙型肝炎防治指南（2015版）17十一、抗病毒治療藥物目前可用于抗病毒治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)18十一、抗病毒治療藥物Hbe陽性CHB患者各種抗病毒藥物的療效匯總干擾素刺激免疫抑制HBV，并實現(xiàn)比NAs更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（約30%）相比于NAs，擾素治療存在較多的不良作用。此外使用干擾素的禁忌癥較多。核苷(酸)類似物為口服劑，通常耐受性優(yōu)于干擾素，可以長期使用，并獲得較高的HBVDNA抑制率。長期NAs治療，可能會出現(xiàn)耐藥性。恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）是首選一線藥物；兩者都具有高耐藥屏障（長期治療期間≤1%）。其他獲批的NUCs包括替比夫定和拉米夫定（LVD）及阿德福韋；然而，這些老藥耐藥率較高，不再推薦作為一線單藥治療?！砸倚透窝追乐沃改希?015版）——ManagementofChronicHepatitisB:AnOverviewofPracticeGuidelinesforPrimaryCareProviders.JAmBoardFamMed.2015.19十一、抗病毒治療藥物藥品說明書20十一、抗病毒治療藥物回腎功能藥品說明書21十一、抗病毒治療藥物藥物的選擇原發(fā)性無應(yīng)答(Primarynonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時HBVDNA較基線下降幅度＜1log10IU/mL或24周時HBVDNA較基線下降幅度＜2log10IU/mL。應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－依從性良好的患者，治療24周時HBVDNA較基線下降幅度＞1log10IU/mL，但仍然可以檢測到。HBV和HCV合并感染患者的治療慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。相比于NAs，擾素治療存在較多的不良作用?！狹anagementofChronicHepatitisB:AnOverviewofPracticeGuidelinesforPrimaryCareProviders.建議選用強效低耐藥的ETV或TDF治療。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）慢性乙型肝炎防治指南（2015版）METAVIR評分系統(tǒng)—纖維化分期評分抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。較多的研究顯示，HCC肝切除術(shù)時HBV

DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率。原發(fā)性無應(yīng)答(Primarynonresponse)－核苷類藥物治療依從性良好的患者，治療12周時HBVDNA較基線下降幅度＜1log10IU/mL或24周時HBVDNA較基線下降幅度＜2log10IU/mL。METAVIR評分系統(tǒng)—纖維化分期評分HBV合并HCV感染要綜合患者HBV

DNA載量、HCV

RNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案。SodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideisafunctionalreceptorforhumanhepatitisBandDvirus.HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN

-α（2-17歲）、LAM（2-17歲）、ADV（12-17歲）、ETV（2-17歲）、TDF（12-17歲）。膜上有受體，病毒可以特異性受體結(jié)合，病毒就進(jìn)入了肝內(nèi)。十一、抗病毒治療藥物藥物相互作用23十一、抗病毒治療藥物藥物相互作用24十一、抗病毒治療藥物藥物的選擇不推薦干擾素聯(lián)合NAs治療

HBeAg

陽性或陰性慢性乙型肝炎序貫治療效果需研究慢性乙型肝炎防治指南（2015版）25十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者

慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療，尤其是接受大劑量類固醇治療過程中，大約有20%-50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡。高病毒載量是發(fā)生乙型肝炎再活動最重要的危險因素。

預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動。建議選用強效低耐藥的ETV或TDF治療。

慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用HBV和HCV合并感染患者的治療HBV合并HCV感染要綜合患者HBV

DNA載量、HCV

RNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案。

對HBV

DNA低于檢測下限，HCV

RNA可檢出者參照抗HCV治療方案。HBV

DNA

和HCV

RNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-α和利巴韋林治療3個月，如HBV

DNA下降小于2log10

IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用乙型肝炎導(dǎo)致的肝衰竭HBsAg陽性或HBV

DNA陽性的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF。抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至發(fā)生HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

慢加急/亞急性肝衰竭及慢性肝衰竭患者，只要HBV

DNA陽性（>100U/ml）就應(yīng)抗病毒治療；肝臟移植患者只要HBsAg或/和HBV

DNA陽性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV或TDF

。

肝衰竭患者抗病毒治療中應(yīng)注意監(jiān)測血漿乳酸水平。說明書慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用乙型肝炎導(dǎo)致的HCCHBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。對于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。

較多的研究顯示，HCC肝切除術(shù)時HBV

DNA水平是預(yù)測術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立危險因素之一，且抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率。因此，對HBV

DNA陽性的HCC患者建議應(yīng)用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用妊娠十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用兒童

兒童HBV感染者常處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療。對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN

-α（2-17歲）、LAM（2-17歲）、ADV（12-17歲）、ETV（2-17歲）、TDF（12-17歲）。臨床試驗表明普通IFN-α治療兒童患者的療效與成人患者相當(dāng)。IFN

-α用于兒童患者的推薦劑量為每周3次，每次3-6

MU/m2體表面積，最大劑量不超過10

MU/m2。但I(xiàn)FN-α不能用于1歲以下兒童治療。在充分知情同意的基礎(chǔ)上，2-11歲也可選用ETV治療，12~17歲可選用ETV或TDF治療。

劑量參照美國FDA和WHO推薦意見。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用兒童

IFN

-α：每周3次，每次3-6

MU/m2體表面積，最大劑量不超過10

MU/m2——GuidelinesforthePrevention,CareandTreatmentofPersonswithChronicHepatitisBInfection.Geneva:WorldHealthOrganization,2015.32十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用腎功能損害患者

核苷（酸）類似物抗病毒治療是HBV相關(guān)腎小球腎炎治療的關(guān)鍵，推薦使用強效、低耐藥的藥物。NAs多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除，因此，用藥時需根據(jù)患者的腎功能受損程度進(jìn)行給藥間隔和/或劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。有研究提示LDT可能具有改善eGFR的作用，但其機制不明。對于存在腎損害風(fēng)險的CHB患者，推薦使用LDT或ETV治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）肝臟移植患者只要HBsAg或/和HBV

DNA陽性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV或TDF

。但I(xiàn)FN-α不能用于1歲以下兒童治療。十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。相比于NAs，擾素治療存在較多的不良作用。匯管區(qū)纖維性擴大，但無纖維間隔形成干擾素刺激免疫抑制HBV，并實現(xiàn)比NAs更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（約30%）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN

-α（2-17歲）、LAM（2-17歲）、ADV（12-17歲）、ETV（2-17歲）、TDF（12-17歲）。膜上有受體，病毒可以特異性受體結(jié)合，病毒就進(jìn)入了肝內(nèi)。HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。應(yīng)答不佳或部分病毒學(xué)應(yīng)答(suboptimalorpartialvirologicalresponse)－依從性良好的患者，治療24周時HBVDNA較基線下降幅度＞1log10IU/mL，但仍然可以檢測到。十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用8%，聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的保護(hù)率95-97%。4kPa可診斷顯著肝纖維化慢性乙型肝炎防治指南（2015版）十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用單用疫苗阻斷母嬰傳播保護(hù)率87.HBV

DNA

和HCV

RNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-α和利巴韋林治療3個月，如HBV

DNA下降小于2log10

IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；NAs多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除，因此，用藥時需根據(jù)患者的腎功能受損程度進(jìn)行給藥間隔和/或劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。8%，聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）的保護(hù)率95-97%。目前可用于抗病毒治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)相比于NAs，擾素治療存在較多的不良作用。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。對于已經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應(yīng)盡可能避免應(yīng)用ADV或TDF。SodiumtaurocholatecotransportingpolypeptideisafunctionalreceptorforhumanhepatitisBandDvirus.十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用6

kPa）可診斷為進(jìn)展性肝纖維化相比于NAs，擾素治療存在較多的不良作用。應(yīng)用化療和免疫抑制劑治療的患者核苷（酸）類似物抗病毒治療是HBV相關(guān)腎小球腎炎治療的關(guān)鍵，推薦使用強效、低耐藥的藥物。目前美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通IFN

-α（2-17歲）、LAM（2-17歲）、ADV（12-17歲）、ETV（2-17歲）、TDF（12-17歲）。HBV和HCV合并感染患者的治療一般來說，病毒與人體器官的結(jié)合是由靶膜上的特異性受體介導(dǎo)的。對于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。建議選用強效低耐藥的ETV或TDF治療。建議選用強效低耐藥的ETV或TDF治療。預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低乙型肝炎再活動。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。七、肝纖維化非侵襲性診斷4kPa（ALT<2×正常值上限時為10.HBV

DNA

和HCV

RNA均可檢出，應(yīng)先用標(biāo)準(zhǔn)劑量PegIFN-α和利巴韋林治療3個月，如HBV

DNA下降小于2log10

IU/mL或升高，建議加用ETV或TDF治療；——ManagementofChronicHepatitisB:AnOverviewofPracticeGuidelinesforPrimaryCareProviders.對于合并HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，外科手術(shù)切除、肝動脈化療栓塞、放射治療或消融等治療可導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍。NAs多數(shù)以藥物原型通過腎臟清除，因此，用藥時需根據(jù)患者的腎功能受損程度進(jìn)行給藥間隔和/或劑量調(diào)整，具體劑量調(diào)整方案可參考相關(guān)藥品說明書。目前可用于抗病毒治療的藥物有兩大類，即干擾素類和核苷(酸)類似物(NAs)干擾素刺激免疫抑制HBV，并實現(xiàn)比NAs更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（約30%）單用疫苗阻斷母嬰傳播保護(hù)率87.肝臟移植患者只要HBsAg或/和HBV

DNA陽性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV或TDF

。一般來說，病毒與人體器官的結(jié)合是由靶膜上的特異性受體介導(dǎo)的。兩者都具有高耐藥屏障（長期治療期間≤1%）。匯管區(qū)纖維性擴大，但無纖維間隔形成HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）慢性乙型肝炎防治指南（2015版）單用疫苗阻斷母嬰傳播保護(hù)率87.HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。建議選用強效低耐藥的ETV或TDF治療。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）肝臟移植患者只要HBsAg或/和HBV

DNA陽性都應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，首選ETV或TDF

。對于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時抗病毒治療，但需考慮長期治療安全性及耐藥性問題。慢性乙型肝炎防治指南（2015版）Geneva:WorldHealthOrganization,2015.十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用或換用抗HCV直接作用抗病毒藥物并加用ETV或TDF治療。HBV基因型與疾病進(jìn)展和干擾素治療應(yīng)答有關(guān)：慢性HBV感染患者在接受腫瘤化療或免疫抑制治療，尤其是接受大劑量類固醇治療過程中，大約有20%-50%的患者可以出現(xiàn)不同程度的乙型肝炎再活動，重者出現(xiàn)急性肝衰竭甚至死亡。4

kPa患者如無法決定臨床決策，考慮肝穿刺活組織檢查?！狹anagementofChronicHepatitisB:AnOverviewofPracticeGuidelinesforPrimaryCareProviders.十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用HBV感染在中國HCC患者發(fā)生中起到重要作用，且多存在肝硬化基礎(chǔ)。十二、抗病毒藥物在特殊人群中的使用膜上有受體，病毒可以特異性受體結(jié)合，病毒就進(jìn)入了肝內(nèi)。兩者都具有高耐藥屏障（長期治療期間≤1%）。干擾素刺激免疫抑制HBV，并實現(xiàn)比NAs更高的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率（約30%）多數(shù)纖維間隔形成，但無硬化結(jié)節(jié)最大限度地長期抑制HBV復(fù)制，減輕肝細(xì)胞炎性壞死及肝