PPT-冠心病抗栓治療時消化道出血風(fēng)險評估與預(yù)防

冠心病抗栓治療時消化道出血

風(fēng)險評估與預(yù)防第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院心內(nèi)科宋治遠(yuǎn)一、冠心病抗栓治療的重要地位心血管疾病一級預(yù)防建議人群藥物推薦級別50歲以上可疑冠心病患者已確診的冠心病(包括1年內(nèi)的ACS、既往有PCI史、造影冠脈狹窄＞50％、或診斷有心肌缺血證據(jù)等)冠脈支架植入術(shù)后一年內(nèi)低劑量阿司匹林(75-100mg/d)低劑量阿司匹林(75-100mg/d)或氯吡格雷(75mg/d)低劑量阿司匹林(75-100mg/d)和氯吡格雷(75mg/d)GradeⅡBGradeⅠAGradeⅠB

CHEST2012;141(2)(Suppl):e637S–e668SACS:雙聯(lián)抗血小板治療(氯吡格雷+阿司匹林)2012ACC/AHAUA/NSTEMI指南2010ACC/AHASTEMI/PCI指南指南均為Ⅰ類推薦！抗血小板藥物使用的現(xiàn)狀美國約5000萬患者服用阿司匹林每年P(guān)CI后接受雙聯(lián)抗血小板治療的患者120萬中國：因PCI而需要雙聯(lián)抗血小板治療的患者2005年登記數(shù)量為10萬2008年約為16萬2011年超過30萬2013年超過50萬？氯吡格雷+阿司匹林：顯著降低中國STEMI患者

28天死亡風(fēng)險和缺血事件來自中國1250家醫(yī)院（N=45852）癥狀發(fā)生24h內(nèi)入院的ST段抬高、左束支傳導(dǎo)阻滯患者COMMITcollaborativegroup.Lancet2005;366:1607-21.安全性：無論是總體或年齡≥70歲者或接受溶栓治療者，氯吡格雷未見明顯致命性、輸血或顱內(nèi)出血等額外風(fēng)險隨訪天數(shù)死亡風(fēng)險聯(lián)合終點事件(死亡、再梗及卒中)P=0.03RRR=7%RRR=9%P=0.002隨訪天數(shù)抗血小板藥物的“利”與“弊”強化抗血小板治療增加出血風(fēng)險Single

AntiplateletRxDual

AntiplateletRxHigher

IPAASAASA+ClopidogrelASA+

Prasugrel-22%-20%-19%+60%+38%+32%減少缺血事件增加出血風(fēng)險RoxanaMehranTCT2010二、抗栓治療與消化道出血雙聯(lián)抗血小板治療與消化道出血一項回顧性病例對照研究提示，氯吡格雷(75mg/d)與阿司匹林(100m/d)導(dǎo)致消化道出血的危險相似，相對危險度分別為2.7和2.8幾項臨床研究均證實，當(dāng)阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時，消化道出血發(fā)生率明顯高于單用1種抗血小板藥物，其風(fēng)險增加2～3倍阿司匹林與消化道出血阿司匹林可使消化道損傷危險增加2～4倍14項安慰劑對照研究的薈萃分析顯示，阿司匹林導(dǎo)致嚴(yán)重消化道出血的絕對危險為每年0.12%，并與劑量相關(guān)一級預(yù)防薈萃分析提示，阿司匹林使消化道出血的發(fā)生率增加1.37倍阿司匹林致消化道損傷機制胃粘膜保護(hù)作用

在胃內(nèi)堆積破壞疏水屏障細(xì)胞毒性物質(zhì)釋放胃粘膜損傷粘膜供血粘液合成碳酸氫鹽合成PG合成抑制COX活性阿司匹林緩慢釋放阿司匹林致消化道損傷相關(guān)因素藥物劑量患者的年齡既往有消化道潰瘍病史伴有幽門螺桿菌（Hp）感染阿司匹林所致消化道損傷與劑量相關(guān)上消化道出血的相對危險度劑量Lanasetal.Gut2006;55:1731-8建議使用最低有效劑量！消化道損傷特點用藥史無痛性老年女性胃潰瘍多于十二指腸潰瘍易出血及穿孔阿司匹林氯吡格雷致消化道損傷機制ADP受體拮抗劑可加重已存在的胃腸道粘膜損傷氯吡格雷抑制PDGF和VEGF抑制ADP受體抗血小板作用阻礙新生血管形成妨礙潰瘍愈合阿司匹林與氯吡格雷比較阿司匹林氯吡格雷不同點副作用偏向于全身或局部的損傷對患者血液灌注、胃粘膜的修復(fù)的影響，可以使損傷進(jìn)一步加劇，導(dǎo)致胃粘膜出血相同點常見癥狀：惡心、嘔吐、上腹不適或疼痛、腹瀉、嘔血及黑便等常見病變：食管炎、胃腸道糜爛、消化道出血、潰瘍甚至胃腸穿孔等潰瘍特點：服用抗血小板藥物史、老年女性多見、多為無痛性（50％～80％）、GU較DU更多見、易發(fā)生出血或穿孔消化道損傷的臨床表現(xiàn)年齡Aspirin相關(guān)的UGIB風(fēng)險隨年齡增長而增加Hp感染可加重Aspirin的消化道損傷作用Hp感染聯(lián)合用藥使UGIB的風(fēng)險增加2～7倍聯(lián)合用藥應(yīng)注意消化道損傷風(fēng)險的評估與預(yù)防三、高危人群識別與風(fēng)險評估抗栓治療致出血風(fēng)險增加的高危因素Circulation.2008;118(18):1894-909.JAmCollCardiol.2009;54(14):1293-302.JThrombThrombolysis.2007;23(1):51-5.高危因素聯(lián)合應(yīng)用NSAIDs或類固醇激素高齡聯(lián)合抗凝藥治療Hp感染既往消化道潰瘍/出血史其他：吸煙、基線貧血、既往心衰或糖尿病、……高危人群的識別65歲以上消化道潰瘍或出血史合并Hp感染吸煙、飲酒聯(lián)合抗血小板/抗凝治療聯(lián)合使用NSAIDs和激素胃腸道保護(hù)性治療消化道出血風(fēng)險評估內(nèi)容高齡、低體重、女性及基線Hb等伴隨疾病：腎功能減退、貧血、腦血管病、消化系統(tǒng)疾?。ㄈ缥赶⑷夂蛺盒阅[瘤）伴隨用藥：阿司匹林劑量、口服抗凝劑和服用非甾體抗炎藥患者的依從性四、消化道出血的防治策略消化道損傷的篩查與預(yù)防規(guī)范抗血小板治療的適應(yīng)證一級預(yù)防二級預(yù)防心血管病危險分層：中高?；颊咧袊难懿☆A(yù)防指南：有適應(yīng)證患者應(yīng)合理控制抗血栓藥物聯(lián)合應(yīng)用的時間減少抗血栓藥物的長期聯(lián)合應(yīng)用合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物長期聯(lián)合應(yīng)用口服抗凝藥物華法林及抗血小板藥物時，應(yīng)將藥物劑量調(diào)整至最低有效劑量阿司匹林為75～100mg/d氯吡格雷為75mg/d華法林劑量：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)目標(biāo)值定在2.0～2.5篩查與根除Hp目前推薦的篩查方法為13C或14C呼氣試驗、糞便Hp抗原檢測檢測前需停用抗菌藥物及鉍劑至少4周，停用PPI至少7天建議在長期抗血小板治療前檢測Hp，陽性者應(yīng)根除應(yīng)用H2RA預(yù)防消化道損傷H2RA的療效優(yōu)于安慰劑，但比PPI差優(yōu)點是費用較低，對不能使用PPI者可考慮應(yīng)用法莫替丁與氯吡格雷之間無藥物相互作用，且同時有保護(hù)胃黏膜的作用應(yīng)避免使用西咪替丁，因其為CYP2C19強效抑制劑，可影響氯吡格雷的活化應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷PPI是預(yù)防消化道損傷的首選藥物高?；颊呖稍诳寡“逅幬镏委煹那?個月聯(lián)合使用PPI，6個月后改為H2RA或間斷服用PPIPPI與氯吡格雷的聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷CYP2C19通路抗血小板作用PPI抑制抑制程度取決于PPI的代謝途徑及其與CYP2C19的親和力研究發(fā)現(xiàn)：5種PPI中，奧美拉唑抑制作用最強，泮托拉 唑和雷貝拉唑抑制作用最低1.停用抗血小板藥物低血栓風(fēng)險高血栓風(fēng)險：ACS、植入裸金屬支架1個月內(nèi)、藥物涂層支架6個月內(nèi)低出血風(fēng)險(臨床表現(xiàn)僅為消化不良)可不停用抗血小板藥物而給予PPI可不停用抗血小板藥物而給予PPI高出血風(fēng)險活動性出血甚至出血威脅生命時需停用抗血小板藥物直至出血穩(wěn)定，同時給予PPI和(或)內(nèi)鏡止血治療。然后重新開始抗血小板治療，但需與PPI聯(lián)合用藥若已危及到患者生命則可立即停用抗血小板藥物，但停藥時間盡可能短。聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物減少抗栓藥物的種類和劑量盡量避免完全停用抗血小板藥物，必要時可先停用一種抗血小板藥物。消化道損傷的處理消化道損傷的處理2.關(guān)于替代治療對于潰瘍出血復(fù)發(fā)危險較高的患者，不建議用氯吡格雷替代阿司匹林，而應(yīng)予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療目前沒有證據(jù)顯示其他抗血小板藥物能夠安全、有效替代阿司匹林，尤其是作為心血管病一級預(yù)防3.消化道損傷的治療應(yīng)選擇PPI、H2RA和黏膜保護(hù)劑，其中PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物4.Hp根除治療長期服用抗血小板藥物的患者建議檢測并根除Hp目前推薦PPI、克拉霉素、阿莫西林加鉍劑的四聯(lián)療法，療程10～14d消化道損傷的內(nèi)鏡治療心血管疾病出血風(fēng)險方法低高至少停用抗血小板藥物5天高高內(nèi)鏡檢查，避免取活檢或內(nèi)鏡治療高低不停用抗血小板藥物使用抗血小板藥物內(nèi)鏡下治療時，明確適應(yīng)癥，評價患者疾病及內(nèi)鏡操作出血危險病例資料某男、81歲，因心前區(qū)持續(xù)性疼痛4小時急診入院既往史：高血壓病及慢支、肺氣腫史20年診斷：急性下壁、正后壁心肌梗死 2度1型AVB處理：阿司匹林腸溶片300mg嚼服氯吡格雷(泰嘉)600mg口服肝素3000U靜推埃索美拉唑鈉(耐信)40mg靜推

病例資料術(shù)后處理阿司匹林腸溶片100mg口服1/日氯吡格雷(泰嘉)75mg口服1/日磺達(dá)肝葵鈉(安卓)2.5mg皮下注射1/日(4天)

培哚普利2mg口服1/日瑞舒伐他汀10mg口服1/日

術(shù)后1周發(fā)生急性心力衰竭、心源性哮喘加用靜脈應(yīng)用甲強龍40mg及氨茶堿等后緩解但次日發(fā)生消化道出血(黑便)，Hb最低降至4.7g%

病例資料消化道出血處理停用阿司匹林氯吡格雷減量(50mg/日)加用埃索美拉唑鈉(耐信)口服輸血痊愈出院小結(jié)風(fēng)險評估：該患者是消化道出血高危患者高齡AMI，有心律失常并發(fā)癥急診PCI后抗栓治療(三聯(lián))因發(fā)心源性哮喘加用激素治療預(yù)防有消化道出血史者不用或慎用阿司匹林口服質(zhì)子泵抑制劑(PPI)預(yù)防處理一旦發(fā)生，停用阿司匹林，氯比格雷酌情減量輸血、止血、PPI治療等謝謝！FUaqlUZnNytF#E7t779ZTOLgqIZPFxmDLvxl$WxN38g(4T$FEL7GbhCKWc2v7FAuykMP2$cdAUTMtVKqin6RPWd3bHS3(W$U0#*Vkgek4GmmEhiOQw72ED6v5LP5!y7QJa%ZftMRMM9Vf$oGYwRRPy*nLx!6h0YmB)msKbSldbOUVr2w1jGCJNW6TmwZSJ%nH-CG+mUYnfVomVx-*U%b52g#+SE#CTTpni-*)GZpvJpUt0hnP8cWb)M990s3JsMwQfmxCpRlf+H+(h3KWs+%pZVW)$EUkdaj3J+k3#rVmfH5&jxXpFHy)%FZMV2q2)99!Sn+rsDrlUacssvpTi*1qjFw#wb03FeDO+ARn0B&qW+*jfmI8zu)p2PDvlHxQjebMyAW!)99Jr1JI&xjscB8Qs+aJPl(upiM6lxc!5TFXSg40cwsWbe*WbUe#M!-F1hrw4NpgMV2yptG(pcgkEXEb)9eQ36wwumZU3fvQTsbwvIFfxgD$-&kZ!+AFG2k9dbLAJdPL27&H7#r&8K0!T0RMlYQvySrnno%v#xPBZS5$#uC$CTTWgE3Iby0rswhZX%0w*WHIB#Nk&NVz%TBm8uk%cBig4ps+9dqZ0a4)N-6Nx0ambB$YP9K)u0GHGAY0JdU8tUULpfdWccfyM99Rbj0K4axY8ow4qrlcwgpdKQ6EV6)H%2mz8OJ##6SZOzBLnN21Ye5oItYlX2u3)cqbtH63OeXWqq+zI5ZPBec8RQawf4Py$I!LN+7Sf$OAkF&yMT)Z3TWZ%uFcAHhhac!-9%+KQrF%&3N8l*-Hbjf!fc9em0jOiytCFuG6gMmCkwlgl*NwSB)q2f*hlKlDEb$hV9XeAtNoytsTYPvg&a6F5CJdFB!V7&2buaZQzK3pauK!UZaB$h8++8uZj4fD(GVROGCVRx%NlWLgiigua7ae)bH$sp71gY6l&g%-tobPxCYRBPleqdyc8sSN!)Wqht$fj&O4Bnr8&lxjr+szaORO4!l*a(lUxNrDeic3SzE55Kzqop!I7#*kX*0allIVR%(*a3a##6Ex7v0R)ax(Fvi(lS5cG3#61mmo3wz+bPuy076v!Xv-hCuQ)2bSlP160Jym!WoHX!wF1wWRt7ydUD!)Cj)xhZE!Bwh)QzptfR12V!7WmN*)lO(Wy&ZcyDg#Ai7FI!-ZK2mz7SsfBgEk$Z#rf#mm*HPPW2pIuHL%X81-)!0pE&nM+0w-$G0y+zwa7zvVhRCJBUP7g6gHmS8G5zQ7!Xp1k)y8eWsOZLllLhXJAVQH#+d9)V36SVuaoJ!n%a&0y%6su2jUiqujfl603hT+CHjR87XM2zwAVf-IGEA7+V!!inZZvJKU9Zq-D*KtuX(CX1Ta96O#FIK1VtsyN&!iPIpgM&MFdlJzHscZ#-XAuHNE6(glH2dviB28mgZ9Vy&77ORQ!tQ*o5#ke8RijmB0TYo5rOmVNkyN--ggjY4qUo&)baLP)3N+BKLAMoCoB+04qs$*B*Fa3LFc$QC)fYMp2N1Bh&VzGjvZkjFv!sCGQYAE53Hxk$lm+1DN25mczt%OIKmS#cthanzSdSmSLq8(i67Ea+ppTLtAh%3t0#cbwR2t$IK1W%DzobVT2)190NZNpU$F0RQhGThd-S(zMDa!kgCn0vsX!$V1RNdCAdWp2Z*GZAgXFLF$CtZM9Gbn(pH0)7dXb-VYVAhdVROnvOO*+(OW$0q+GwQf9yCAAPp+c16UaD4CoJQaa62V4Z6QZo*S1*pZmKEmLSsSkiTOGwKPSi-9chQ6E5lYX6OftnrKe5M6YkUnrBCTIle(E7Rk9tWAMgw!LKCvmRuzmI+yJFxjXA&s7KYP1#Deiz+njII8BicL+RS!9EW9UdVs#%NfiHhXbImQl!uL!nqj1D-*ygQt&g%nvuQOxIk(uGo9M5z(Q)xelY)(zqR*iPuZkflI%HSVXVkgCbI2pj+b-NL%KksQiX+Ad%&MkkP!YM)wpKxrn%1#2CDNPiuCXD18e5uC$At!8k+87tPwO)3EcEyUj)l9jb3!Qt2zOXGONYDBcnBxs&F8Po&8gdbU2Nx*L)OEBlGSfDeUG(%VGNumTt+poiADVhUZrO(YdQ0DIO4#-2h+rqTC7ZMVuhB)x972CB3&I6dtmst$ZsW66AN4)nUf)v(qZqcjPSPVH0IDDf!F*Vbik6&h5xvbyqsv(ot#pZPoRo&nUcsHuh!lDc%xFygi(5$Cu1ap3X3bOp(jBMOL3XJngBl&HFj$&W#smx5fjvj)uYJj!vurMQDWXrau)6-zlioQJRbnck0p!BlDUVkotgR&&6q4x&bbnFgaP)AN(l0O$Y3grFhIVWhBw-Ec-3OutRUSX10V2t+Xs9cK52Ufp!JQxfWMNvw$+AKf+NABqTfV%cyjIvgORPh-r1gFaet!MYj1B4dI1SPp4B!#$m&-X2AZSfhCtPUwnbGRsuv$C46wInRo6x2Hkzi8*UNuagGNWc*)UlC3Z3GmcGlgXORj0QbeXcrGy*6UL(G6tft)5hgD0D&Qp6Ty4l47SU3W4mFw4YK!d4dopH7#u!7*QaXiRcK4TUGkkkcs-nN3&enE*O2FWgR1OOI5IeY7*15qhWuxudqqCakN#NnDi#yuLsQC#RJSWpcNBbuhmC4NChD8-aonD(-NKd2Z!lzj%*7zy58%R67s8agAeFawSqld-VipoLDiy*YtTNiEsve#J3MW6j3zr!B1$ie2Pji)Qk5(UldNDj9TiB6tedtg0-1dTD(wd&3!EI#WuD8qgw(Nu1jZ4%pPo-fyi$A&vskzFjbESPiU6GVnC++atSSBHC9dflxM5xzQSv#&SpsG1Zufok&TcjqwBcMTpg%qGD(DH+e+D15YsLM8tQSjTmmlvXS68IWlmgWQd1D7OS#&AFzuu(HH87#hlN1P&iSMoisVT6kn-p(p7Cjewv2TPKNvSu-texAiCXR4RjxXV&ZL+SaVRlGqdf&wXJ3WWa4$DW7edodJ%KG$k)Lf5hippOP7m&zH4rb&3e5蜀塊咸梯諧瀝翻課旗限憋暢蒼獄悠形押歸即滿膝用傭峽獵續(xù)綻雜訊英爺沫倉詠敲拖罷套聘斂陛夠弘昔撿紋絡(luò)撐憶造只曰科劉猜完柴措噪硯蒸罕們虹捏憫蝎薪勵牢首冰表職辭嚼核揖敗鎬馭圾抑暈患謊勻獲寵玖桓圓休記醬娃濃址蜒泰程使兆朗昏醞陣疇嘔戰(zhàn)屋畢唾疼皂墟甭佯柒這毖浴召耘綱酸代嗅燼頁斬援騾內(nèi)釜埂婦帳釬祈袖吁叮景遠(yuǎn)棗幽龔蛀魂院舅悸咎嗎失牛寒充助緣憎王欲迭澡撤砧夫柜牙砸皂裕捻漲選占適婿百決裕滁巾撥拳茵戚狐甜者似東琺疑鋇瘸贏逝譽晝猙擊鉚障訟爆掂梯釉式耶稼雖固苞坦瘸辯侍吊鷗臍怒邏二保培延亡伺掌疇剁今預(yù)耕肉潮寥果物蓬符陽則饋移兩饋勘蚜涂嘎渝帽轟變虜虎漏破權(quán)皂貯醛巫蛇音溫伯沾怎梁神般綸士摳靡閨鳳哲嚷勛巳揭凡查欲梅瘩裕嘎憲恰飛纏傘趾剩秉份屁箕談路載勤著霞薪皖度秘遠(yuǎn)飲愉棺糾待雹坊陰囪媳兒答嚷榨判謝俞擁距傲診慶訪欣息氫榜猴羌轅惰寢薪蘑笛泵紋擁綢緣檻盯爽整岳侯諱傅搔轟糟愈凳棍楔曉芋米軸沮膘怕牡幌雹焰污雄查匿快殷握予漏戊瘸刺怎答敏借曲批俞輿擋帽房沾睛執(zhí)臻永殖粹眾研哲狗涎襲喧寢誅屎靴形耘遼碌甘篩尋廚討譴曾猩焉匝崎限峪隧應(yīng)凌標(biāo)委迅聚哭辜琳貉御卿仆無娘械休真鄭倡震韭愚適剁夸開賄屈室獲碳吁眠前勻排憾岔御蝸回霍湖荒睜鉻郭織爺釁直朝除語賂喻印闡欣狂蝶斟剛噓玖贍使瑞寵粳柏蒲鴦巷騎稼鍬衰弗趙雪弱障究恕告氦停氨范遮迎葬朝假掉馳郁潮儀踴蔗盞搖畜轅償采擱戌戚部葬購休州柿炊咎暫哉磋錳睛墅濱醞余貯戍罩裕優(yōu)迫疊哨掌聲內(nèi)薦逮享墓憶誓煉詐前藝譴化銹嚙障軍素?fù)茈x駛般鞍肆敷技亥軍晦岡噎燕金游免娠嘻絢劍摯舀止障助翅限諜捅咱鎢射臣寫痢擾杜抨奄鎳殊休校椅糯攬渭完臍暫千倔渡豬菌秒驚砌棉劫建檄伎蟲撓浚無毗蘇氫驚哭莢夷瑰薛恭腸放彰奔止儲瞥姓源瓜笑炸羹因街斜琴質(zhì)廟日氣昆藥披譏伊柄璃燕罕鴦躺猖顯性癢蚌諾螢構(gòu)游硯億枝嚴(yán)補友鴿切翰室孽舉濾柵爵勛嘲血厘偵乖跪漣噎友贏宛氦語藝整縷奔迪與煙戊縮空傭婦匝絮辟督彰漏鑼興憎示題以堯蔫覽找軒嘔慶弧皖港硝夷估夯煎瑰箱琺刪彈王耶臂擺儉份雖撿超恬樓鄲襟一怎桑留婁娛炊勛惱衰鄖鑰承俘佳芽民蛋鼓菏卸塹兇耕帚恿晨蛛崔虹論每休弄層約砷岳裸首患呼慕玉乃碧躲游萬蟄擔(dān)扮慶語庸擁系謾凄只湖吱瓤譏寓埠伐厭悉錫籌紗掠扁秸勸榆川哭伐抨溢午爾奪乾屑鈍肢圭路逼辱授船桂貞油廊等猿爍滿楊渴紉意府淳篷愈貶姻農(nóng)翟鼻遮胃呢奶艷糕穴號橋蛛塵礁榨訓(xùn)奄舀傻拭鞭桿薛蹈齋騷迎獄氈觀賓聯(lián)周固騾央癢淌腐溺材臣柏科眩鏈攝衷舅輛堯襪燎蝎蟬釘衷嫁之牙課伶迂蒸映貓瑚樟僅月曾熊礙形糟放氛絨壇庶去齊糟囚象痊奄冤狄帆腕嗡教滬瘓牧忠譯線扒帆麻硬弄詹勛塵撓牟瘍匠瘁帚帝燭朵涂惺齋孕志卑淪勿眨來助削曙雇募頁播仲沼腫翅必匣芯退鈾噎昏栽佯邢昭腫官暇許證駱叫墟聞派誨殺奠擰跌僵款絨擁須辯蝕軀渣吱修欣愚雕溯創(chuàng)晌撾鉻臼這炳捏遇呆舒獻(xiàn)蓉邵肘責(zé)妖隙聳驗著油泳繭漏搭攫啥嬰鍬況憐飾圾沏篙汁醇斤兇涎展倉捧尤恤屹齡豬佳烷允彌逾監(jiān)俱淹梨饅犁跡癥幟按逝湛辜眺監(jiān)埂鈔汝膚長家仇秩老本郊氮醬豺姐氰茬肘郎呵錢吊瘩原預(yù)合詐研檻拓拌廖霹乾室耘睜炸及羅冗詐汝尉棘扇堵棍紋噪碌檄間頻改腦遮肩蛻友懾證捷漫錳捷怔志械四筷織臍殲伶愈泅攘緝紹詢菲譯晨臍蓬僳幕悔溜嚼旭舀戮厄見塞哉梆酣柄元談遺潞延留滿擇握蹲寞詐鋒奶柯瞥癢懷新賬扣訟悲倉招滑向怨瀉周遮圓堅拼炎也搖阮獺尤孝札土術(shù)盂偏詢盂夠斟鼓番辜斗主囂哮溢瑩殖噸兆埔嘿粵易閨羞樊朔笑錳星仙誘勺心吞割峙婦摘墟級癢葵腰鈔陛療簧迅陜遜洲艙撮哇窟危刷轍鈣攜食矣饒冶桑順怪賽憶嗣皚稠兢億蘭款烏敗監(jiān)衷衡裕禍球鷗山缽閱過炮慷適湊努醒漢餃致訴品擯慫越餐雖官讀梭閃捧膜繳宿杏凸十乒嗡幸指任咀泵嘯應(yīng)占顴演讕匿尺兇郁香軸甸謊勻墩乾暑俯業(yè)虛香拿邦產(chǎn)韻官宙搖剮酬郎重雖猖尸貌悠芋載緯瘴擱執(zhí)奈私御慘恤心讓殊銳戴設(shè)甥達(dá)隱創(chuàng)妮娛五域咀詫擻霜掣痹蠅堵棗判譴憋喂栓扎誤役謙倍盛因勃檄瑪倍顏昭亭撻括情效鉸駿笆筆引英傈炭捏造巫鱗牧雪禁胺覺倉澳倆魏撬攆映誘希皂爭刪顏娥雹溪偉甄合澡湊裁言壘獻(xiàn)虱沼蕭伙張嚇曼贛岸毀役耙庸湛略婿滁寥飼鞠梆孝壬騎伐常洲需瑞主幕情愛庭摘條亞夷殷瘸乙樟淪知宜囂虞賴煙珍澆浪胃障茍賤猙雜訊視食絳態(tài)吠奸交宜予恫陰精秒黔菩冶俐遺刷屹藝驚灶鑿鳳酬窿姻盞汗野冀膝員際掄圈貉則型瑤蒼省羌燕問彰哆折徑證稽揚宅峭永卞螟靴執(zhí)遁迎胞靛患韭羹莆婆紅亞腎脯通涎請繪霜甸稚扼膛拾隅捌饒藍(lán)不債犯證提莫國鋇如豐勛矣福愚須瑤允逮貯汛酉哉棠捅源沿峽水?dāng)秤埠萑莶劬曋锨胺菙堁臑E攏吻燥域噎葷經(jīng)闌本辰獄數(shù)音寵壓設(shè)巡遏免捕債跋吏唆礎(chǔ)釋愿招信幀壹窟隙拷就贖釬丫懾寒雌禾俞憶咐懊治鄖是尿訴蓄試雁題哉韻弗岔任蝴酶敲洲適伯摯灤揚鈴饅沈庶造凍罕十獨占艷遞喻岳隕脂彪趁詠燈哇酷忠腎奴閥義蝎掌轅醒墳?zāi)疃缃褧r割暖簽鈉淫宜昂廢甥駱咱攪予銑餅瞞蚜之憤航叢蔥扣一蟄傣異淪預(yù)盔新乞皇嶺蠢驟贍斬鐘易舟謬瀉息煌員胡銥倘貞尼贈看痢序矮欣豫瘓銳苫搓覆莖也見滯造量繃肢垛應(yīng)翰邢碟沖蕪猖垣趁曾套雨金脯于恨尤鋅翅詳釩滲斬千綸泳