腎移植普樂可復(fù)與環(huán)孢素隨機(jī)試驗(yàn)的Meta分析和Meta回歸研究課件

CNIs應(yīng)用于腎移植的是與非

——Cochrane協(xié)作組織2005年循證醫(yī)學(xué)分析報(bào)告

（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析和Meta回歸研究）Cochrane協(xié)作網(wǎng)Cochrane協(xié)作網(wǎng)國際性非贏利的民間學(xué)術(shù)團(tuán)體制作、保存、傳播和更新防治措施的系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)做出系統(tǒng)評(píng)價(jià)制定遵循證據(jù)的醫(yī)療決策提高干預(yù)措施的效率Mata-analysis：彌補(bǔ)了單個(gè)試驗(yàn)的偏倚和隨機(jī)誤差增強(qiáng)了檢驗(yàn)效能結(jié)論更可靠上述報(bào)告核心內(nèi)容發(fā)表于：BritishMedicalJournal.2005;33(7520):810-4./content/vol331/issue7520/影響移植腎長期存活的主要原因：慢性移植物腎病帶功死亡（最常見為心血管疾?。┬难芗膊∥ｋU(xiǎn)因素也是影響患者存活的非免疫因素：糖代謝紊亂、高血壓、血脂代謝紊亂與死亡移植物失功相關(guān)性仍有爭論：上述因素藥物的直接毒性排斥、感染的累積效應(yīng)研究背景-1近期效果明顯提高，遠(yuǎn)期效果改變不明顯?；仡機(jī)NIs（普樂可復(fù)和CsA）大型多中心隨機(jī)-對(duì)照臨床試驗(yàn)并進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)比較CNIs的有效性和安全性為合理選擇藥物提供真實(shí)可靠的依據(jù)研究目的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：比較普樂可復(fù)和CsA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）文獻(xiàn)

CsA包括山地明和Neoral

其他聯(lián)合治療藥物不限排除腎與其他器官聯(lián)合移植的文獻(xiàn)文獻(xiàn)主要來自以下數(shù)據(jù)庫：Medline(1966-Octber2003)Embase(1980-Octber2003)Cochrane網(wǎng)會(huì)議資料研究方法——文獻(xiàn)檢索來源研究結(jié)果——文獻(xiàn)查詢結(jié)果

入選30個(gè)試驗(yàn)的123篇報(bào)道，共4102名隨機(jī)參與者5個(gè)試驗(yàn)(n=239)有可以利用的摘要25個(gè)試驗(yàn)(n=3863)分別報(bào)道在18個(gè)不同雜志其它來源:70篇報(bào)道作者/制藥公司(n=6)手動(dòng)檢索(n=63)來自參考文獻(xiàn)(n=1)數(shù)據(jù)庫:1456篇報(bào)道Medline(n=383)Embase(n=938)CochraneLibrary(n=135)綜述(n=299)包括:52個(gè)試驗(yàn)的173篇報(bào)道數(shù)據(jù)庫檢索(39個(gè)試驗(yàn))其它來源(13個(gè)單中心試驗(yàn))PRG與其它藥物比較:22個(gè)試驗(yàn)的50篇報(bào)道非CyA比較(16個(gè)試驗(yàn))非主要治療(6個(gè)試驗(yàn))主要采用普樂可復(fù)和CsA

治療:30個(gè)試驗(yàn)的123篇報(bào)道排除:196篇報(bào)道非RCT(n=157)非PRG(n=36)非腎移植受者(n=3)排除:1157篇報(bào)道檢索重復(fù)(n=356)非RCT或非PRG(n=801)有關(guān)療效的試驗(yàn)移植物丟失（n=18）急性排斥(n=24)死亡率(n=19)移植物功能(n=20)CAN(n=6)惡性腫瘤(n=7)感染(n=12)巨細(xì)胞病毒(n=10)糖尿病(n=19)血脂異常(n=12)其他不良反應(yīng)(n=11)注：不是每篇文章都有詳細(xì)資料可用于薈萃分析不同免疫抑制劑應(yīng)用分布

CsA

試驗(yàn)數(shù)病例數(shù)環(huán)孢素 61127微乳化環(huán)孢素 192744不詳 5231

抗增殖藥物硫唑嘌呤 16MMF 8西羅莫司 1咪唑立賓 1不用不明 各1主要標(biāo)準(zhǔn)：移植物丟失（排除死亡）急性排斥反應(yīng)激素抵抗型排斥反應(yīng)次要標(biāo)準(zhǔn)：死亡、移植物丟失（包括帶功死亡）移植腎功能、惡性腫瘤、感染慢性移植物腎病、糖尿病發(fā)生率其它副作用由三位專家中的兩位獨(dú)立分析相關(guān)的檢索結(jié)果用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，小于1表示支持普樂可復(fù)研究方法——評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)用ReviewManager4.2.3(Cochrane協(xié)作網(wǎng))集中數(shù)據(jù)評(píng)估：用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，小于1表示支持普樂可復(fù)；95%可信區(qū)間異質(zhì)性檢驗(yàn)：用CochraneQ檢驗(yàn)和計(jì)算I2

值來估計(jì)各研究的異質(zhì)情況。研究方法——數(shù)據(jù)分析普樂可復(fù)和CsA劑型和劑量文獻(xiàn)數(shù)量參與者例數(shù)普樂可復(fù)CsA劑型劑量*(mg/kg/d)劑型劑量*(mg/kg/d)61127膠囊0.2-0.4溶液4-14192744膠囊0.1-0.3微乳劑5-155231膠囊0.1-0.3不確定5-10*部分文獻(xiàn)中的普樂可復(fù)和CsA的劑量不確定其他免疫抑制劑

抗增殖藥物硫唑嘌呤16MMF8西羅莫司1咪唑立賓1不用不明各1普樂可復(fù)的劑量變化文獻(xiàn)報(bào)道的起始劑量：呈逐漸減少趨勢(shì)

1991年0.3mg/kg/d2003年0.15mg/kg/d年CsA的劑量變化年

文獻(xiàn)報(bào)道的起始劑量：呈逐漸減少趨勢(shì)

1995年的10mg/kg/d2003年的6mg/kg/d輔助免疫抑制劑的使用劑量年從1995年以來，腎移植使用的輔助免疫抑制劑由一種逐漸變?yōu)槎喾N免疫抑制劑聯(lián)合使用。Aza：硫唑嘌呤；MMF：霉酚酸酯多種抗體被應(yīng)用于誘導(dǎo)治療抗體的使用使用的抗體或其它藥物名稱文獻(xiàn)年代（數(shù)量）抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)1997(1)、2000(1)、2001(1)、2002(4)抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)2001(1)、2003(1)monomunab-CD3(OKT3)1997(1)、1999(2)、2000(1)Daclizumab2002(1)主要結(jié)果普樂可復(fù)組移植物丟失率在所有時(shí)間點(diǎn)都低于CsA組術(shù)后6月移植物丟失率降低：44％(SSRR=0.56)術(shù)后3年移植物丟失率降低：29％(SSRR=0.71)普樂可復(fù)顯著降低移植后3、6、12個(gè)月內(nèi)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率臨床診斷：RR：分別為0.95、0.68、0.69BPAR：

RR分別為0.68(6m)和0.61(1y)普樂可復(fù)的患者1年后發(fā)生慢性移植物腎病（CAN）的比例小于CsA（RR為0.28）。主要結(jié)果普樂可復(fù)顯著降低移植后3、6、12個(gè)月內(nèi)的急性排斥反應(yīng)發(fā)生率臨床診斷：RR分別為0.95、0.68、0.69BPAR：

RR分別為0.68(6m)和0.61(1y)普樂可復(fù)組急性排斥反應(yīng)(AR)的發(fā)生率顯著低于CsA組研究結(jié)果——急性排斥反應(yīng)發(fā)生率隨訪時(shí)間試驗(yàn)數(shù)參與者例數(shù)RR*95%CIAR(所有)

3個(gè)月52480.950.44－2.086個(gè)月1017780.680.60－0.781年1427510.690.60－0.79AR(活檢證實(shí))

6個(gè)月716050.680.48－0.961年819440.610.52－0.72*:RR<1指示普樂可復(fù)效果好研究結(jié)果——耐激素排斥反應(yīng)發(fā)生率（6個(gè)月）

普樂可復(fù)組6個(gè)月后的激素抵抗型排斥反應(yīng)發(fā)生率低于CsA組55％研究者時(shí)間PRG(n/N)CyA(n/N)R(隨機(jī))(95%CI)權(quán)重(%)RR(隨機(jī))(95%CI)VanDujinhoven

20020/111/120.910.36(0.02－8.04)Busque20010/462/210.980.09(0.00－1.87)Yang19991/303/301.800.33(0.04－3.03)Tsinalis20004/266/276.670.69(0.22－2.18)Trompeter20028/10324/9315.570.30(0.14－0.64)Charpentier200222/37120/18426.060.55(0.31－0.97)Margreiter200227/28657/27148.020.45(0.29－0.69)Subtotal(95%CI)873638100.000.45(0.33－0.60)普樂可復(fù)更好CsA更好0.010.1110100研究結(jié)果——耐激素排斥反應(yīng)發(fā)生率（1年）普樂可復(fù)組1年后的激素抵抗型排斥反應(yīng)發(fā)生率低于CsA組51％

(p<0.00001)0.49(0.37－0.64)100.007491021Subtotal(95%CI)0.43(0.27－0.68)35.8552/20722/205Pirsch19970.49(0.31－0.78)35.5830/14531/303Mayer19970.76(0.32－1.78)10.478/7512/148Johnson20000.96(0.30－3.12)5.465/505/52White20000.36(0.10－1.30)4.548/803/84Campos20020.25(0.05－1.13)3.278/892/90Morris-Stiff19980.33(0.06－1.93)2.453/502/100Miller20020.50(0.06－4.33)1.623/211/14Raofi19990.42(0.02－9.96)0.761/320/25Wang2000RR(隨機(jī))(95%CI)權(quán)重

(%)RR(隨機(jī))(95%CI)CyA(n/N)PRG(n/N)研究者/時(shí)間

普樂可復(fù)更好CsA更好0.010.1110100主要結(jié)果移植物丟失在普樂可復(fù)組所有時(shí)間點(diǎn)都低于CsA組術(shù)后6月移植物丟失率降低44％(SSRR=0.56)術(shù)后3年移植物丟失率降低29％(SSRR=0.71)

研究結(jié)果——移植物丟失（6個(gè)月）普樂可復(fù)組6個(gè)月后移植物丟失率低于CsA組44％(p=0.008)Subtotal(95%CI)Charpentier20022.00(0.19－20.90)Egfiord2002Busque2001Yu2000RR(隨機(jī))(95%CI)

權(quán)重(%)

RR(隨機(jī))(95%CI)

CsA

(n/N)PRG(n/N)

研究者/時(shí)間普樂可復(fù)更好CsA更好0.56(0.36－0.86)

6618910.65(0.33－1.29)

100.0019/27113/286

Margreiter20020.58(0.27－1.23)

33.0212/18414/371

0.38(0.14－1.03)

18.4212/935/103

Trompeter2002

3.381/302/30

0.27(0.01－6.11)

1.921/120/15

Liu20030.16(0.01－3.68)

1.861/210/46

0.41(0.02－9.91)

1.85

1/500/40

39.560.010.1110100普樂可復(fù)組1年后移植物丟失率低于CsA組23％(p=0.07)研究結(jié)果——移植物丟失（1年）0.77(0.58－1.02)100.0011231481Subtotal(95%CI)1.01(0.60－1.71)28.7818/14538/303Mayer19970.73(0.40－1.35)21.2422/27117/286Margreiter20020.53(0.25－1.11)14.4319/20710/205Pirsch19971.27(0.57－2.85)12.139/8012/84Campos20020.42(0.17－1.05)9.2413/936/103Trompeter20021.35(0.37－4.95)4.713/758/148Johnson20000.69(0.12－3.83)2.703/292/28Shapiro19911.22(0.14－10.45)1.711/284/92Laskow19950.17(0.02－1.56)1.583/501/100Miller20020.09(0.00－1.54)0.965/500/52White20000.25(0.01－5.06)0.882/320/25Wang20003.25(0.15－72.36)0.820/121/11VanDujinhoven20020.33(0.01－7.87)0.791/300/30Yang1999RR（隨機(jī))(95%CI)權(quán)重(%)RR（隨機(jī)）

(95%CI)CsA(n/N)PRG(n/N)研究者/時(shí)間

普樂可復(fù)更好CsA更好0.010.1110100研究結(jié)果——移植物丟失（2年）研究結(jié)果——移植物丟失（3年）普樂可復(fù)組3年后移植物丟失率低于CsA組29％(p=0.03)0.71(0.52－0.96)100.00709804Subtotal(95%CI)0.62(0.38－1.04)35.8334/20721/205Pirsch19970.65(0.35－1.20)25.0123/20316/217Margreiter20021.1(0.56－2.23)19.2410/7522/148Johnson20000.54(0.25－1.18)15.3317/939/103Trompeter20021.00(0.15－6.64)2.582/302/30Egfjord20025.42(0.29－101.77)1.080/122/11VanDujinhoven20020.33(0.01－7.99)0.911/890/90Morris-stiff1998RR（隨機(jī))(95%CI)權(quán)重(%)RR（隨機(jī))(95%CI)CsA(n/N)PRG(n/N)研究者/時(shí)間